陸明+鄭潔

【中圖分類號(hào)】R593 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2016）12-0-01

肺纖維化是一種以肺間質(zhì)病變?yōu)樘卣鞯穆苑尾考膊?，多?shù)患者發(fā)病較為隱匿，僅表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難和刺激性干咳。隨著病情持續(xù)進(jìn)展，半數(shù)以上的患者最終死于呼吸衰竭。當(dāng)前臨床上對(duì)于肺纖維化的治療主要使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑類藥物，這類藥物可抑制炎癥反應(yīng)以及免疫過(guò)程，對(duì)于病變主要表現(xiàn)為肺泡炎癥的患者可起到一定的治療作用，但在廣泛肺間質(zhì)纖維化期則無(wú)治療效果。近些年來(lái)，一些臨床學(xué)者運(yùn)用中醫(yī)中藥治療肺纖維化取得了良好的療效，中醫(yī)藥在防治肺纖維化方面取得了很好的效果，并且顯示出良好的前景，本文對(duì)近年來(lái)中醫(yī)藥抗肺纖維作用的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.中醫(yī)對(duì)肺纖維化的認(rèn)識(shí)

在中醫(yī)傳統(tǒng)著作中，雖然對(duì)本病沒(méi)有確切的記載，但是現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)肺纖維化患者的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)，將其歸屬于中醫(yī)的“肺萎”、“喘證”以及“肺痹”等范疇。由于肺纖維化的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，因此臨床各家對(duì)于其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)各有不同：

劉建秋[1]認(rèn)為本病的病機(jī)在于氣虛血瘀、痰熱互結(jié)、痹阻脈絡(luò)，屬本虛標(biāo)實(shí)證，肺腎氣陰兩虛為本，外邪、淤血、痰濁、熱毒為標(biāo)，總結(jié)其臨床常見(jiàn)證型

為氣虛血瘀型和痰熱壅肺型。吳之煌[2]等認(rèn)為本病的發(fā)生是由于勞欲久病致氣虛血瘀，痰濁伏內(nèi)，引起氣機(jī)升降失調(diào)，痰瘀互結(jié)，痹阻肺絡(luò)與氣道，導(dǎo)致肺失清肅，從而致病，且久病及腎，出現(xiàn)腎不納氣而喘促。王新華[3]等認(rèn)為肺間質(zhì)纖維化病機(jī)特點(diǎn)是正虛為主， 并由肺氣虛漸至腎氣虛， 瘀血、痰、熱貫穿疾病始終。趙勤萍[4]認(rèn)為肺間質(zhì)纖維化的病機(jī)特點(diǎn)為虛、痰、瘀， 在疾病早期或急性期， 多強(qiáng)調(diào)以實(shí)為主的虛實(shí)相兼為患， 突出痰、瘀與氣血互結(jié)致病的重要性。宋建平[5]則認(rèn)為， 本病病機(jī)與《金匱要略》所論氣短癥狀的肺痿、虛勞、濕痹、歷節(jié)、胸痹等病機(jī)有相似之處， 肺間質(zhì)纖維化病機(jī)責(zé)之于肺腎虛弱、風(fēng)濕外邪入中， 邪氣痹阻胸中， 日久脈絡(luò)瘀滯， 肺因痹而痿。

2.中醫(yī)藥抗肺纖維化作用的實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀

目前中醫(yī)藥在抗肺纖維化作用研究上取得了部分成果，研究主要集中于中藥復(fù)方、單味中藥、中藥單體及針灸等方面，且研究已經(jīng)深入到基因、分子水平。

2.1 中藥復(fù)方抗肺纖維化作用研究

益氣化纖湯 鄭潔[6]等觀察了益氣化纖湯（人參、生黃芪、桃仁、地龍、白術(shù)、柴胡、陳皮、當(dāng)歸、丹皮、桂枝、茯苓、升麻、赤芍、山茱萸）對(duì)肺纖維化大鼠的影響，探討其抗肺纖維化機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益氣化纖湯能減輕肺纖維化大鼠病理改變，降低肺組織羥脯氨酸含量，其作用機(jī)制可能與下調(diào)TGF-β1表達(dá)有關(guān)。

