王 藝 綜述，秦曉蕾 審校

(1.廣州醫(yī)科大學(xué) 廣東 廣州 511436；2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科 廣東 深圳 518036)

痤瘡丙酸桿菌致病機(jī)制的研究進(jìn)展

王 藝1,2綜述，秦曉蕾2審校

(1.廣州醫(yī)科大學(xué) 廣東 廣州 511436；2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科 廣東 深圳 518036)

痤瘡是由多因素引起的一種慢性炎癥性皮膚疾病，現(xiàn)在主流觀點(diǎn)認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要包括遺傳因素、皮脂分泌過度、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化過度、皮膚炎癥反應(yīng)、痤瘡丙酸桿菌致病和雄激素分泌過度等。其中，痤瘡丙酸桿菌作為重要的致病因素多年來被廣泛關(guān)注，隨著研究的深入，逐漸發(fā)現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌在痤瘡中并非以獨(dú)立的病因而存在。本文就痤瘡丙酸桿菌的致病機(jī)制和最新進(jìn)展做一綜述，以期為痤瘡的臨床治療及今后的研究方向提供科學(xué)思路。

痤瘡丙酸桿菌；炎癥；皮脂；角化過度

痤瘡是由多種因素所致的慢性炎癥性疾病，其炎癥反應(yīng)主要位于毛囊皮脂腺單元。因此，在皮脂腺分布密集的部位，如面部(占痤瘡患者總?cè)藬?shù)的99％)、背部(占痤瘡患者總?cè)藬?shù)60％)和胸部(占痤瘡患者總?cè)藬?shù)15％)可發(fā)現(xiàn)痤瘡的特征性皮損。目前，關(guān)于痤瘡發(fā)病機(jī)制的研究中，主要還是以皮脂腺細(xì)胞分泌皮脂、角化進(jìn)程的改變、炎癥介質(zhì)的釋放和痤瘡丙酸桿菌的定植為主[1]。在國外許多病例報(bào)道及文獻(xiàn)綜述中發(fā)現(xiàn)，痤瘡的臨床發(fā)展演變是由非炎癥性反應(yīng)向炎癥性反應(yīng)轉(zhuǎn)化的一個(gè)過程。而在此演變過程中，痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)作為其中一種促成因素，聯(lián)合人類皮膚本身存在的固有免疫、角質(zhì)細(xì)胞角化和皮脂腺細(xì)胞分泌皮脂這些因素，最終導(dǎo)致了炎癥反應(yīng)、角質(zhì)細(xì)胞角化過度和皮脂腺分泌旺盛這三個(gè)基本的痤瘡病理表現(xiàn)[2]。在痤瘡研究的早期，通過顯微鏡觀察痤瘡患者的皮損部位，發(fā)現(xiàn)一種桿菌，這種桿菌可能會(huì)促使皮損部位產(chǎn)生過多皮脂和導(dǎo)致粉刺形成，這種桿菌被后來的研究者們稱作是P.acnes。Shehadeh等在鏡下觀察中發(fā)現(xiàn)痤瘡患者的囊腫和膿皰皮損中有P.acnes的存在。Tilles等[3]進(jìn)一步描述了Kirschbaum等對(duì)IV級(jí)痤瘡的患者進(jìn)行囊腫內(nèi)注射P.acnes的實(shí)驗(yàn)，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果是囊腫破裂，考慮到這種囊腫破裂可能是由于P.acnes的持續(xù)增殖所導(dǎo)致的。以上這些說明P.acnes與痤瘡疾病的每一個(gè)發(fā)展階段都有著密切的聯(lián)系，現(xiàn)就P. acnes在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)論述。

