年 亮，馮謝敏，盧 喜

·論著·

貝伐單抗相關(guān)性高血壓對(duì)結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響研究

年 亮，馮謝敏，盧 喜

目的 探討貝伐單抗相關(guān)性高血壓對(duì)結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響。方法 選取2010年3月—2016年3月于延安大學(xué)附屬醫(yī)院行貝伐單抗治療的384例結(jié)直腸癌患者和384例非小細(xì)胞肺癌患者，其中結(jié)直腸癌患者采用貝伐單抗聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物化療，非小細(xì)胞肺癌患者采用貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療。記錄所有患者高血壓發(fā)生情況、高血壓分級(jí)及處理方法、生存情況，結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌患者貝伐單抗相關(guān)性高血壓的影響因素分析采用多因素logistic回歸分析。結(jié)果 768例患者出現(xiàn)貝伐單抗相關(guān)性高血壓188例(24.5%)，其中結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)貝伐單抗相關(guān)性高血壓108例(28.1%)，非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)貝伐單抗相關(guān)性高血壓80例(20.8%)。結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)1級(jí)貝伐單抗相關(guān)性高血壓48例(44.5%)，2級(jí)貝伐單抗相關(guān)性高血壓35例(32.4%)，3級(jí)貝伐單抗相關(guān)性高血壓25例(23.1%)。非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)1級(jí)貝伐單抗相關(guān)性高血壓37例(46.3%)，2級(jí)貝伐單抗相關(guān)性高血壓26例(32.5%)，3級(jí)貝伐單抗相關(guān)性高血壓17例(21.2%)。繪制Kaplan-Meier生存曲線發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者中出現(xiàn)高血壓者較未出現(xiàn)高血壓者更具有生存優(yōu)勢(shì)，非小細(xì)胞肺癌患者中出現(xiàn)高血壓者較未出現(xiàn)高血壓者亦更具生存優(yōu)勢(shì)(P<0.05)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，貝伐單抗治療時(shí)間〔OR=2.82，95%CI(1.49，7.85)〕是結(jié)直腸癌患者貝伐單抗相關(guān)性高血壓的影響因素，貝伐單抗治療周期〔OR=1.83，95%CI(1.12，2.97)〕是非小細(xì)胞肺癌患者貝伐單抗相關(guān)性高血壓的影響因素(P<0.05)。結(jié)論 貝伐單抗相關(guān)性高血壓可延長(zhǎng)結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌患者總生存時(shí)間，可在一定程度上改善患者預(yù)后。

結(jié)直腸腫瘤；癌，非小細(xì)胞肺；貝伐單抗；高血壓；預(yù)后

年亮，馮謝敏，盧喜.貝伐單抗相關(guān)性高血壓對(duì)結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(11)：44-48.[www.syxnf.net]

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貝伐單抗是一種人源化的治療性單克隆抗體，可靶向結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，目前已廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌等的治療，但常誘發(fā)胃腸道穿孔、切口延遲愈合、大出血、動(dòng)脈血栓、蛋白尿、感染和充血性心力衰竭等。高血壓是貝伐單抗治療結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌最常見的不良反應(yīng)，其發(fā)生率為11%～16%，臨床常采用口服降壓藥物治療高血壓[1-2]。研究表明，貝伐單抗相關(guān)性血壓的作用機(jī)制與一氧化氮(NO)有關(guān)，VEGF可促進(jìn)NO合成，故抑制VEGF可減少NO；另外，NO是血管擴(kuò)張劑，降低NO可導(dǎo)致血管收縮、減少Na+腎排泄，最終導(dǎo)致血壓升高[3-6]。有研究表明，癌癥患者出現(xiàn)的貝伐單抗相關(guān)性高血壓可延長(zhǎng)其無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間[7-10]，但也研究表明，癌癥患者出現(xiàn)貝伐單抗相關(guān)性高血壓未改善患者臨床效果和預(yù)后[11]。因此，貝伐單抗相關(guān)性高血壓與癌癥患者預(yù)后的關(guān)系尚不明確。本研究回顧性分析了于延安大學(xué)附屬醫(yī)院行貝伐單抗治療的結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，旨在探討貝伐單抗相關(guān)性高血壓對(duì)結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年3月—2016年3月于延安大學(xué)附屬醫(yī)院行貝伐單抗治療的384例結(jié)直腸癌患者和384例非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：晚期、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌；排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有咯血、腫瘤侵犯或毗鄰大血管、有血栓或出血性疾病病史患者。

