何婷婷 朱 云 王立福 王麗蘋 王伽伯 景 婧 宮 嫚 肖小河1，△

1.中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院 (北京,100853) 2.中國人民解放軍第302醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合診療與研究中心 3.全軍中藥研究所

中草藥相關(guān)肝損傷診斷及治療現(xiàn)狀*

何婷婷1，2朱 云2王立福2王麗蘋2王伽伯3景 婧2宮 嫚2肖小河1，3△

1.中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院 (北京,100853) 2.中國人民解放軍第302醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合診療與研究中心 3.全軍中藥研究所

中草藥；肝損傷；診斷；治療

肝臟作為藥物代謝的主要臟器，因諸多藥物有潛在的肝毒性而導(dǎo)致其是藥物損傷的主要靶器官。自古被認(rèn)為“安全無毒”的中草藥，隨著世界范圍的廣泛應(yīng)用以及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系的逐漸完善，中草藥及其相關(guān)制劑導(dǎo)致肝損傷的報道呈增加趨勢，受到國內(nèi)外廣大醫(yī)藥工作者的重視[1]。中草藥相關(guān)肝損傷(HILI)是指在使用中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑時，由于中草藥本身和(或)其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致肝損傷或肝臟對其發(fā)生過敏反應(yīng)引起的肝損傷[2]。HILI已成為中草藥安全性評價面臨的重要問題。科學(xué)、客觀對待HILI對保證中草藥臨床合理安全使用，減少和杜絕HILI發(fā)生具有重要的意義?，F(xiàn)將近年中草藥相關(guān)肝損傷國內(nèi)外診斷方法及其治療相關(guān)文獻(xiàn)報道綜述如下。

1 中草藥相關(guān)肝損傷的診斷現(xiàn)狀

1.1 中醫(yī)古籍對HILI的認(rèn)識 HILI多急性起病，主要臨床表現(xiàn)為乏力、納差、惡心、腹脹、尿黃，部分患者可見皮疹、皮膚瘙癢及灰白便[3]。慢性HILI可見肝掌、蜘蛛痣、肝臟腫大等。中醫(yī)古籍中尚沒有HILI的確切記載，依據(jù)其發(fā)病原因和臨床表現(xiàn)，主要概括于“黃疸”、“積聚”、“脅痛”等范疇中?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·平人氣象論》說：“溺黃赤安臥者,黃疸,……目黃者曰黃疸”；《靈樞經(jīng)·論疾診尺》說：“面色微黃，齒據(jù)黃，爪甲上黃，黃疸也……”。漢代張仲景《傷寒雜病論》把黃疸分為黃疸、谷疸、酒疸、女勞疸、黑疸5種。隋朝巢元方在《諸病源候論》提出“急黃”的病名。韓祗和在《傷寒微旨論》中詳細(xì)闡述了陰黃證的病因、病機、治法和方藥，由此黃疸始有陰黃和陽黃之分，成為黃疸辨證突破性的發(fā)展。金元時期張元素、朱丹溪等進(jìn)一步提出“濕熱”作為黃疸形成的主因。張從正《儒門事親》提出“藥邪”的觀點?！秱炛榧份d：“經(jīng)曰不宜下而更攻之，諸變不可勝數(shù)，……或脅痛發(fā)黃”?！额愖C治裁》曰：“大抵肝為剛臟，職司疏泄,用藥不宜剛而宜柔，不宜伐而宜和”。

肝為將軍之官，肝藏血，主疏泄?！端貑枴れ`蘭秘典論》 言 ：“ 肝者，將軍之官，謀慮出焉”，肝主疏泄，維持氣血津液運行。某些藥物的毒性損害了肝體，使其失于疏泄，致血瘀痰凝，而痰瘀之邪又進(jìn)一步加重氣滯，形成惡性循環(huán)。肝與脾同居中焦，肝氣郁結(jié)，以致脾失健運，痰濕內(nèi)聚，表現(xiàn)為肝強脾弱、虛實夾雜[4]。藥毒隨血入肝，郁積于肝，脅肋為肝經(jīng)所布，氣機郁滯則脅痛。膽汁乃肝之余氣所化，肝失疏泄， 則膽汁不能正常分泌與排泄，導(dǎo)致膽汁郁滯、膽氣上逆、膽汁入血等[5]。脾虛水濕失運，濕阻蘊熱，蒸于皮膚，則皮疹、皮膚瘙癢；肝失疏泄，血液瘀滯而為瘀血，日久則成積聚。病位在肝，涉及脾、胃、膽、腎等臟腑，關(guān)鍵病機為肝郁脾虛，濕熱互結(jié)，氣滯血瘀[6]。正如《葉天士醫(yī)案》中云：“此內(nèi)傷發(fā)黃，為厥陰肝木、太陰脾土二臟交傷之候也。”其主張肝脾同治。