1 P.acnes的細(xì)胞特性和功能

P.acnes為革蘭染色陽性的厭氧桿菌，無芽胞，是寄生在皮膚毛囊皮脂腺濾泡的主要定居菌，同時(shí)也是條件致病菌。P.acnes也可寄生在其他正常黏膜和皮膚上，從而導(dǎo)致內(nèi)源性感染[4]。根據(jù)血清學(xué)凝集和碳水化合物方法分析，從而得到了I、II、I I I型P.ances菌株[5]。P.acnes作為廣泛存在于人體汗液、皮脂和皮膚表面及其附屬器的桿菌，是正常菌種，在有氧環(huán)境下并不致病[6]。當(dāng)皮脂腺導(dǎo)管口閉塞形成厭氧環(huán)境后，由于處于厭氧環(huán)境中的皮脂腺還在不斷分泌皮脂，在這種微環(huán)境下，P.acnes更容易增殖，使得菌群失調(diào)并轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【?，從而刺激人體釋放一些諸如細(xì)胞因子等成分引起痤瘡炎癥反應(yīng)[7]。在青春期前的人群中，特別是1～8歲的兒童由于皮脂腺未完全發(fā)育，很少發(fā)現(xiàn)有P.acnes的生長。而處在青春期(十幾歲至二十幾歲)的人群，隨著皮脂腺功能發(fā)育并分泌旺盛的同時(shí)，也為P.acnes的生長創(chuàng)造了適宜的微環(huán)境，從而促進(jìn)了P.acnes的增殖[8-10]。當(dāng)然，P.acnes也可形成其他不利于人體皮膚的酶，包括透明質(zhì)酸酶(HAase)—分解結(jié)締組織中的透明質(zhì)酸(HA),利于細(xì)菌在組織中擴(kuò)散；蛋白酶、磷酸酶、CAMP(Christie-Atkins-Munch-Petersen)因子和神經(jīng)氨酸酶—破壞表皮細(xì)胞的完整性，從而間接破壞毛囊壁的完整性，同時(shí)也可介導(dǎo)痤瘡炎癥反應(yīng)的發(fā)生[11]，亦可作用于皮脂腺造成其代謝產(chǎn)物的堆積并促進(jìn)了痤瘡病程的進(jìn)展。當(dāng)然，P.acnes也有其積極的方面，處在皮膚表面的P.acnes可產(chǎn)生脂肪酶水解皮脂中的甘油三酯，從而產(chǎn)生游離脂肪酸以維持皮膚表面pH值偏酸性的環(huán)境，防止病原菌的侵襲[12-13]。

2 P.acnes與皮脂分泌的關(guān)系

皮脂是由人體皮脂腺細(xì)胞合成并分泌，該合成過程受到促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)和/或CRH受體途徑的控制[14]，作為痤瘡發(fā)病的因素之一，皮脂分泌可受到環(huán)境、性激素、神經(jīng)、炎癥介質(zhì)和脂質(zhì)新陳代謝等多方面影響，其影響結(jié)果可能為皮脂分泌的增加。痤瘡相關(guān)臨床研究中，觀察痤瘡患者的皮脂腺，發(fā)現(xiàn)CRH、CRH受體-1可分別或同時(shí)高表達(dá)[15]。在更進(jìn)一步的研究中，發(fā)現(xiàn)在痤瘡患者皮損中有脂質(zhì)成分改變的證據(jù)，包括亞油酸和維生素E水平的減低，鯊烯和脂質(zhì)過氧化物水平的增加，還有飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸(MUFA)比率的增加，而且脂質(zhì)過氧化物還能夠誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)的活化[16]。Linuma等[17]發(fā)現(xiàn)，從P.acnes中提取出的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞壁相關(guān)物質(zhì)，能夠刺激實(shí)驗(yàn)室倉鼠的皮脂腺細(xì)胞分泌皮脂，推測(cè)該相關(guān)物質(zhì)可能在細(xì)胞內(nèi)mRNA和蛋白質(zhì)的層面促使皮質(zhì)腺細(xì)胞CRH表達(dá)上調(diào)，從而考慮P.acnes可能通過此途徑促使皮脂分泌[14]。同樣，P.acnes也可以通過胰島素樣生長因子受體(IGFR)、胰島素樣生長因子(IGF)途徑刺激角質(zhì)細(xì)胞(kerotinocyte，KC)合成皮脂[18]。另外，雄激素(Androgen)作為其中的一種影響因素，也可作用于皮脂腺細(xì)胞和KC中的雄激素受體，這種受體主要存在于細(xì)胞核和(或)細(xì)胞漿中，促使皮脂腺細(xì)胞分泌皮脂和KC角化，并最終導(dǎo)致粉刺形成。雄激素主要是由人體性腺分泌，在Sehramm等[19]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)青春期痤瘡患者的雄激素水平明顯升高，推測(cè)雄激素水平的高低也能夠影響皮脂的分泌。從而考慮影響皮脂分泌的過程并不是P.acnes這種桿菌所特有的，雄激素也在皮脂腺分泌皮脂的過程中起到一定的作用。

