王伍超郭曉麗△胡 理

（1第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所疼痛科，重慶400042；2重慶西南大學(xué)心理學(xué)部，認知與人格教育部重點實驗室，重慶400715）

?綜 述?

神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化在神經(jīng)病理性疼痛中的作用研究進展*

王伍超1郭曉麗1△胡 理2△

（1第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所疼痛科，重慶400042；2重慶西南大學(xué)心理學(xué)部，認知與人格教育部重點實驗室，重慶400715）

神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain, NP）是一種慢性頑固性疼痛綜合征，發(fā)病率高，其持續(xù)存在嚴重影響病人的生活質(zhì)量。目前NP的病理機制尚不完全明確，對神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細胞的交互作用的基礎(chǔ)研究日益受到重視。本文詳述了神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化在調(diào)節(jié)NP中的可能機制，并總結(jié)了神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細胞間的信息交流，以及具有痛覺調(diào)制作用的神經(jīng)趨化因子、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素以及腫瘤壞死因子-α在NP過程中的作用。總之，本文既能加深我們對NP病理發(fā)生機制的認識，也能為臨床診治NP尋找到新的干預(yù)靶點提供理論指導(dǎo)。

神經(jīng)膠質(zhì)細胞；神經(jīng)元；神經(jīng)病理性疼痛

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NP)往往是由于損傷或疾病影響周圍或中樞軀體感覺系統(tǒng)所引起的[1]。常見的NP包括糖尿病痛性神經(jīng)病變、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛與腦卒中后神經(jīng)痛等。臨床上，NP主要表現(xiàn)為自發(fā)痛、持續(xù)痛或爆發(fā)痛，以及由傷害性刺激或非傷害性刺激誘發(fā)的放大的疼痛。其普通人群的發(fā)病率高達7%～8%[1]，在我國有近9 000萬病患遭受困擾。但是，目前有關(guān)NP的發(fā)病機制仍不明確。不斷增加的證據(jù)顯示，NP與神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化和局部神經(jīng)炎癥反應(yīng)所誘導(dǎo)的神經(jīng)元敏化、尤其是脊髓背角神經(jīng)元通路的突觸可塑性改變密切相關(guān)[2,3]。

然而，最近研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)與感覺神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用是疼痛持續(xù)存在的機制之一，由于機體存在異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致過度的周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，從而引起NP且持續(xù)存在。為此，神經(jīng)膠質(zhì)細胞–神經(jīng)元交互作用日益受到重視。但是，不同來源的證據(jù)又提示，神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的兩種不同類型的膠質(zhì)細胞，即星形膠質(zhì)細胞(astrocyte)和小膠質(zhì)細胞(microglia)在NP的病理過程中所起的作用可能不盡相同。有關(guān)兩種膠質(zhì)細胞如何相互影響并如何調(diào)控神經(jīng)元的關(guān)系、在NP的病理發(fā)生過程中所扮演的角色還不太清楚。

1.神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化增生與NP

神經(jīng)膠質(zhì)細胞是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)數(shù)量最多的一大類細胞，其中包括星形膠質(zhì)細胞(astrocyte)、小膠質(zhì)細胞(microglia)和少突膠質(zhì)細胞(oligodendrocyte)。其中星形膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中體積最大，數(shù)量最多，且分布最廣。小膠質(zhì)細胞則相對體積較小且數(shù)量較少，其來源于進入血液循環(huán)的骨髓單核巨噬細胞。星形膠質(zhì)細胞不僅是神經(jīng)元的重要營養(yǎng)支持細胞和神經(jīng)傳導(dǎo)功能的調(diào)節(jié)者，同時還與小膠質(zhì)細胞一起參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)和多種神經(jīng)病理生理的信號傳導(dǎo)過程。研究顯示，脊髓背角的星形膠質(zhì)細胞與小膠質(zhì)細胞在受到感染、炎癥介質(zhì)刺激、缺血、細胞凋亡以及機械壓迫或損傷的情況下被激活，繼而釋放大量活性物質(zhì)包括炎癥細胞因子、神經(jīng)生長/營養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)，包括谷氨酸、P物質(zhì)（substance P, SP）、白細胞介素(interleukin, IL) -1β、IL-6等、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factors, TNF) -α等等[4]。在NP的病理發(fā)生過程中，受刺激的背角神經(jīng)元通過誘導(dǎo)表達和釋放的fractalkine (CX3CL1)在神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細胞相互作用中，調(diào)節(jié)突觸傳遞和可塑性、增強突觸和網(wǎng)絡(luò)成熟；促進神經(jīng)性疼痛電路的建立[5]。Garrison等發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞活化程度的標(biāo)志分子膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fi brillary acidicprotein, GFAP)的免疫反應(yīng)活性與痛覺敏化成正比[6]。另一方面，抑制星形膠質(zhì)細胞的活化則可以減輕抑或消除NP對嗎啡的耐受性而增強其鎮(zhèn)痛效果[7]。應(yīng)用特異性的拮抗劑阻斷分泌的炎癥反應(yīng)細胞因子亦可明顯抑制或減輕NP的臨床癥狀[8]。