1.1.1 結(jié)直腸癌患者 結(jié)直腸癌患者中男207例，女177例；年齡32～85歲，中位年齡64歲；癌癥分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期38例，Ⅲ期135例，Ⅳ期207例；總生存時(shí)間21.0～33.2個(gè)月，中位總生存時(shí)間20.8個(gè)月；治療時(shí)間1.0～55.2個(gè)月，中位治療時(shí)間9.7個(gè)月；貝伐單抗治療周期1～88個(gè)周期，中位貝伐單抗治療周期11個(gè)周期；聯(lián)合治療方案：mFOLFOX-6 (奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣)135例(35.2%)，XELOX (奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱)100例(26.0%)，DeGramont (氟尿嘧啶、亞葉酸鈣)85例(22.1%)，F(xiàn)OLFIRI (伊利替康聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣)64例(16.7%)。

1.1.2 非小細(xì)胞肺癌患者 非小細(xì)胞肺癌患者中男247例，女137例；年齡36～82歲，中位年齡65歲；癌癥分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期32例，Ⅲ期157例，Ⅳ期189例；總生存時(shí)間22.8～37.9個(gè)月，中位總生存時(shí)間24.6個(gè)月；治療時(shí)間1.0～58.6個(gè)月，中位治療時(shí)間8.5個(gè)月；貝伐單抗治療周期1～41個(gè)周期，中位貝伐單抗治療周期8個(gè)周期；聯(lián)合治療方案：貝伐單抗聯(lián)合卡鉑215例(56.0%)，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞115例(29.9%)，貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇20例(5.2%)，其他34例(8.9%)。有高血壓病史患者于貝伐單抗治療前服用降壓藥物控制血壓；血壓控制達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：舒張壓<90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，收縮壓<140 mm Hg。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 非小細(xì)胞肺癌患者給予貝伐單抗(瑞士羅氏公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：10136082)15 mg/kg，1次/3周，同時(shí)予以標(biāo)準(zhǔn)化療方案。結(jié)直腸癌患者采用貝伐單抗5 mg/kg行一線治療，或貝伐單抗10 mg/kg、1次/2周行二線治療，同時(shí)予以細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行化療。

通過全身CT斷層掃描，并根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]對(duì)患者臨床療效進(jìn)行評(píng)估。于每個(gè)治療周期前測(cè)量患者血壓，根據(jù)通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版(CTCAE v4.0)[13]進(jìn)行高血壓分級(jí)：1級(jí)：患者出現(xiàn)短暫、無癥狀的血壓升高，無需予以降壓藥物治療；2級(jí)：貝伐單抗治療期間患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、持續(xù)或癥狀明顯的血壓升高，需予以降壓藥物治療；3級(jí)：與2級(jí)相比，需一種或多種降壓藥物維持治療。

2 結(jié)果

2.1 高血壓及其他不良反應(yīng)發(fā)生情況 768例患者出現(xiàn)貝伐單抗相關(guān)性高血壓188例(24.5%)，其中結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)貝伐單抗相關(guān)性高血壓108例(28.1%)，非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)貝伐單抗相關(guān)性高血壓80例(20.8%)。

768例患者行貝伐單抗治療后出現(xiàn)蛋白尿72例(9.4%)、出血18例(2.3%)、血栓栓塞9例(1.2%)、胃腸道穿孔5例(0.7%)。非小細(xì)胞肺癌患者致死性不良反應(yīng)發(fā)生率為1.4%，結(jié)直腸癌患者致死性不良反應(yīng)發(fā)生率為0.5%。