3 P.acnes與毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化過度的關(guān)系

筆者通過查閱其他關(guān)于痤瘡疾病的文獻(xiàn)中了解到，研究者們?cè)陴畀徎颊叩钠p處發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸的濃度比正常皮膚的濃度高。皮損處在這種酸性環(huán)境下，為P.acnes的繁殖創(chuàng)造條件。由于P.acnes可以產(chǎn)生諸如溶脂酶等酶類，這些酶可分解皮脂，產(chǎn)生游離脂肪酸形成酸性環(huán)境[20]。這就造成一種在酸性環(huán)境下不斷增殖分解的循環(huán)過程，致使皮損部位的游離脂肪酸濃度進(jìn)一步升高，并刺激KC的過度角化。同時(shí)，在P.acnes所含有的提取物成分中，包括胞漿蛋白、膜蛋白、肽聚糖和脂磷壁酸，均可促使角質(zhì)細(xì)胞的整合素(integrin)和絲聚蛋白(Fillagrin)表達(dá)上調(diào)，而表達(dá)上調(diào)的整合素和絲聚蛋白因具有加強(qiáng)角質(zhì)細(xì)胞之間粘附的作用，從而進(jìn)一步促進(jìn)角化[21]。Olivia等[18]對(duì)表皮的P.acnes誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的現(xiàn)象進(jìn)行分析，還發(fā)現(xiàn)了P.acnes還可通過IGF-1、IGF-1R途徑誘導(dǎo)和刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖分化。綜上所述，在P.acnes的作用下，使得毛囊皮脂腺導(dǎo)管內(nèi)的KC過度增生和脫落減少，最終導(dǎo)致毛囊皮脂腺導(dǎo)管的過度角化。由此可見，在痤瘡的發(fā)生發(fā)展過程中，P.acnes也可起到促進(jìn)毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化過度的作用[22]。

4 P.acnes和痤瘡炎性反應(yīng)的關(guān)系

P.acnes作為痤瘡疾病發(fā)展過程中的主要致病菌，除了上述所介紹的關(guān)系外，其作為厭氧桿菌本身也可導(dǎo)致痤瘡炎癥的發(fā)生。痤瘡的炎癥反應(yīng)主要是由固有免疫和適應(yīng)性免疫這兩部分參與，而P.ances與這兩部分的免疫均有一定的聯(lián)系。

4.1 P.ances和固有免疫的關(guān)系：在痤瘡固有免疫反應(yīng)中，其參與的成分包括有抗菌肽(Antimicrobial peptides，AMPs)、基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)和Toll樣受體(Toll-like receptors ，TLRs)，其他的參與成分還包括有5-脂氧合酶(5-lipoxygenase，5-LOX)、激活蛋白-1(Activator protein，AP-1)、細(xì)胞因子(Cytokines)、過氧化物酶體增殖物激活蛋白(Peroxisome proliferator-activated proteins，PPARs)和病原體相關(guān)分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)等[23]。在這些參與成分當(dāng)中，P.acnes均可與之相互影響，以下將主要介紹P.acnes與TLRs、AMPs、MMPs這三種蛋白質(zhì)的關(guān)系。

