沈丹， 稅璘 綜述， 陳曉品審校

(400016 重慶， 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤科)

惡性黑色素瘤(malignant melanoma，MM，簡(jiǎn)稱“黑色素瘤”、“惡黑”)是妊娠期常見的惡性腫瘤之一，妊娠合并黑色素瘤(pregnancy-associated melanoma,PAM)的定義尚存在爭(zhēng)議。過去一般是指在妊娠和分娩期間發(fā)現(xiàn)的黑色素瘤?，F(xiàn)在一般定義為妊娠期至產(chǎn)后1年期間發(fā)現(xiàn)的黑色素瘤。妊娠合并黑色素瘤的發(fā)病率，在白種人中約為5/10萬～10/10萬[1]。歐洲每年新增妊娠期合并的惡性腫瘤中，MM發(fā)病率最高，達(dá)到24%～31%[2-3]，高于乳腺癌及宮頸癌[2]。澳大利亞的調(diào)查報(bào)告也顯示，黑色素瘤在妊娠期發(fā)現(xiàn)的所有原發(fā)腫瘤中高居第1位[4]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，女性生育年齡的推遲，部分學(xué)者推測(cè)未來育齡期女性妊娠合并黑色素瘤的發(fā)病率可能會(huì)進(jìn)一步上升[5-6]。目前公認(rèn)的與“黑色素瘤”相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：遺傳背景、紫外線過度暴露、對(duì)色素痣的不良刺激等，部分危險(xiǎn)因素尚不明確。MM作為妊娠期間的最常見的惡性腫瘤之一，妊娠本身對(duì)其發(fā)生發(fā)展的影響，目前也并不清晰。近年來有關(guān)MM是否為激素相關(guān)性腫瘤的討論逐漸增多。有研究者在MM細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)雌孕激素受體的表達(dá)。然而，有隊(duì)列研究顯示，口服避孕藥和激素替代治療并未增加MM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)此推測(cè)，同外源性激素一樣，妊娠激素變化對(duì)MM的發(fā)生無明顯影響[7-8]。部分隊(duì)列研究也顯示，妊娠合并黑色素瘤患者與非妊娠對(duì)照組的生存無明顯差異。此外，MM作為一種免疫源性惡性腫瘤，妊娠狀態(tài)時(shí)免疫下調(diào)，理論上會(huì)增加其發(fā)病率。Khosrotehrani等[9]在小鼠動(dòng)物模型中的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，妊娠可導(dǎo)致淋巴管生成增加，從而促進(jìn)MM轉(zhuǎn)移。Prithviraj等[10]則發(fā)現(xiàn)妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy associated plasma protein-A,PAPPA)可調(diào)節(jié)黑色素瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。

由此可以看出妊娠對(duì)黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的影響尚存在爭(zhēng)議。鑒于國(guó)內(nèi)在此領(lǐng)域的研究報(bào)道相對(duì)較少，本文就二者相關(guān)性及防治要點(diǎn)綜述如下。

1 妊娠與黑色素瘤的相關(guān)性

1.1 妊娠期性激素及免疫改變與黑色素瘤的關(guān)系

在妊娠開始時(shí)，性激素如人絨毛膜促性腺激素(HCG)、雌激素、孕酮和其它激素有助于誘導(dǎo)免疫耐受[11]，目前已有研究顯示性激素可促進(jìn)乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的生長(zhǎng)[12]。然而妊娠期間激素及免疫改變是否能對(duì)MM產(chǎn)生影響，尚不明確。

1.1.1 雌激素、孕激素 早期研究顯示，黑色素瘤細(xì)胞可結(jié)合雌激素和孕激素，并促使激素對(duì)細(xì)胞核形態(tài)產(chǎn)生影響[13]；2006年，Schmidt等[14]比較了各種皮膚黑色素細(xì)胞病變中雌激素受體α(estrogen receptor α,ERα)和雌激素受體β(estrogen receptor β,ERβ)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在靠近表皮的損傷中，ERβ的表達(dá)最明顯(例如原發(fā)性嚴(yán)重發(fā)育不良痣和原位黑色素瘤)，而在更深的損傷中表達(dá)減少；2008年，李楊等[15]采用免疫組化測(cè)定36例MM的病理標(biāo)本, ER陽性表達(dá)率為58.3%, 與國(guó)外報(bào)道一致，證實(shí)惡性MM患者的部分瘤細(xì)胞中確實(shí)存在ER。