2.2 高血壓分級(jí)與處理方法 結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)1級(jí)貝伐單抗相關(guān)性高血壓48例(44.5%)，其中41例患者通過調(diào)節(jié)生活方式降壓，7例患者采用口服硝苯地平緩釋片(德國拜耳公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：BAXXE)10mg/d降壓；2級(jí)貝伐單抗相關(guān)性高血壓35例(32.4%)，其中33例患者口服硝苯地平緩釋片10mg/d降壓，2例患者口服培哚普利(法國施維雅藥廠生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：3230783)4mg/d降壓；3級(jí)貝伐單抗相關(guān)性高血壓25例(23.1%)，其均有高血壓病史，均通過口服硝苯地平緩釋片10mg/d聯(lián)合利尿劑(蘇州立新制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20121201)25mg/d降壓。

非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)1級(jí)貝伐單抗相關(guān)性高血壓37例(46.3%)，其中35例患者通過調(diào)節(jié)生活方式降壓，2例患者通過口服硝苯地平緩釋片10mg/d降壓；2級(jí)貝伐單抗相關(guān)性高血壓26例(32.5%)，其中23例患者通過口服硝苯地平緩釋片10mg/d降壓，3例患者通過口服培哚普利4mg/d降壓；3級(jí)貝伐單抗相關(guān)性高血壓17例(21.2%)，其均有高血壓病史，均通過口服硝苯地平緩釋片10mg/d聯(lián)合利尿劑25mg/d降壓。

2.3 生存分析 結(jié)直腸癌患者經(jīng)貝伐單抗治療5個(gè)周期后出現(xiàn)高血壓；非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)貝伐單抗治療3個(gè)周期后出現(xiàn)高血壓。繪制Kaplan-Meier生存曲線發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者中出現(xiàn)高血壓者中位總生存時(shí)間為25.9個(gè)月，未出現(xiàn)高血壓者為17.3個(gè)月，結(jié)直腸癌患者中出現(xiàn)高血壓者較未出現(xiàn)高血壓者更具生存優(yōu)勢(shì)(log-rankχ2=5.83，P<0.05，見圖1)。非小細(xì)胞肺癌患者中出現(xiàn)高血壓者中位總生存時(shí)間為28.5個(gè)月，未出現(xiàn)高血壓者為23.2個(gè)月，非小細(xì)胞肺癌患者中出現(xiàn)高血壓者較未出現(xiàn)高血壓者更具生存優(yōu)勢(shì)(log-rankχ2=6.27，P<0.05，見圖2)。

圖1 結(jié)直腸癌中出現(xiàn)與未出現(xiàn)高血壓患者生存曲線

Figure1Survivalcurveforcolorectalcancerpatientsappearedbevacizumab-inducedhypertensionornot

圖2 非小細(xì)胞肺癌中出現(xiàn)與未出現(xiàn)高血壓患者生存曲線

Figure 2 Survival curve for non-small cell lung cancer patients appeared bevacizumab-induced hypertension or not

2.4 多因素logistic回歸分析 根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)以年齡(賦值：<65歲=0，≥65歲=1)、性別(賦值：女=0，男=1)、貝伐單抗治療周期(賦值：<10個(gè)周期=0，≥10個(gè)周期=1)、高血壓病史(賦值：無=0，有=1)、貝伐單抗治療時(shí)間(賦值：<6個(gè)月=0，≥6個(gè)月=1)、蛋白尿(賦值：無=0，有=1)為自變量，以貝伐單抗相關(guān)性高血壓(賦值：無=0，有=1)為因變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，貝伐單抗治療時(shí)間是結(jié)直腸癌患者貝伐單抗相關(guān)性高血壓的影響因素，貝伐單抗治療周期是非小細(xì)胞肺癌患者貝伐單抗相關(guān)性高血壓的影響因素(P<0.05，見表1～2)。