4.1.1 P.ances和Toll樣受體(TLRs)：TLRs作為跨膜蛋白受體，負(fù)責(zé)監(jiān)視外源性病原體的入侵[24]。在痤瘡患者表皮的角質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了TLR-2和TLR-4的過度表達(dá)，這種表達(dá)與KC受到P.acnes中細(xì)胞成分(包括胞漿蛋白、膜蛋白、肽聚糖和脂磷壁酸)的刺激有一定的關(guān)系[25]。Jenny Kim[26]等發(fā)現(xiàn)在P.acnes所致的炎癥反應(yīng)中，TLR受體與P.acnes中的相應(yīng)配體結(jié)合對(duì)炎癥反應(yīng)的激活起到一定的作用。目前人們已經(jīng)識(shí)別出的TLR受體包括TLR-1、TLR-2、TLR-3至TLR-10，而TLR-2作為參與炎癥反應(yīng)過程的一種受體，存在于單核細(xì)胞內(nèi)。P.ances刺激單核細(xì)胞表達(dá)TLR-2和TLR-4，TLR-2能夠促使其合成IL-1β、TNF-α、IL-12和IL-8等炎癥因子參與炎癥反應(yīng)，而其表達(dá)的TLR-4對(duì)炎癥因子的產(chǎn)生并沒有明顯的影響。Jugeau[27]等發(fā)現(xiàn)P.acnes也能夠刺激角質(zhì)細(xì)胞表達(dá)TLR-2、TLR-4，使角質(zhì)細(xì)胞合成IL-1α、TNF-α炎癥因子來導(dǎo)致炎癥反應(yīng)[15,28]，但并沒有進(jìn)一步說明是哪種TLR的表達(dá)促進(jìn)了炎癥因子的產(chǎn)生[29]。另外，Tchaptchet等[30]發(fā)現(xiàn)P.acnes參與的免疫調(diào)節(jié)還受到TLR-9的影響，目前除了TLR-2可以導(dǎo)致免疫反應(yīng)外，推測(cè)TLR-9受體也可能參與了免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，其具體的作用機(jī)制還有待研究。

4.1.2 P.ances和AMPs(抗菌肽)的關(guān)系：抗菌肽(AMPs)作為低分子量蛋白質(zhì)，廣泛存在于角質(zhì)細(xì)胞、小汗腺細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和皮脂腺細(xì)胞中，具有一定抗菌、抗病毒和抗真菌感染的作用[31]，AMPs家族主要包括α-防衛(wèi)素、β-防衛(wèi)素(hBD)、抗菌肽、S100蛋白、核糖核酸酶(ribonucleases)和抗菌肽LL-37(cathelicidin LL-37)。在人類正常皮膚中，常見的β防衛(wèi)素-2(hBD-2)、hBD-3和抗菌肽LL-37通常低表達(dá)，而在皮膚炎癥反應(yīng)期間會(huì)表達(dá)上調(diào)。Trivedi等[32]在6例痤瘡患者皮損中發(fā)現(xiàn)了hBD2的表達(dá)。Jeong等[33]發(fā)現(xiàn)P.acnes能夠誘導(dǎo)KC和皮脂腺細(xì)胞產(chǎn)生hBD-2，可能與P.acnes刺激KC和皮脂腺細(xì)胞，并使其TLR表達(dá)上調(diào)有關(guān)。除了P.acnes通過激活TLR-2和TLR-4產(chǎn)生hBD-2外，也可以通過激活KC上的蛋白激活受體(protease activated receptors-2，PAR-2)途徑來實(shí)現(xiàn)。在痤瘡皮損中的hBD-2，也具有趨化中性粒細(xì)胞的特性，促進(jìn)固有免疫反應(yīng)[34]。