對(duì)于上述發(fā)現(xiàn)，部分學(xué)者開始效仿乳腺癌的內(nèi)分泌治療，將雌激素受體拮抗劑他莫昔芬(TAM)應(yīng)用于MM的治療，但效果并不理想。2010年，Beguerie 等[16]對(duì)他莫昔芬用于治療MM的療效進(jìn)行meta分析，顯示無明顯獲益，指出雌孕激素受體對(duì)MM預(yù)后無直接影響。同年，外源性激素實(shí)驗(yàn)指出，激素替代治療(hormone replacement therapy,HRT)、口服避孕藥(oral contraceptives therapy,OCT)未增加MM發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，也不增加內(nèi)源性激素水平，據(jù)此推測(cè)妊娠激素變化不影響MM(當(dāng)腫瘤厚度和位置因素校正時(shí))的發(fā)生或進(jìn)展[7-8]。最近，Zhou等[17]首次在妊娠、非妊娠和男性黑色素瘤患者中檢測(cè)ERβ的表達(dá)，并通過免疫組化評(píng)估有絲分裂率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ERβ表達(dá)與臨床或病理參數(shù)(如Breslow厚度、有絲分裂率、腫瘤部位、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤)無顯著相關(guān)性，雌激素受體β表達(dá)與否和生存也無關(guān)聯(lián)。但該研究?jī)H納入18例PAM患者，樣本量太小導(dǎo)致該研究結(jié)果的可信度受到外界的質(zhì)疑。

雖然實(shí)驗(yàn)室研究提示部分黑色素瘤細(xì)胞表達(dá)ERβ受體，有研究者相信黑色素瘤是一種激素依賴性腫瘤[18]]，但ERβ受體表達(dá)的意義仍不清楚，因此需要進(jìn)一步的研究來評(píng)估黑色素瘤與妊娠期間激素水平的相關(guān)性，評(píng)價(jià)黑色素瘤細(xì)胞中的雌激素受體是否可用于判斷該疾病預(yù)后、以及是否有助于內(nèi)分泌治療。

1.1.2 免疫改變 MM是免疫原性較強(qiáng)的腫瘤，免疫治療在黑色素瘤的治療中起著重要作用。干擾素α(interferon-α,IFN-α)及白細(xì)胞介素2(interleukin-2,IL-2)可促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫，已被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。2011年在美國(guó)獲批上市的單抗易普利姆瑪及2014年底獲批上市的程序性死亡受體-1與其配體(programmed death 1，PD-1/programmed cell death-ligand 1，PD-L1)單抗，將MM的免疫治療推向新的高度。

與免疫治療上調(diào)細(xì)胞免疫相反，妊娠狀態(tài)時(shí)為了防止母體的免疫系統(tǒng)攻擊胎兒，細(xì)胞免疫會(huì)有所下調(diào)[19-20]。目前認(rèn)為體內(nèi)具有免疫調(diào)節(jié)功能的淋巴細(xì)胞主要是調(diào)節(jié)型T細(xì)胞(regulatory cells,Tregs)、NK T(natural killer T)細(xì)胞等。在發(fā)現(xiàn)的多種Tregs亞群中，研究較多的是CD4+CD25+Tregs，其在腫瘤患者中表達(dá)增加，可介導(dǎo)腫瘤的耐受性，與抗腫瘤免疫受損、抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖、腫瘤血管分布增加密切相關(guān)[21]。這種調(diào)節(jié)型T細(xì)胞又較多地表達(dá)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4(cyto-toxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)，CTLA-4與CD28 共同享有 B7 分子配體，分別參與T細(xì)胞的抑制及活化，單抗易普利姆瑪即利用轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)制備抗 CTLA-4 全人IgG1抗體，阻斷CTLA-4與B7分子結(jié)合，抑制免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)，從而提高細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的抗腫瘤作用。同樣的，Tregs也介導(dǎo)妊娠的耐受，其表達(dá)擴(kuò)增是允許胎兒存活必不可少的條件[22]，即與MM可見的免疫學(xué)改變相似。