表1 結(jié)直腸癌患者貝伐單抗相關(guān)性高血壓影響因素的多因素logistic回歸分析

Table 1 Multivariate logistic regression analysis on influencing factors of bevacizumab-induced hypertension in colorectal cancer patients

變量βSEWaldχ2值dfP值OR(95%CI)年齡0450100591055144(059，317)性別0430090581059127(083，254)貝伐單抗治療周期0770911831021138(055，202)高血壓病史0921033491007181(093，458)貝伐單抗治療時(shí)間1641134891002282(149，785)蛋白尿0010000001094119(062，183)

表2 非小細(xì)胞肺癌患者貝伐單抗相關(guān)性高血壓影響因素的多因素logistic回歸分析

Table 2 Multivariate logistic regression analysis on influencing factors of bevacizumab-induced hypertension in non-small cell lung cancer patients

變量βSEWaldχ2值dfP值OR(95%CI)年齡0060010101075105(032，186)性別0850972041018131(080，274)貝伐單抗治療周期0600255631001183(112，297)高血壓病史0710891571023125(071，245)貝伐單抗治療時(shí)間0020010061081065(046，140)蛋白尿0310070491059109(038，237)

3 討論

貝伐單抗是獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的血管生成抑制劑，常作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療藥物，但這種靶向性作用于血管生成信號(hào)通路的藥物常引發(fā)高血壓[1-2]。研究表明，貝伐單抗相關(guān)性高血壓可能是癌癥患者臨床療效的預(yù)測(cè)因子。

DAHLBERG等[7]研究表明，肺癌患者常于貝伐單抗治療第1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)高血壓，且患者總生存時(shí)間延長(zhǎng)，提示貝伐單抗性高血壓是肺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。?STERLUND等[9]研究表明，結(jié)直腸癌患者常于貝伐單抗治療后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)高血壓，且其是患者預(yù)后的影響因素。MIR等[14]研究表明，非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌患者常于貝伐單抗治療早期(42 d)出現(xiàn)高血壓，且可影響貝伐單抗治療效果。本研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌患者采用貝伐單抗治療后早期出現(xiàn)貝伐單抗相關(guān)性高血壓，且出現(xiàn)貝伐單抗相關(guān)性高血壓的患者總生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，提示早期出現(xiàn)貝伐單抗相關(guān)性高血壓可能會(huì)在一定程度上改善結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后。HURWITZ等[15]回顧性分析了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和腎細(xì)胞癌患者共6 486例，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗治療早期患者出現(xiàn)的貝伐單抗相關(guān)性高血壓并未延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間，故貝伐單抗相關(guān)性高血壓不能作為患者預(yù)后的影響因素。

本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，貝伐單抗治療時(shí)間是結(jié)直腸癌患者貝伐單抗相關(guān)性高血壓的影響因素，貝伐單抗治療周期是非小細(xì)胞肺癌患者貝伐單抗相關(guān)性高血壓的影響因素。RECK等[16]研究表明，癌癥患者長(zhǎng)期接受貝伐單抗治療會(huì)增加高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。故貝伐單抗治療周期或治療時(shí)間可能是貝伐單抗相關(guān)性高血壓的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，貝伐單抗相關(guān)性高血壓可延長(zhǎng)結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌患者總生存時(shí)間，可在一定程度上改善患者預(yù)后。但本研究為回顧性單中心研究，且研究終點(diǎn)為總生存時(shí)間，不是無進(jìn)展生存時(shí)間，導(dǎo)致患者治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)較模糊，且血壓測(cè)量?jī)H在醫(yī)院進(jìn)行，可能將高血壓過度診斷的患者納入本研究，造成一定偏倚，為了減少偏倚及客觀條件等對(duì)研究結(jié)果的影響，在今后的研究中應(yīng)改善血壓測(cè)量方式，分析無進(jìn)展生存時(shí)間。

作者貢獻(xiàn)：年亮進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；馮謝敏、盧喜進(jìn)行實(shí)驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集、質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