養(yǎng)陰化纖湯 巴艷[7] 等多肺纖維化模型大鼠給予養(yǎng)陰化纖湯（冬蟲(chóng)夏草、麥門(mén)冬、丹參、川芎和桔梗等組成）治療，測(cè)定BALF上清液中炎癥因子及羥脯氨酸水平，探討?zhàn)B陰化纖湯抗肺纖維化抗肺纖維化可能的機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)養(yǎng)陰化纖湯對(duì)肺纖維化的機(jī)制可能與影響炎癥介質(zhì)的分泌，降低肺組織TNF-α、ET-1和HYP的含量有關(guān)。

丹芍化纖膠囊 韓冰，謝汝佳等[8]觀察了丹芍化纖膠囊對(duì)肺纖維化大鼠肺組織病理變化及肺組織中GRP78及NF-κB蛋白的表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)丹芍化纖治療后，大鼠肺組織中GRP78及NF-κB蛋白表達(dá)顯著降低。丹芍化纖膠囊對(duì)肺纖維化的干預(yù)機(jī)制可能與抑制肺組織中GRP78及NF- κ B的表達(dá)，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激所引起的損傷有關(guān)。

通痹化纖方 樊茂蓉 [9]等觀察了通痹化纖方（生黃芪、南沙參、威靈仙、絡(luò)石藤、丹參、紅花、穿山龍、黃芩、生甘草組成）對(duì)肺纖維化大鼠血清及支氣管肺泡灌洗液uPA和PAI-1水平、血清TNF-α水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與模型組比較，中藥組TNF-α水平明顯降低；提示通痹化纖方可能通過(guò)降低肺纖維化大鼠血清中TNF-α水平，改善肺纖維化大鼠Cydn及RL，從而延緩肺纖維化的進(jìn)程。

肺痹湯 焦揚(yáng)，關(guān)天宇[10]等用博來(lái)霉素復(fù)制肺纖維化大鼠模型，觀察肺痹湯（生黃芪、金銀花、當(dāng)歸、浙貝母、生甘草等組成）對(duì)肺纖維化大鼠肺組織中p38分裂原激活蛋白激酶（p38MAPK）以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF—p1）的表達(dá)的影響。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺痹湯能明顯減少博萊霉素所致的大鼠肺組織中p38MAPK及TGF-β1表達(dá)。

2.2 單味中藥抗肺纖維化作用機(jī)制的研究

丹參 董靜[11]等觀察了丹參水煎液對(duì)肺纖維化小鼠病理及NF-κB的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參水煎液能通過(guò)抑制實(shí)驗(yàn)性肺纖維化小鼠NF-κB的升高，減輕其肺部病理?yè)p害達(dá)到抑制肺纖維化作用。

黃芪 彭清等[14]對(duì)模型大鼠予以黃芪注射液腹腔注射治療，觀察黃芪對(duì)肺纖維化大鼠肺組織金屬蛋白酶水平影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪能使肺組織中MMP-2和TIMP-1mRNA的表達(dá)量均較模型組減少，黃芪干預(yù)肺纖維化形成的機(jī)制可能是其能在一定程度上調(diào)整MMP-2和TIMP-1比值使其趨于平衡， 延緩甚至抑制纖維化的進(jìn)程。

沙參 姚 嵐[13]等的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)沙參可顯著下調(diào)博來(lái)霉素致肺纖維化大鼠TGF-β1及TNF-α蛋白的表達(dá)，其對(duì)肺纖維化治療作用機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)TGF-β1及TNF-α蛋白的表達(dá)。

虎杖 宋康 [14] 等對(duì)肺纖維化模型大鼠給予虎杖流浸膏灌胃治療，探討虎杖對(duì)肺纖維化防治機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)虎杖流浸膏能促進(jìn)肺纖維化大鼠血清中IFN-γ的分泌，抑制IL-4的分泌，從而調(diào)節(jié)了Th1/Th2細(xì)胞因子失衡，使肺泡炎和肺纖維化病變減輕。