小膠質(zhì)細胞在數(shù)量上約占膠質(zhì)細胞的20%和總神經(jīng)細胞數(shù)量的10%左右。當(dāng)外周神經(jīng)受到損傷后，相關(guān)的損傷信號即迅速刺激小膠質(zhì)細胞相關(guān)受體表達，誘導(dǎo)脊髓小膠質(zhì)細胞體積增大、突觸變短、分裂增生而轉(zhuǎn)變成反應(yīng)性小膠質(zhì)細胞，同時釋放多種細胞因子和神經(jīng)元/膠質(zhì)細胞興奮性物質(zhì)包括前列腺素、一氧化氮(nitric oxide, NO)、 三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)，直接或間接活化痛覺傳導(dǎo)神經(jīng)元，致使中樞敏化[9]?；罨男∧z質(zhì)細胞其表面的多種特異性分子包括OX-42、CD68等的表達顯著增加[10]，同時增加的其它特征性表面受體或者分泌物質(zhì)還包括主要組織相容性復(fù)合物 (major histocompatibility complex, MHC) I和II、ATP受體P2X4[11]、趨化因子Fractalkine受體CX3CR1、CCR2等[12]。CX3CR1缺失則可抑制小鼠小膠質(zhì)細胞的活化，藥物阻斷這些受體同樣減緩NP的疼痛癥狀[13]。對坐骨神經(jīng)分支選擇性損傷、坐骨神經(jīng)縮窄性損傷等神經(jīng)損傷模型中脊髓小膠質(zhì)細胞的狀態(tài)發(fā)生變化：由靜息的分支狀轉(zhuǎn)變成活化的變形蟲狀，同時引起多種細胞表面分子表達上調(diào)，抗體OX-42及各種促炎因子表達顯著增加[14]，進而發(fā)揮免疫效應(yīng)。因此，脊髓小膠質(zhì)細胞的形態(tài)、數(shù)量及細胞表面蛋白的變化均表明外周神經(jīng)損傷后脊髓小膠質(zhì)細胞被激活。炎癥反應(yīng)作用于鄰近的神經(jīng)元，增強突觸前初級傳入神經(jīng)末稍傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及突觸后痛覺傳遞神經(jīng)元敏感性和反應(yīng)性，亦可以進一步活化膠質(zhì)細胞釋放更多的細胞因子，形成正反饋效應(yīng)，導(dǎo)致自發(fā)性激活，這可能是NP長期維持的重要原因。

2.神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細胞間的信息交流

最近研究發(fā)現(xiàn)，外周神經(jīng)損傷能夠破壞血-脊髓屏障，使周圍免疫細胞在脊髓部位大量集聚，從而產(chǎn)生中樞神經(jīng)炎癥反應(yīng)。外周神經(jīng)損傷后，脊髓背角內(nèi)的神經(jīng)終末釋放如SP、ATP以及BDNF等與痛覺相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)。脊髓的小膠質(zhì)細胞表型、功能發(fā)生了改變，活化的小膠質(zhì)細胞建立起神經(jīng)元與膠質(zhì)細胞之間、膠質(zhì)細胞與膠質(zhì)細胞之間雙向的信息交流通路。動物實驗中，二甲胺四環(huán)素通過抑制小膠質(zhì)細胞作用表型改變，從而減少損傷引起的感覺敏感性增加，但是在化療引起的神經(jīng)病理性疼痛中沒有作用。此外，外周神經(jīng)損傷后，中樞星型膠質(zhì)細胞形態(tài)增大，GFAP表達增加，持續(xù)時間較長，提示神經(jīng)病理性疼痛持續(xù)狀態(tài)與星型膠質(zhì)細胞活化密切相關(guān)。初級傳入神經(jīng)纖維在脊髓背角匯聚。傷害性感覺C纖維終止在脊丘束神經(jīng)元，非傷害性感覺A纖維終止在脊髓背角深層。次級上行神經(jīng)元主要屬于廣運動范圍(wide dynamic range, WDR)神經(jīng)元類型，它可接受來自傷害性感受器末梢的突觸傳入信號以及來自有髓A纖維的多重突觸信號傳入。小膠質(zhì)細胞與之相互作用，以促進突觸傳遞。然而，γ-氨基丁酸(γ- aminobutyric acid, GABA)能中間神經(jīng)元以及下行性抑制系統(tǒng)往往可以對WDR神經(jīng)元起到抑制作用。抑制性的中間神經(jīng)元以及下行抑制神經(jīng)元的功能受到神經(jīng)病變的影響導(dǎo)致脊髓背角神經(jīng)元的去抑制甚或促進作用，進而導(dǎo)致中樞敏化[15]。