【延伸閱讀】

貝伐單抗聯(lián)合以鉑為基礎(chǔ)的化療是晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。日本九州大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院胸部疾病研究所的Isamu Okamoto等學(xué)者探討了一線治療后疾病進(jìn)展的患者使用貝伐單抗的臨床療效，結(jié)果顯示，經(jīng)貝伐單抗和鉑雙藥一線治療后NSCLC患者使用多西他賽聯(lián)合貝伐單抗可改善無進(jìn)展生存期。但美國德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心胸部/頭頸部腫瘤學(xué)部的Irene Guijarro-Muoz等學(xué)者表示，貝伐單抗在治療NSCLC中雖具有重要作用，但仍需要進(jìn)一步研究探討最佳用藥方案。

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(本文編輯：李潔晨)

Impact of Bevacizumab-induced Hypertension on Prognosis of Colorectal Cancer Patients and Non-small Cell Lung Cancer Patients

NIAN Liang，F(xiàn)ENG Xie-min，LU Xi.

Department of Oncology，the Affiliated Hospital of Yan′an University，Yan′an 716000，China

Objective To investigate the impact of bevacizumab-induced hypertension on prognosis of colorectal cancer patients and non-small cell lung cancer patients.Methods A total of 384 colorectal cancer patients and 384 non-small cell lung cancer patients treated with bevacizumab were selected in the Affiliated Hospital of Yan′an University from March 2010 to March 2016，thereinto colorectal cancer patients received bevacizumab combined with cytotoxic drugs for chemotherapy，while non-small cell lung cancer patients received bevacizumab combined with standard chemotherapy.Incidence，grading and treatment of bevacizumab-inoluced hypertension，survival situation were recorded，and influencing factors of bevacizumab-inoluced hypertension were analyzed by multivariate logistic regression analysis.Results Of all the 768 patients，188 cases occurred bevacizumab-induced hypertension(accounting for 24.5%)，including 108 cases in colorectal cancer patients(accounting for 28.1%)and 80 cases in non-small cell lung cancer patients(accounting for 20.8%).Of the colorectal cancer patients，48 cases occurred 1-grade bevacizumab-induced hypertension(accounting for 44.5%)，35 cases occurred 2-grade bevacizumab-induced hypertension(accounting for 32.4%)，25 cases occurred 3-grade bevacizumab-induced hypertension(accounting for 23.1%).Of the non-small cell lung cancer patients，37 cases occurred 1-grade bevacizumab-induced hypertension(accounting for 46.3%)，26 cases occurred 2-grade bevacizumab-induced hypertension(accounting for 32.5%)，17 cases occurred 3-grade bevacizumab-induced hypertension(accounting for 21.2%).Kaplan-Meier survival curve showed that，colorectal cancer patients appeared bevacizumab-induced hypertension had better survival advantage than those patients did not appear bevacizumab-induced hypertension，non-small cell lung cancer patients appeared bevacizumab-induced hypertension had better survival advantage than those patients did not appear bevacizumab-induced hypertension，too(P<0.05).Multivariate logistic regression analysis results showed that，treatment time of bevacizumab〔OR=2.82，95%CI(1.49，7.85)〕was the influencing factor of bevacizumab-induced hypertension in colorectal cancer patients，treatment cycle of bevacizumab〔OR=1.83，95%CI(1.12，2.97)〕was the influencing factors of bevacizumab-induced hypertension in non-small cell lung cancer patients(P<0.05).Conclusion Bevacizumab-induced hypertension can lengthen the overall survival of colorectal cancer patients and non-small cell lung cancer patients，improve the prognosis to some extent.

Colorectal neoplasms；Carcinoma，non-small-cell lung；Bevacizumab；Hypertension；Prognosis

716000陜西省延安市，延安大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科(年亮，馮謝敏)；新疆醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸腹放療科(盧喜)

R 735.34 R 730.26

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.012

2016-08-09；

2016-11-16)