當(dāng)歸 柴文戍[15] 等對(duì)模型大鼠給予當(dāng)歸注射液腹腔注射治療，觀察當(dāng)歸對(duì)肺纖維化大鼠的干預(yù)機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸注射液可明顯減輕肺纖維化大鼠病理改變，其抗肺纖維化機(jī)制可能與下調(diào)Ⅰ型膠原含量有關(guān)。

2.3 中藥單體抗肺纖維化作用機(jī)制的研究

羥基喜樹(shù)堿 鄭潔等的研究顯示羥基喜樹(shù)堿除了可抑制體外培養(yǎng)的人胚肺成纖維細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其凋亡發(fā)揮抗肺纖維化作用外[16-17]，還可通過(guò)提高肺組織內(nèi)MMP-1表達(dá)、降低TIMP-1及Ⅰ型膠原表達(dá)從而調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的代謝減輕博來(lái)霉素致肺纖維化大鼠病理改變[18]。

黃芩總黃酮 馬榮林[19]等對(duì)肺纖維化大鼠給予黃芩總黃酮灌服治療，探討其對(duì)肺纖維化大鼠干預(yù)機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芩總黃酮能下調(diào)肺纖維化大鼠TGF-β1、Smad2、Smad3 mRNA及α-SMA蛋白水平，黃芩總黃酮可能通過(guò)下調(diào)TGF-β1信號(hào)通路發(fā)揮抗肺纖維化作用。

?；撬?王利平等[20]用含1%牛磺酸飲用水飼喂博來(lái)霉素至肺纖維化大鼠，觀察?；撬釋?duì)肺纖維化大鼠干預(yù)機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)?；撬崮芟抡{(diào)肺纖維化大鼠TGF-β1及α-SMA蛋白水平，?；撬釋?duì)肺纖維化干預(yù)機(jī)制可能為抑制肺組織TGF-β1表達(dá)及抑制成纖維細(xì)胞活化。

阿魏酸鈉 穆茂等[21]用博來(lái)霉素氣管滴入復(fù)制肺纖維化大鼠模型，給予阿魏酸鈉灌胃治療，探討阿魏酸鈉抗肺纖維化機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉能顯著降低肺纖維化大鼠Ⅰ型膠原及Smad4 mRNA的表達(dá)。

川芎嗪 程煒等用川芎嗪給肺纖維化大鼠灌胃治療，觀察其對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的IPF的干預(yù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)川芎嗪可改善IPF模型大鼠肺泡炎和肺纖維化程度。

2.4 針灸治療肺纖維化機(jī)制的研究

艾灸 李戎，李文軍等艾灸 “肺俞”、“膏盲”治療肺纖維化大鼠，探討其抗肺纖維化機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾灸“肺俞”、“膏盲”能降低肺纖維化大鼠肺組織TNF-α含量，升高肺纖維化大鼠肺組織IFN-γ的含量，其抗肺纖維化作用可能與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子平衡相關(guān)。

3.問(wèn)題與展望

目前關(guān)于肺纖維化的實(shí)驗(yàn)研究大部分局限于從抗炎、免疫和細(xì)胞因子等方面，雖然近年來(lái)在分子，基因水平上的研究較前增多，但仍限于少數(shù)中藥。當(dāng)前最突出的問(wèn)題是實(shí)驗(yàn)研究多以西醫(yī)建立的博萊霉素致肺纖維化疾病模型為觀察對(duì)象，模型過(guò)于單一，不能很好地反映肺纖維化的演變過(guò)程，不能體現(xiàn)傳統(tǒng)中藥辯證論治的特色。今后可對(duì)西醫(yī)建立的疾病模型進(jìn)行中醫(yī)病證歸屬的探討，努力建立中醫(yī)病證結(jié)合、比較符合肺纖維化進(jìn)程的動(dòng)物模型，研究時(shí)應(yīng)根據(jù)肺纖維化病程的不同階段及不同證型設(shè)立對(duì)應(yīng)模型，而不要以單一模型為主，從各個(gè)角度觀察單味中藥或復(fù)方防治肺纖維化的作用。此外，在研究中還應(yīng)注意進(jìn)行多因素相關(guān)分析以確切地了解肺纖維化病變機(jī)制及中藥防治作用機(jī)制，從而更好地發(fā)揮中藥防治肺纖維化的作用。

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