輔助性T細(xì)胞1(helper T cell 1,TH1)可分泌IL-2、IFN-γ、TNF等細(xì)胞因子，參與細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)，激活CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等，增強(qiáng)其殺傷能力，并促進(jìn)靶細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合物-Ⅰ(major histocompatibility complex-Ⅰ,MHC-Ⅰ)類分子的表達(dá)，提高其對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)的敏感性，在機(jī)體抗腫瘤免疫中起重要作用。輔助性T細(xì)胞2(helper T cell 2,TH2)可分泌IL-4、IL-5、IL-6等細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞的增殖、分化和產(chǎn)生抗體，參與體液免疫。TH1/TH2漂移與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，TH2型細(xì)胞因子優(yōu)勢(shì)狀態(tài)是腫瘤逃逸的重要機(jī)制之一。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，可見TH2升高。與此類似在妊娠早、中期，母胎界面從TH1表達(dá)環(huán)境向TH2環(huán)境的轉(zhuǎn)變，也與MM可見的免疫學(xué)改變相似[23]。

作為免疫源性較強(qiáng)的腫瘤，近年來，免疫治療成為晚期MM的治療熱點(diǎn)，與上調(diào)免疫相反，妊娠時(shí)免疫受到抑制，其免疫改變與MM可見的免疫學(xué)改變有相似之處，這似乎也提示MM可能易受妊娠免疫改變的影響，目前關(guān)于此方面的研究較少，我們期待更多的基礎(chǔ)研究來明確二者的關(guān)聯(lián)，以及是否可發(fā)現(xiàn)新的免疫治療途徑。

1.2 妊娠合并黑色素瘤的相關(guān)基礎(chǔ)研究

1.2.1 妊娠可促進(jìn)淋巴管生成，導(dǎo)致黑色素瘤轉(zhuǎn)移 Khosrotehrani等[9]在野生型C57BL/6雌性小鼠動(dòng)物模型中，將B16小鼠黑色素瘤細(xì)胞分別注射入妊娠5天和未妊娠的小鼠中，建模成功后，分析腫瘤切片的淋巴管、血管數(shù)量和血管生成因子的相對(duì)表達(dá)，評(píng)估其腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移情況。

結(jié)果顯示，在注射B16小鼠黑色素瘤細(xì)胞的妊娠小鼠中，腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)表達(dá)增加，腫瘤體積明顯增大；對(duì)腫瘤切片用淋巴標(biāo)記(Lyve-1)染色，妊娠小鼠中總Lyve-1陽性淋巴管染色的相對(duì)面積較非妊娠組明顯增高(5.3%vs.1.6%；P=0.0016)。將所有小鼠進(jìn)行解剖后發(fā)現(xiàn)，妊娠組小鼠38%發(fā)生轉(zhuǎn)移，大部分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)照組小鼠僅7%發(fā)生轉(zhuǎn)移(P=0.015)。據(jù)此研究者認(rèn)為妊娠可導(dǎo)致淋巴管血管生成增加。

1.2.2 妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPPA)促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞遷移和侵襲 Prithviraj等[10]采用雞胚胎移植模型，通過外科手術(shù)環(huán)境，在可視化可操作情況下，分析細(xì)胞的可塑性及侵襲性。將沉默核糖核酸的妊娠相關(guān)血漿蛋白(silencing ribonucleic acid of pregnancy associated plasma protein-A,PAPPA siRNA)和非靶向?qū)φ辙D(zhuǎn)染的PAPPA,分別同黑色素瘤細(xì)胞懸滴培養(yǎng)24小時(shí)，然后將其引入發(fā)育的雞胚神經(jīng)管內(nèi)，PAPPA siRNA處理的細(xì)胞遷移進(jìn)入周圍組織的情況明顯減少，主要停留在注射部位，而對(duì)照組細(xì)胞遷移出神經(jīng)管現(xiàn)象較明顯。另將黑色素瘤細(xì)胞與妊娠婦女血清同非妊娠婦女血清體外共培養(yǎng)48小時(shí)，發(fā)現(xiàn)妊娠婦女血清培養(yǎng)的黑色素瘤細(xì)胞遷移增強(qiáng)，并向其中加入中和PAPPA抗體后再次評(píng)估，結(jié)果顯示其遷移情況受到顯著抑制。上述結(jié)果均提示，妊娠婦女PAPPA水平的增高增加了黑色素瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。

