季蘭嵐，張卓莉

(北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 北京 100034)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)及抗磷脂綜合征(anti-phospholipid syndrome，APS)的發(fā)病人群大多為育齡期女性，生育問題關(guān)系到患者的疾病穩(wěn)定性、家庭及社會(huì)關(guān)系、心理健康等多方面因素。如何平衡好疾病與生育的關(guān)系已成為醫(yī)師、患者及社會(huì)所共同關(guān)注的問題。EULAR在2017年推出了對于患有SLE伴或不伴APS女性患者在計(jì)劃生育以及女性健康等方面管理的推薦(以下簡稱《推薦》)，文章發(fā)表在AnnalsoftheRheumaticDiseases(AnnRheumDis, 2017, 76: 476- 485.)，這是目前首個(gè)針對SLE/APS女性患者生育健康問題的相關(guān)指南。《推薦》涵蓋的內(nèi)容較為全面，包括如何計(jì)劃生育、妊娠對疾病的影響、胎兒的安全性以及近年來應(yīng)用越來越多的輔助生殖用藥方案，最后還包括絕經(jīng)期管理及腫瘤的篩查。

孕前咨詢及風(fēng)險(xiǎn)分層

(1)SLE患者妊娠不良結(jié)局(母體和胎兒)的主要危險(xiǎn)因素包括狼瘡疾病活動(dòng)/復(fù)發(fā)(1/A)，尤其是活動(dòng)性的狼瘡腎炎(1/A)、既往患有狼瘡腎炎(2/B)、并發(fā)抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody，aPL)陽性或并發(fā)APS(1/A)：妊娠期間的基本措施包括控制血壓(2/B)、使用安全的藥物控制疾病穩(wěn)定(尤其是羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)(2/B)、使用最低劑量的糖皮質(zhì)激素(2/B)。

對于激素的劑量是指維持SLE疾病穩(wěn)定所需的最小劑量，具體劑量《推薦》并未明確指出，但相關(guān)研究表明強(qiáng)的松≥20 mg/d以及等量激素維持治療妊娠時(shí)，發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR值3.5)。

(2)APS患者(原發(fā)性APS或SLE繼發(fā)APS)妊娠不良結(jié)局的主要危險(xiǎn)因素包括高風(fēng)險(xiǎn)的aPL(狼瘡抗凝物陽性、多種aPL陽性以及抗心磷脂抗體/抗β2GP1抗體中-高滴度陽性)(1/A)、并發(fā)SLE(2/B)、既往有血栓病史(2/B)以及既往的不良產(chǎn)史(2/B)：妊娠期間控制血壓(3/C)及抗血小板和(或)抗凝藥物(證據(jù)等級詳見“妊娠期的輔助治療”部分)的使用非常重要。

避孕措施

(1)應(yīng)向SLE患者建議使用有效的避孕措施(口服避孕藥、皮下埋植避孕及宮內(nèi)避孕器)。避孕方式應(yīng)根據(jù)患者的疾病活動(dòng)度及血栓風(fēng)險(xiǎn)(尤其是aPL情況)進(jìn)行選擇。宮內(nèi)避孕器適用于所有無婦科禁忌的SLE/APS患者(1/A)：《推薦》中的適用于所有SLE/APS患者的宮內(nèi)避孕器(intrauterine device，IUD)指的是帶銅IUD，而使用含有激素(左炔諾孕酮)的IUD 時(shí)應(yīng)權(quán)衡患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)。

(2)對于疾病穩(wěn)定并且aPL陰性的SLE患者，可以選擇復(fù)合口服避孕藥(1/A)。磷脂抗體陽性的患者，無論有無明確APS，應(yīng)用激素類避孕藥時(shí)(只能選擇單一孕激素成分)必須充分權(quán)衡其血栓風(fēng)險(xiǎn)(2/B)。

導(dǎo)致生育能力下降的危險(xiǎn)因素

應(yīng)向有妊娠計(jì)劃的SLE患者告知隨著年齡的增長以及烷化劑的應(yīng)用(1/A)，生育能力會(huì)隨之下降。在使用烷化劑前應(yīng)充分權(quán)衡其可能造成的卵巢功能障礙。

生育能力的保護(hù)

所有絕經(jīng)前的女性SLE患者在應(yīng)用烷化劑前均應(yīng)考慮進(jìn)行卵巢功能的保護(hù)，尤其是應(yīng)用促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)類似物(2/B)。

GnRH類似物可競爭性結(jié)合GnRH受體，從而抑制垂體促性腺激素的釋放，減少卵巢分泌雌激素。GnRH類似物可抑制原始卵泡的發(fā)育、減少卵巢的血流灌注，從而起到保護(hù)卵巢功能的作用，目前已廣泛應(yīng)用于化療患者的卵巢保護(hù)。使用GnRH類似物應(yīng)在起始烷化劑治療之前或同時(shí)應(yīng)用。

輔助生殖技術(shù)

(1)疾病穩(wěn)定的SLE患者可以通過輔助生殖受孕，包括促排卵治療和體外受精等(3/C)。

③趾板變形縫（“E”形縫）。 為了降低溫度和干縮應(yīng)力，提高對地基變形的適應(yīng)能力，以減少裂縫，于地形地質(zhì)條件變化處、趾板轉(zhuǎn)折處和內(nèi)趾板連接處設(shè)置永久變形縫，變形縫位置與面板接縫錯(cuò)開，縫內(nèi)設(shè)一道銅片止水，并與周邊縫止水構(gòu)成封閉結(jié)構(gòu)，接縫兩側(cè)用鋼筋斷開。