1.2 中草藥毒性認(rèn)識 早在漢代本草著作《神農(nóng)本草經(jīng)》中已收載了365種藥物，根據(jù)藥物毒性強弱分為上、中、下三品。張仲景認(rèn)為：“藥物治病，因毒為能，所謂毒者，因氣味之有偏也，蓋氣味之偏者，藥餌之屬也，所以去人之邪氣……”。李時珍在《本草綱目》中寫到：“烏附毒藥，非病危不用?！笨梢姽湃艘颜J(rèn)識到藥物毒性包括藥物本身的偏性和毒性兩種。故在藥物配伍中，有“相反”、“相畏”等原則。有的兩種藥品本身均無毒，但如果同時應(yīng)用則會產(chǎn)生毒性，故不能同用；有的藥則可以制約另一種藥物的毒性。

1.3 藥物性肝損傷(DILI)診斷沿革 由于缺少特異性診斷指標(biāo)，DILI的診斷一直存在困難，多數(shù) DILI不能明確診斷，常被誤診或漏診。DILI發(fā)病時間與用藥時間存在較大差異、用藥與肝損害的因果關(guān)系隱蔽、肝損害早期易被忽視。

國內(nèi)外對DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)多次改革，1978年，日本“肝和藥物”研究會針對臨床比較明顯的過敏(免疫)特異質(zhì)性DILI提出診斷標(biāo)準(zhǔn)。1989～1990年，國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(CIOMS)組織相關(guān)專家制訂DILI的標(biāo)準(zhǔn)定義及因果關(guān)系評估標(biāo)準(zhǔn)[7]。因其方案繁瑣，實施困難，1993年，國際共識會通過改良Danan方案[8]。1997年Maria提出較前更為簡捷的改良方案[9]。2004年DDW-Japan會議上,日本肝病學(xué)會在1993年Danan方案基礎(chǔ)上增加藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗 (DLST )。2007年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)會肝膽學(xué)組提出進(jìn)一步簡要方案，該方案把肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積/混合型評分系統(tǒng)混淆計分，對判定3型的R值也作了不恰當(dāng)?shù)暮喕狈?yán)謹(jǐn)性[10]。2009年，美國Rockey等提出結(jié)構(gòu)性專家觀點程序(SEOP)[11]。2014年美國胃腸病學(xué)會(ACG)特異質(zhì)性藥物性肝損傷(IDILI )臨床診治指南仍沿用SEOP方法，并對其流程給予詳細(xì)描述[1]。2015年我國《藥物性肝損傷診治指南》問世，結(jié)合我國國情，將戊型肝炎納入篩查項目，并對RUCAM量表進(jìn)行了改良。同時對DILI嚴(yán)重程度分級、規(guī)范診斷格式都做了說明[12]。2016年，Danan 等對RUCAM量表內(nèi)容進(jìn)一步更新[13]。