PAPPA是由胎盤產(chǎn)生的金屬蛋白酶，它通過裂解與胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor1,IGF1)形成的循環(huán)復(fù)合物(IGFBP4/IGF1)，增加IGF1的生物利用度，誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)移(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)，從而促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞遷移[24-25]。Prithviraj等建立了由IGF1介導(dǎo)的EMT效應(yīng)、PAPPA增加黑色素瘤細(xì)胞遷移的清晰關(guān)系，提出了“妊娠期間黑色素瘤進(jìn)展”可能的機(jī)制，提示PAPPA/IGF1治療軸的可能性。

1.3 妊娠合并黑色素瘤的預(yù)后

Byrom等[26]對(duì)4項(xiàng)有關(guān)PAM預(yù)后的研究進(jìn)行的meta分析顯示，與其他育齡期MM的患者相比，PAM的致死風(fēng)險(xiǎn)增加了56%。但基于如下因素：4項(xiàng)研究數(shù)目太少，組間異質(zhì)性大，meta分析結(jié)果可信度不高等，該結(jié)果迅速受到了外界的質(zhì)疑。隨后，Martires及同事[27]就其中3項(xiàng)研究(排除Moller等人的研究，因其對(duì)PAM的定義不一致)再次進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示PAM致死風(fēng)險(xiǎn)雖然可增加19%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Tellez等[28]的進(jìn)一步研究顯示，PAM患者比非妊娠患者死亡率增加5倍，轉(zhuǎn)移率增加7倍。然而由于該研究腫瘤分期的不一致性、PAM病例較少(41例)、且沒有使用合適的生存分析技術(shù)，該結(jié)論仍然廣受質(zhì)疑。

Lens等[29]比較了185名妊娠期間診斷為MM的患者與5 348名年齡匹配未妊娠的MM患者，二者總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=1,r=0.84P=0.361)，進(jìn)一步行多因素cox回歸模型(校正原發(fā)黑色素瘤Breslow厚度、Clark水平、解剖部位、年齡后)評(píng)估妊娠狀態(tài)對(duì)MM的影響，顯示妊娠狀態(tài)與MM患者死亡率無明顯相關(guān)(HR1.08，95%CI0.60～1.93)。5年后，這些研究者用對(duì)數(shù)秩和檢驗(yàn)計(jì)算原因特異性存活率的風(fēng)險(xiǎn)，其結(jié)果亦顯示PAM患者與非妊娠對(duì)照組生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR1.17，95%CI0.59～2.32；P=0.658)[30]。最近的隊(duì)列研究由Johansson等[31]發(fā)起，共收集6 857名MM患者資料(其中1 019名為PAM)，隨訪結(jié)果顯示，PAM患者與非妊娠患者死亡率沒有明顯差異(HR1.09，95%CI0.83～1.42)。總之，妊娠對(duì)黑色素瘤患者生存情況影響與否，目前存在較大爭(zhēng)議。我們期待更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笮团R床對(duì)照研究來評(píng)判現(xiàn)有的結(jié)論。

2 妊娠合并黑色素瘤的預(yù)防與治療

2.1 預(yù)防

以上多方面探討了妊娠與MM的關(guān)系，提示妊娠似乎是MM的不利因素，且MM作為惡性程度極高的腫瘤，治療難度大，因此需加強(qiáng)重視和預(yù)防。除了已公認(rèn)的避免紫外線過度暴露及對(duì)色素痣的不良刺激外，特別強(qiáng)調(diào)具有較高黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)的妊娠婦女，如超過50顆色素痣或大量發(fā)育不良的色素痣，應(yīng)根據(jù)“ABCDE臨床標(biāo)準(zhǔn)”謹(jǐn)慎對(duì)待，特別是在胸部和腹部的色素痣，不應(yīng)將其大小、形狀的改變，歸咎于妊娠期胸腹圍增加、皮膚擴(kuò)張所致；也不應(yīng)將其顏色加深，歸咎于妊娠期色素沉著所致。如上，部分臨床醫(yī)生簡(jiǎn)單將色素痣的變化判斷為正常的妊娠生理改變，但大量研究均提出這可能會(huì)延誤MM的診斷[32]。因此，臨床醫(yī)生對(duì)此需格外警惕，必要時(shí)可予以利多卡因局部切除活檢[33-34]。