(2)并發(fā)aPL陽性或確診APS的患者在進(jìn)行輔助生殖過程中應(yīng)予抗凝(抗凝劑量與妊娠期推薦劑量一致)和/或抗血小板治療(3/D)：因?yàn)槿÷褜儆谟袆?chuàng)操作，所以應(yīng)在取卵前3 d停用阿司匹林，前12 h停用低分子肝素，確認(rèn)無出血并發(fā)癥后當(dāng)天再次起始低分子肝素，取卵次日再次起始阿司匹林。如果aPL陽性的患者在促排卵階段未接受抗栓治療，應(yīng)在胚胎移植當(dāng)天起始阿司匹林治療，通常會(huì)聯(lián)合低分子肝素。

在SLE患者妊娠期間預(yù)測疾病穩(wěn)定性的指標(biāo)

對于妊娠的SLE患者，應(yīng)注意監(jiān)測疾病活動(dòng)度(1/A)-包括腎臟相關(guān)指標(biāo)(2/B)和血清學(xué)標(biāo)志物(血清補(bǔ)體水平和抗dsDNA滴度)，警惕疾病復(fù)發(fā)及妊娠不良結(jié)局。

妊娠監(jiān)測

(1)患有SLE和(或)APS的妊娠婦女應(yīng)額外增加監(jiān)測胎兒多普勒超聲，尤其在孕晚期，以篩查胎盤功能不全和小于胎齡兒(3/D)。

(2)推薦監(jiān)測胎兒多普勒超聲的時(shí)間分別在早孕期(11～14周)、中孕期(22～24周)，孕后期應(yīng)每月監(jiān)測1次。監(jiān)測的內(nèi)容包括臍動(dòng)脈、子宮動(dòng)脈、靜脈導(dǎo)管和大腦中動(dòng)脈，以篩查早期(孕34周前)宮內(nèi)生長發(fā)育受限(intrauterine growth restriction，IUGR)。孕34周后的晚期IUGR可能會(huì)出現(xiàn)腹圍生長速度減慢和(或)腦-胎盤血流比降低等表現(xiàn)，不能只監(jiān)測臍動(dòng)脈。

(3)當(dāng)懷疑胎兒心律失常或心肌炎時(shí)，建議進(jìn)行胎兒心臟超聲的檢查，尤其當(dāng)母親抗Ro/SSA和/或抗La/SSB陽性(2/C)：對于抗Ro/SSA和/或抗La/SSB陽性的患者，如果既往無先天性心臟傳導(dǎo)阻滯(Congenital heart block，CHB)胎兒的妊娠史，胎兒出現(xiàn)CHB的發(fā)生率較低(0.7%～2.0%)。而一旦既往有胎兒患有CHB，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)即增加至16%，應(yīng)在孕16周后密切監(jiān)測胎兒心臟超聲(有文獻(xiàn)推薦頻率為16～26周內(nèi)每周1次或每周2次，26周后適當(dāng)延長間隔)。但遺憾的是，目前為止尚無有效的治療方案預(yù)防或治療完全性CHB。

在SLE患者妊娠期間預(yù)防及治療復(fù)發(fā)的藥物

(1)HCQ(1/B)、口服激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢素和他克莫司(均為3/C)可以妊娠期間使用，用于預(yù)防和治療SLE復(fù)發(fā)。

(2)中-重度的復(fù)發(fā)可以采用激素沖擊、靜脈用丙種球蛋白和血漿置換(均為3/C)。

(3)嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、來氟米特和甲氨蝶呤應(yīng)避免在妊娠期間應(yīng)用。

妊娠期輔助治療

(1)建議SLE患者在孕期及整個(gè)孕期均使用HCQ(2/B)。

(2)有先兆子癇危險(xiǎn)因素的SLE患者(尤其是有狼瘡腎炎及磷脂抗體陽性的患者)應(yīng)接受小劑量阿司匹林的治療(2/C)。對于SLE繼發(fā)APS或原發(fā)性APS的患者，建議使用小劑量阿司匹林聯(lián)合肝素治療，以減少不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)(1/A)：在預(yù)防先兆子癇時(shí)，應(yīng)在孕16周之前起始阿司匹林治療。

(3)在妊娠期間對于鈣、維生素D和葉酸的補(bǔ)充要求應(yīng)參考普通人群(-/D)。確認(rèn)妊娠后可考慮檢測血清維生素D水平(-/D)。

絕經(jīng)期及激素補(bǔ)充治療

對于疾病穩(wěn)定且aPL陰性的SLE患者，如果絕經(jīng)期血管舒縮癥狀嚴(yán)重，可以采用激素補(bǔ)充治療(1/A)。如果患者aPL陽性，補(bǔ)充雌激素時(shí)應(yīng)權(quán)衡患者發(fā)生血栓及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)(-/D)。

對于激素補(bǔ)充治療的療程未明確規(guī)定，但應(yīng)越短越好。

篩查腫瘤

對SLE和/或APS的女性患者進(jìn)行腫瘤篩查的頻率及要求與普通人群類似(-/D)。SLE患者，尤其應(yīng)用免疫抑制劑的患者發(fā)生宮頸癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)升高，應(yīng)予以提高警惕并進(jìn)行監(jiān)測(2/B)。

人乳頭瘤病毒疫苗的接種

疾病穩(wěn)定的SLE和(或)APS患者可以考慮接種人乳頭瘤病毒疫苗(3/D)。

但應(yīng)注意具有高風(fēng)險(xiǎn)aPL的患者，曾有接種疫苗后發(fā)生靜脈血栓事件的報(bào)道。