由于HILI的診斷缺乏統(tǒng)一、規(guī)范診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床研究中有關(guān)HILI診斷的界定標(biāo)準(zhǔn)也并不一致。文獻(xiàn)報道，中草藥所致肝損傷約占藥物性肝損傷總病例數(shù)的4. 8%～32. 6%[14]。吳曉寧等對2003-2007年國內(nèi)藥物性肝損傷臨床特點文獻(xiàn)綜合分析，204篇文獻(xiàn)12527例患者中，中草藥相關(guān)藥物性肝損害2026例，占16.17%[15]。張智峰等在我國藥物性肝損傷病因演變的Meta分析中結(jié)果顯示，2006年-2012年DILI的病因以中藥為主，其構(gòu)成比為30.38%。陳昶銘等在沈陽地區(qū)藥物性肝損傷病因和損傷類型研究中結(jié)果顯示，引起肝損傷的相關(guān)藥物中最常見的為：中草藥類(50.27%)；抗生素類藥物(15.47%)；非甾體類抗炎藥(15.47%)[16]。李華清等對215例DILI患者臨床研究中，結(jié)果提示引起 DILI的藥物中居前三位的是中草藥、 抗生素和抗甲狀腺藥。其中，對于HILI診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)參考 《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》[17]。張愛民等研究表明，慢性藥物性肝病患者病程較長，以慢性膽汁淤積型為主，常見誘發(fā)藥物為中草藥，占研究病例的27.5%，病理改變有一定的特征性, 預(yù)后良好[18]。臧紅等對157例中藥藥物性肝損害臨床特征及影響因素進(jìn)行回顧性研究，對于HILI的診斷依據(jù)詳細(xì)用藥等情況按照RUCAM評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[19]。嚴(yán)俊等在102例中藥及中藥制劑引起的藥物性肝損害的回顧分析中對HILI診斷采用Maria量化診斷標(biāo)準(zhǔn)[20]。任曉非等在中藥導(dǎo)致急性肝損傷臨床研究中，對于HILI診斷采用調(diào)查表與RUCAM評分系統(tǒng)相結(jié)合的方法[21]。

HILI缺乏特異性臨床表現(xiàn)及病理特征，以往HILI臨床診斷與DILI一樣，參照美國胃腸病學(xué)會(ACG)及中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組推薦的“排除法”[1, 12]。但是，由于中草藥種類繁多，具有組成和用法的復(fù)雜性特點，如成分復(fù)雜、中草藥品種混淆、炮制不當(dāng)、有害物質(zhì)污染、作用機制不清楚、多為復(fù)方配伍以及中西藥聯(lián)合應(yīng)用等因素，導(dǎo)致HILI臨床診斷比DILI更加困難[22]。

針對中草藥復(fù)雜特性，2016年4月，中華中醫(yī)藥學(xué)會研究并發(fā)布了國內(nèi)外首個專門針對HILI的診療技術(shù)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)——《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》(以下簡稱《指南》)。指南提出整合證據(jù)鏈方法(iEC)，即在DILI診斷流程的基礎(chǔ)上，加強中草藥應(yīng)用史的詳細(xì)調(diào)查，將中西藥聯(lián)合應(yīng)用情況甄別、可疑損肝中草藥品種鑒定、質(zhì)量分析檢測、有害物質(zhì)污染的檢測、體內(nèi)特征代謝物、生物標(biāo)志物分析等納入HILI診斷中，逐步形成HILI客觀診斷的完整證據(jù)鏈，診斷的可靠性取決于證據(jù)的客觀性及完整性，HILI證據(jù)鏈越完整，診斷結(jié)果越可靠。

1.4 現(xiàn)有HILI與DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)的對比分析 目前國內(nèi)外可供診斷藥物性肝損傷的診療依據(jù)主要是ACG2014 年發(fā)布的《特異質(zhì)藥物性肝損傷診斷和管理指南》，中華醫(yī)學(xué)會2015年發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》以及中華中醫(yī)藥學(xué)會2016年發(fā)布的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》。綜上，目前國內(nèi)外診斷藥物性肝損傷常用的方法有三種，即：SEOP、RUCAM、iEC。

SEOP法是基于專家一致性經(jīng)驗，優(yōu)勢在于通過專家組的判斷提高最終診斷的一致性，其最高級別診斷標(biāo)準(zhǔn)是確定診斷。不足之處是該方法依靠專家意見難以避免專家的主觀傾向，同時操作性方面有待改善。RUCAM評分方法采用量化的RUCAM量表，以分值高低作為相關(guān)性強度的評價依據(jù)，為相關(guān)性診斷。但是在用藥史的定義上存在模棱兩可、過度考慮再用藥的權(quán)重、計分繁雜不易使用的問題，臨床醫(yī)生自身水平對該方法的診斷結(jié)果也有較大影響。iEC方法增加HILI診斷的客觀評價環(huán)節(jié)和證據(jù)數(shù)量，將主觀排除法轉(zhuǎn)變?yōu)榭陀^證據(jù)鏈法，并提出三級診斷：疑似診斷、臨床診斷、確定診斷，使HILI診斷從以往的相關(guān)性診斷向確定性診斷發(fā)展，提高HILI診斷的客觀性、規(guī)范性和可操作性。