大量研究表明星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元交互作用還表現(xiàn)在對膠質(zhì)細胞的成熟以及突觸傳遞效率具有重要作用。在細胞生理學(xué)層面上星形膠質(zhì)細胞通過由縫隙連接與神經(jīng)元所形成的功能型合胞體，一方面直接進行細胞間的物質(zhì)交換，另一方面亦通過胞內(nèi)鈣離子濃度的變化、腺苷酸環(huán)化酶-cAMP (cyclic adenosine monophosphate, cAMP)傳遞系統(tǒng)以及細胞間的遠程信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式整合調(diào)控神經(jīng)突觸的可塑性和神經(jīng)元的活動，包含有Connexin36鏈接素的類似縫隙連接亦是小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元的相互整合連接方式[16]。正常條件下，處于靜止?fàn)顟B(tài)的帶有突觸的小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元的軸突突觸密切相連，并借助其吞噬功能對突觸和軸突進行修剪，從而保證軸突及突觸的正常發(fā)育，反之若小膠質(zhì)細胞的突觸修剪功能不正常，則將直接導(dǎo)致未成熟的樹突突觸密度的明顯增加。體外共培養(yǎng)的實驗結(jié)果亦顯示星形膠質(zhì)細胞明顯抑制小膠質(zhì)細胞的吞噬活性[17]。除分別直接與神經(jīng)元相互聯(lián)系之外，兩種膠質(zhì)細胞之間雖然不存在Connexin介導(dǎo)的直接連接，但是相互之間仍然密切聯(lián)系和相互調(diào)節(jié)影響。研究顯示，在NP發(fā)生過程中，小膠質(zhì)細胞先于星形膠質(zhì)細胞活化，繼而激活星形膠質(zhì)細胞，然后活化的星形膠質(zhì)細胞再負反饋抑制小膠質(zhì)細胞的活性以及NO、活性氧(reactive oxygen species, ROS)和 TNF-α 的產(chǎn)生[18]。脊髓水平的膠質(zhì)細胞活化可通過釋放炎癥因子和內(nèi)源性嗎啡肽直接影響神經(jīng)元的可塑性[16]。

3.神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細胞交互作用的分子機制

外周神經(jīng)損傷后，傷害感受性刺激能夠引起脊髓背角傳入神經(jīng)終末釋放腺苷、嘌呤以及谷氨酸、SP、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropinreleasing hormone, CRH)等與痛覺密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，在脊髓不僅作用于感覺神經(jīng)元，而且在神經(jīng)膠質(zhì)細胞上也存在這些遞質(zhì)的相應(yīng)受體，且神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活后又可釋放遞質(zhì)誘發(fā)痛覺，調(diào)節(jié)痛覺信號的傳遞。

神經(jīng)系統(tǒng)由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞兩種細胞組成，其中膠質(zhì)細胞主要扮演支撐、供給營養(yǎng)、維持環(huán)境及提供絕緣的角色。針對突變的微環(huán)境，神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活有其有益的一面，但是持續(xù)地激活只能導(dǎo)致進一步神經(jīng)元的損傷，導(dǎo)致痛覺敏化。然而，神經(jīng)損傷后神經(jīng)元釋放哪些信號分子激活膠質(zhì)細胞的以及小膠質(zhì)細胞如何調(diào)制神經(jīng)元可塑性改變的均尚不清楚。

（1）神經(jīng)趨化因子

研究表明，在小膠質(zhì)細胞調(diào)控NP過程中，受損神經(jīng)元Wallerrian變性，神經(jīng)趨化因子表達上調(diào)可能發(fā)揮著重要的作用。從神經(jīng)元釋放的CX3CL1介導(dǎo)神經(jīng)元對小膠質(zhì)細胞的信號，激活脊髓小膠質(zhì)細胞表達的受體，繼而導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞p38 MAP激酶的磷酸化。