4.1.3 P.acnes和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的關(guān)系：在痤瘡患者的炎癥皮損中，Sato[35]等發(fā)現(xiàn)P.acnes也可通過PAR-2途徑刺激KC或皮脂腺細(xì)胞合成基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix Metalloproteinases，MMPs)。同時(shí)P.acnes可通過激活A(yù)P-1(激活蛋白-1，activator protein-1)途徑致使MMPs表達(dá)，推測(cè)MMPs、AP-1和PAR-2之間可能有一定的聯(lián)系。Luo等[32]發(fā)現(xiàn)PAR-2可通過結(jié)構(gòu)域蛋白-1介導(dǎo)的通路激活A(yù)P-1蛋白,從而激活MMPs，說明了這種可能。MMPs具有使毛囊壁破裂，促進(jìn)炎癥擴(kuò)散的作用。隨著病情發(fā)展的過程并伴隨著P.acnes的不斷繁殖可加重MMPs的分泌[35]。Yaykasli等[36]發(fā)現(xiàn)MMPs還可能在基質(zhì)重塑中發(fā)揮作用，這種作用可能與痤瘡的瘢痕形成有關(guān)。

4.2 P.acnes、體液免疫和細(xì)胞免疫之間的關(guān)系：關(guān)于痤瘡的體液免疫，筆者發(fā)現(xiàn)在痤瘡患者的血清中，抗P.acnes的IgG抗體和細(xì)胞因子水平均較健康人高[37]。在痤瘡的細(xì)胞免疫中，通過免疫組化發(fā)現(xiàn)真皮乳突中有CD4+T細(xì)胞的存在，考慮該部位的CD4+T細(xì)胞可能與E-選擇素、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)、人類白細(xì)胞抗原-DR(HLA-DR)的表達(dá)有關(guān)，也暗示著痤瘡的發(fā)生發(fā)展也可能是一種IV型超敏反應(yīng)，并促進(jìn)了KC的增殖和微粉刺的形成。而關(guān)于細(xì)胞免疫和P.acnes之間的聯(lián)系還有待進(jìn)一步的探討[38-39]。

5 小結(jié)

P.acnes以往被視為痤瘡發(fā)病的獨(dú)立影響因素存在，但隨著對(duì)痤瘡發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，P.acnes作為其中的一個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)皮膚免疫反應(yīng)、皮脂分泌和角化過度等均有促進(jìn)作用，而不是作為一種獨(dú)立的影響因素而存在。通過對(duì)P.acnes作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，未來應(yīng)該著重于研究如何控制痤瘡的病情發(fā)展，包括平衡微生物菌群，使皮膚恢復(fù)天然屏障；使用不易耐藥的抗菌藥來殺滅P.acnes；調(diào)整皮脂分泌過程以及改變皮脂成分。至于選擇何種方式來綜合性地控制痤瘡病情的進(jìn)展，還需要今后進(jìn)一步的研究和臨床實(shí)踐總結(jié)來完善。

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Research Progress in Pathogenesis of Propionibacterium Acnes

WANG Yi1,2，QIN Xiao-lei2
(1.Guangzhou Medical University,Guangzhou 511436,Guangdong,China;2.Department of Dermatology,Shenzhen Hospital,Peking University,Shenzhen 518036,Guangdong,China)

Acnes is a disease caused by multiple factors,the current prevalent mechanisms contain hereditary factors,excessive sebum secretion,Hyperkeratosis of sebaceous gland duct,in fl ammatory reaction of skin,propionibacterium acnes and androgen.However,Propionibacterium acnes has been regarded as one of the causes of illness in the past,it is gradually acknowledged that Propionibacterium acnes is not an independent pathogeny existing in the pathogenesis of acnes. Now this review is concerned about the pathogenesis and the development on Propionibacterium acnes so that we can fi nd a rational resolution and appropriate therapeutic schedule in the research.

propionibacterium acnes; in fl ammation; sebum; hyperkeratosis

R758.73+3

A

1008-6455(2017)11-0139-04

2017-09-09

2017-10-23

編輯/李陽利