2 中草藥相關(guān)肝損傷的治療進(jìn)展

中草藥相關(guān)肝損傷治療的關(guān)鍵是停止應(yīng)用可疑損肝藥物，同時需盡量避免使用與致病藥物在生化結(jié)構(gòu)類似或同類的藥物，防止再次應(yīng)用藥物后肝損傷發(fā)生。對于服用肝毒性藥物較大劑量患者，宜盡早清除體內(nèi)藥物，可適當(dāng)選擇催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、利尿及活性炭吸附等，必要時需進(jìn)行血液透析、血液灌流、血漿置換。給予支持治療，如臥床休息、合理膳食、補充維生素、維持機體內(nèi)環(huán)境平衡，預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生等。

2.1 西藥治療 ①降酶類：雙環(huán)醇。炎癥較輕者可試用水飛薊素。②肝細(xì)胞保護(hù)劑：硫普羅寧、多烯磷脂酰膽堿、谷胱甘肽。③甘草類提取制劑： 甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷。④促進(jìn)膽汁排泄藥物：熊去氧膽酸或腺苷甲硫氨酸。⑤促進(jìn)解毒藥： 對于成人藥物性急性肝衰竭和亞急性肝衰竭早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸(NAC)[23]。

除非懷疑有超敏反應(yīng)或者肝內(nèi)膽汁淤積，否則不推薦使用皮質(zhì)醇激素。重癥患者出現(xiàn)肝衰竭時，除積極監(jiān)測和糾正其并發(fā)癥外，建議采用人工肝支持療法，對于預(yù)期有可能發(fā)生死亡的高危患者，應(yīng)考慮緊急肝移植治療[24]。

2.2 中醫(yī)藥治療 近年文獻(xiàn)報道發(fā)現(xiàn)，有關(guān)中藥有效成分、中藥復(fù)方、中成藥及中藥注射劑等治療中草藥相關(guān)肝損傷方面具有明確效果[25～29]。但是目前中醫(yī)藥治療DILI的文獻(xiàn)報道，多見于單中心、小樣本的病例對照研究，缺少前瞻性設(shè)計及嚴(yán)格對照，而且尚未開展中醫(yī)藥治療重癥DILI以及藥物性肝衰竭的研究。因此，今后應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，開展高質(zhì)量的多中心、大樣本隨機對照臨床試驗，對中醫(yī)藥治療DILI進(jìn)行評價，再結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，開發(fā)篩選出更多的治療DILI中藥、中藥活性成分或復(fù)方，以進(jìn)一步突顯中醫(yī)藥治療DILI的優(yōu)勢。

3 小結(jié)

對于HILI研究的最終目的在于盡可能減少或避免其發(fā)生，目前防治HILI仍面臨許多困難，需要從疾病診斷、發(fā)病機制、篩查預(yù)警等多方面完善研究，需要醫(yī)-患、醫(yī)-醫(yī)、醫(yī)-藥的共同努力。《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》的頒布，對明確診斷HILI患者群進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性研究，加強中草藥及其相關(guān)制劑的管理及合理用藥，加強對中藥現(xiàn)代化研究，進(jìn)一步明確HILI發(fā)病機制，完善HILI群體基因多態(tài)性研究及利用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等手段盡快篩選HILI特異性生物標(biāo)志物及預(yù)警因子、關(guān)注對聯(lián)合用藥出現(xiàn)肝損傷的研究有重要意義。

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；2016-12-02 編輯：吳輝坤)

10.3969/j.issn.1005-0264.2017.01.024

國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(No.2015ZX09501-004-001-008)；解放軍第三〇二醫(yī)院院長創(chuàng)新基金課題(No.QNPY2015002)；△通訊作者:pharmacy302@126.com，010-66933322