在脊神經(jīng)結(jié)扎NP小鼠模型上，脊髓神經(jīng)元CXCL13持續(xù)表達上調(diào)，通過CXCR5導(dǎo)致脊髓星形膠質(zhì)細胞活化。如通過shRNA抑制過度降低脊髓CXCL13的表達，可以緩解神經(jīng)性疼痛，如CXCR5-/-小鼠模型上無法誘導(dǎo)NP。因而證實神經(jīng)-星形膠質(zhì)細胞的相互作用在脊髓的神經(jīng)元產(chǎn)生的CXCL13激活星型膠質(zhì)細胞CXCR5誘發(fā)NP[19]。因此，CXCL13/CXCR5信號作為神經(jīng)膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元之間的通訊介質(zhì)可以開發(fā)一種新的戰(zhàn)略目標(biāo)特定的藥物設(shè)計。

（2）CRH

CRH是由下丘腦合成分泌的對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)軸調(diào)節(jié)的最主要的神經(jīng)激素。其作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的信號分子，還廣泛表達在中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位以及外周組織器官，免疫細胞等，參與應(yīng)答應(yīng)激刺激，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)、免疫和情緒、記憶，疼痛等行為反應(yīng)。研究證實CRH及其受體在脊髓背角均有大量分布，其中CRH免疫陽性神經(jīng)纖維和胞體主要分布在脊髓背角淺層，其中腰髓CRH受體主要分布在LaminaΙ與П層，Lamina X層最少[20]。因此，CRH/CRH受體系統(tǒng)在脊髓背角的解剖分布提示其可能在機體內(nèi)源性疼痛感知的信號傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)中起著重要作用。腦室內(nèi)注入CRH也可通過CRHR1激活PKC，抑制海馬CA1和CA2區(qū)的興奮性突觸電位長時程增強(Long-term potentiation, LTP)效應(yīng)早期的形成及維持，實現(xiàn)對痛覺的調(diào)制[21]。

CRH分布來源包括免疫細胞合成分泌以及神經(jīng)元軸突運輸而來。星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞都有CRH受體[22]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中CRH能夠激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞上的CRH受體，可以導(dǎo)致膠質(zhì)細胞的增殖活化[22]。CRHR1缺失小鼠在大腦缺血模型中的炎癥損傷明顯減輕，提示CRH可能通過作用于神經(jīng)膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)[23,24]。

然而，就機體系統(tǒng)范圍而言，CRH作為一種神經(jīng)肽同時也是外周系統(tǒng)重要的促炎癥反應(yīng)因子，那么在由神經(jīng)膠質(zhì)細胞所介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)所主導(dǎo)的NP的病理發(fā)生與發(fā)展過程中，CRH及其信號傳導(dǎo)究竟是具有直接鎮(zhèn)痛作用還是促進局部神經(jīng)炎癥反應(yīng)反而加重加快NP的發(fā)生和發(fā)展卻亟待進一步的研究闡明。

（3）TNF-α

由激活巨噬細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子TNF-α，作為一種炎癥細胞因子參與疼痛發(fā)生與維持，同神經(jīng)營養(yǎng)因子一樣可以在神經(jīng)軸突內(nèi)逆行或順行運輸。在脊神經(jīng)根切斷、坐骨神經(jīng)部分結(jié)扎或冷凍等外周神經(jīng)損傷性神經(jīng)病理性疼痛模型中，均發(fā)現(xiàn)背根神經(jīng)節(jié)(DRG)和脊髓的星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元細胞中TNF-α表達明顯上調(diào)[25,26]。在病理條件下，神經(jīng)系統(tǒng)有多種細胞均可產(chǎn)生TNF-α，包括雪旺氏細胞、神經(jīng)元細胞和小膠質(zhì)細胞，通過其受體改變鈉通道活性，并激活炎癥反應(yīng)，在疼痛的產(chǎn)生和維持起到關(guān)鍵作用[27]。

4.展望

有效的治療策略的發(fā)展需要更好地了解NP的發(fā)病的分子和細胞機制。目前人們已越來越認識到脊髓膠質(zhì)細胞如小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元的交互調(diào)節(jié)在誘導(dǎo)和維持神經(jīng)性疼痛過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。綜上所述，本文總結(jié)了神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化在調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性，導(dǎo)致NP的過程中可能機制，這為加深對NP病理發(fā)生機制的認識，有助于尋找確定NP的治療性干預(yù)的新目標(biāo)。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.08.009

國家自然科學(xué)基金面上項目(31471082)；重慶市基礎(chǔ)科學(xué)與前沿技術(shù)研究(一般)項目（cstc2015jcyjA0817）

△通訊作者 郭曉麗1214710410@qq.com；胡理huli@swu.edu.cn