崔凱　馬愛霞

摘 要：

[目的]從中國醫(yī)療衛(wèi)生的全社會角度研究四種不同的二膦酸鹽類藥物（即阿侖膦酸鈉，利塞膦酸鈉，伊班膦酸鈉和唑來膦酸）治療絕經后骨質疏松癥的成本效果。[方法]運用Markov模型進行成本效果分析，模型參數(shù)來源于國內外公開發(fā)表的文獻研究，并針對相關參數(shù)進行敏感性分析。[結果]增量成本效用比較中利塞膦酸鈉和伊班膦酸鈉是劣勢方案。唑來膦酸組效果好于阿侖膦酸鈉組（23.62QALYs>23.33QALYs），同時其成本也高于阿侖膦酸鈉組（206879.41元>150531.78元），增量成本效用比為191782.72元/QALY。

關鍵詞：

二膦酸鹽類藥物；絕經后骨質疏松癥；成本效果分析；Markov模型

中圖分類號：F24

文獻標識碼：A

doi：10.19311/j.cnki.16723198.2016.10.047

絕經后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis ，PMO）是指婦女絕經后卵巢合成的雌激素減少，骨吸收及骨形成均加速，呈高轉化型骨代謝，但由于骨吸收的過程較短，成骨過程較長而造成骨量丟失的一類代謝類疾病。其造成婦女骨折的風險率高于患乳腺癌、宮頸癌、子宮癌和卵巢癌患病率的總和。二磷酸鹽類藥物是最近二十年發(fā)展起來的一類新藥，不僅可以抑制骨吸收，增加骨量，使喪失的骨組織恢復，同時還可以促進骨小梁的重建，減少吸收陷窩深度。臨床應用較多的有阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸。本研究從全社會角度出發(fā)，以質量調整生命年（Quality Adjusted Life Year，QALY）為效果指標，運用Markov模型對四種不同的二膦酸鹽類藥物治療絕經后骨質疏松癥進行成本效果分析。

1 研究設計

1.1 模型結構與假設

本研究目標人群為絕經后骨質疏松癥女性，而我國女性的自然絕經年齡平均為50歲，故設研究對象的初始情況為：50歲絕經女性，骨密度（BMD）在腰椎（L2-4）或股骨頸的T值≤-2.5s（DEXA法），需要藥物干預治療其骨質疏松癥，且無骨折史。模型循環(huán)過程中的每個周期為1年。假設每個患者從初始狀態(tài)進入模型，每個周期內在不同健康狀態(tài)之間循環(huán)，直到進入死亡狀態(tài)或者循環(huán)滿50個周期（即患者滿100歲）。

根據(jù)絕經后骨質疏松癥患者常面臨的骨折情況，確定模型中的主要健康狀態(tài)包括：無骨折、髖骨骨折、脊柱骨折、其他骨折、髖骨骨折后期、脊柱骨折后期和死亡。示意圖見圖1（為了簡化圖形，所有指向死亡狀態(tài)的箭頭都已省略）。

所有患者均從“無骨折”狀態(tài)進入模型，如果患者死亡，則進入“死亡”狀態(tài)；如果患者發(fā)生骨折，則按照骨折部位進入相應的骨折狀態(tài)；未發(fā)生骨折或死亡的患者則繼續(xù)留在“無骨折”狀態(tài)中；當患者進入“其他骨折”狀態(tài)后，可能再次發(fā)生某一部位的骨折而在下一個周期進入相應的骨折狀態(tài)，也可能未發(fā)生骨折而回到“無骨折”狀態(tài)或者進入“死亡”狀態(tài)。而患者進入“髖骨骨折”和“脊柱骨折”狀態(tài)后，則無法恢復到“無骨折”狀態(tài)而只能再次發(fā)生骨折、死亡或進入相應的“后期狀態(tài)”。

1.2 二膦酸鹽類藥物的治療

四種二膦酸鹽類藥物的用藥方式分別是：阿侖膦酸鈉，口服，70mg每片每周；利塞膦酸鈉，口服，5mg每片每天；伊班膦酸鈉，注射，3mg每次每季度；唑來膦酸，注射，5mg每次每年。二膦酸鹽類藥物對于骨質疏松患者的干預治療常會根據(jù)具體狀況持續(xù)5至10年，甚至終生。

Watts NB等人的研究表明，在二膦酸鹽類藥物的長效治療中，當患者用藥達到5年時，即使停藥，藥效亦會持續(xù)3至5年（逐漸衰減至無藥效）。不同二膦酸鹽藥物在實際治療中也通常為間歇用藥。本研究關于四種不同二膦酸鹽類藥物作如下假設：每種藥物的用藥時長均為終生，但用藥每滿5年，不同藥物將出現(xiàn)不同的“用藥假期”——阿侖膦酸鈉和唑來膦酸為2年，利塞膦酸鈉和伊班膦酸鈉為1年；在“用藥假期”期間，患者停藥，但治療效果持續(xù)不變；“用藥假期”結束后1年，患者繼續(xù)開始服藥至滿5年，如此循環(huán)。