2.2 治療

由于要平衡母體的獲益與胎兒生存風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期間MM的管理具有較大的難度。遺憾的是，目前關(guān)于PAM的治療國(guó)內(nèi)外均無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。目前，治療局部黑色素瘤的關(guān)鍵是手術(shù)切除1厘米邊緣(Breslow厚度≤2毫米)或2厘米邊緣(Breslow厚度> 2毫米)。至于是否在妊娠期間行前哨淋巴結(jié)手術(shù)，仍需進(jìn)一步討論[35]。一般認(rèn)為妊娠期采用小于5 mGy劑量的放射性核素(如99-Te)行前哨淋巴結(jié)活檢顯影是安全的[35-36]。

晚期黑色素瘤的治療一度陷入困境。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤對(duì)于化療反應(yīng)率低，不能改善預(yù)后[37]。近年來，新的治療方式如靶向治療和免疫治療，因其較好的療效，成為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的的首選療法[37-38]，然而妊娠期間并不推薦使用這些藥物。靶向治療如：BRAF V600抑制劑vemurafenib，可使胎兒生長(zhǎng)減慢，發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫而行早產(chǎn)剖宮產(chǎn)(CS)(無致畸報(bào)道)[39]。而免疫治療如：抗CTLA-4抗體ipilimumab(IgG1)可穿過胎盤，使流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、新生兒死亡和泌尿生殖道畸形的發(fā)生率增加[40]。對(duì)于較新的抗體，如抗PD-1抗體nivolumab和pembrolizumab(IgG4)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)，阻斷PD1/PDL1途徑導(dǎo)致胚胎死亡。目前雖無其對(duì)人妊娠影響的直接證據(jù)，但已知正常妊娠時(shí)PD1 / PDL1可下調(diào)T細(xì)胞功能，維持妊娠期間免疫耐受，因此推測(cè)抗PD-1抗體可能會(huì)打破妊娠期間免疫耐受，對(duì)妊娠產(chǎn)生不利影響[41-42]。因?yàn)榫哂邢Ｍ陌邢蚝兔庖咧委煵煌扑]用于妊娠患者，這使妊娠合并晚期黑色素瘤的治療陷入了困境。近年來，誘導(dǎo)早產(chǎn)逐漸被提出，而是否需要誘導(dǎo)早產(chǎn)或終止妊娠并行母體靶向或免疫治療，應(yīng)由黑色素瘤專家、產(chǎn)科醫(yī)師、腫瘤學(xué)家等討論后評(píng)估[37-39]，應(yīng)該在尊重孕婦選擇的基礎(chǔ)上個(gè)體化治療[43-44]。

3 總 結(jié)

本文就妊娠和黑色素瘤的相關(guān)性進(jìn)行了探討。首先，基于臨床研究方法的局限及病例的有限，臨床生存數(shù)據(jù)仍存在爭(zhēng)議；其次，雖然實(shí)驗(yàn)室研究提示部分MM細(xì)胞表達(dá)ERβ受體，但ERβ受體表達(dá)的臨床相關(guān)性仍不明確；最后，妊娠期間免疫改變與MM發(fā)生、發(fā)展可見的免疫學(xué)改變有相似之處，基礎(chǔ)研究也提出了妊娠促進(jìn)MM細(xì)胞遷移的可能機(jī)制，均提示妊娠似乎是MM的不利因素。為實(shí)現(xiàn)黑色素瘤在妊娠期間的早期診斷,妊娠期間色素痣的變化需引起臨床醫(yī)生的重視，應(yīng)早日切除活檢。對(duì)于確診患者，Ⅰ～Ⅲ期患者可行標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)治療(包括前哨淋巴結(jié)活檢)；在晚期患者中，對(duì)于可能獲益于免疫或靶向的孕婦，應(yīng)由多學(xué)科協(xié)作(MDT)討論腫瘤和妊娠的管理，必要時(shí)需誘導(dǎo)早產(chǎn)[43-44]。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)；

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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