1.3 轉移概率

1.3.1 死亡率

關于死亡率本研究采納我國臺灣地區(qū)C-Y Chang等人2015年完成的，針對臺灣地區(qū)50歲以上的15萬絕經后骨折疏松癥患病女性的長期跟蹤調查數(shù)據(jù)。不同健康狀態(tài)隨年齡變化的死亡率見表1。

1.3.2 基線骨折率

本研究對于基線骨折率采納張建新等人所做的地區(qū)性骨質疏松癥患病老人的骨折率統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

1.3.3 同一部位再骨折概率

國外Klotzbuetcher CM等人的相關研究表明，發(fā)生過骨質疏松性骨折的患者，同一部位再次發(fā)生骨折的概率會大大增加，具體RR值為：髖骨2.3，脊柱4.4，其他部位3.3。

1.3.4 二膦酸鹽類藥物干預后骨折率RR值

患者采取不同二膦酸鹽類藥物的干預治療后，不同部位骨骼的骨密度（BMD）值會顯著提高，故相較于未采取任何治療的患者，不同部位的骨折風險亦會大大降低。根據(jù)Reginster J等人的研究，將不同研究中二膦酸鹽類藥物降低骨折概率的百分比數(shù)據(jù)轉換成RR值后結果具體見表3。

1.4 效用值

1.4.1 無骨折狀態(tài)

鑒于我國尚缺乏關于骨質疏松癥患病人群的健康效用方面的調查研究，本研究對于“無骨折”狀態(tài)的效用值，采納P Hadji等人使用歐洲五維健康量表（EQ-5D）針對絕經后骨質疏松癥患病女性所做的相關調查結果。

1.4.2 不同骨折及后期狀態(tài)

本研究所采納的不同骨折相關狀態(tài)的效用值亦來自歐洲的骨質疏松性骨折的相關調查研究結果。

1.5 貼現(xiàn)

當疾病的治療時間超過一年時，就應當對成本進行貼現(xiàn)。本研究按照國際藥物經濟學研究中的推薦，對成本數(shù)據(jù)采用5%的貼現(xiàn)率，統(tǒng)一貼現(xiàn)至2016年初。并分別使用3%和8%的貼現(xiàn)率進行敏感性分析。

1.6 成本值

本研究所涉及的成本主要包括四種二膦酸鹽類藥物干預治療的費用，以及發(fā)生不同部位的骨折時在醫(yī)院治療的相關費用。

所有藥物治療費用均來自“藥智網”中對于各省2016年最新中標價格的加權平均計算結果，按年計用藥費用，阿侖膦酸鈉為852.8元，利塞膦酸鈉為152152元，伊班膦酸鈉為3720元，唑來膦酸為286235元。

根據(jù)王佩芳、賀良和毛國慶等人的統(tǒng)計報道結果，經過貼現(xiàn)得到：髖骨骨折住院治療成本值為34303元，脊柱骨折費用為13959元，其他骨折費用為9722元。有研究表明，病人接受脊柱骨折治療出院后，所面臨的最大影響是腰背部疼痛，87%的患者在出院后可逐步恢復正常生活。因此對于“脊柱骨折后期”狀態(tài)假設其只會對健康效用產生影響，而不會產生其它費用。而髖骨骨折往往較為嚴重，患者出院后仍會在較長時間乃至終生的生活受到影響，伴隨產生的一些費用也無法忽略。根據(jù)羅林枝等人的研究，髖骨骨折的患者出院后，每年還會產生康復藥物費用、輔助醫(yī)療器械費用和醫(yī)院復查費用等成本，貼現(xiàn)后為6065元。

1.7 敏感性分析

本研究所納入的各模型參數(shù)取自國內外不同的文獻研究，應當進行敏感性分析對模型的穩(wěn)定性進行驗證。本研究對成本值、效用值和貼現(xiàn)率分別進行單因素敏感性分析。其中成本值和效用值采用±10%作為變化的上下限，貼現(xiàn)率則采用3%到8%作為變化范圍。

2 研究結果

2.1 基礎分析結果

2.2 敏感性分析結果

3 討論

本研究通過建立Markov模型，比較四種二膦酸鹽類藥物，即阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸，在絕經后骨質疏松癥患者長期干預治療過程中的有效性和經濟性。在我國的藥物經濟學研究中尚無成本—效用分析的相關閾值標準。根據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO關于藥物經濟學研究的建議，將成本—效用研究結果分為三類：第一，ICUR<1倍人均GDP，增加的成本完全值得；第二，1倍人均GDP3倍人均GDP，增加的成本不值得。

立足我國國情，本研究選取1倍人均GDP作為增量成本效用分析閾值，根據(jù)國家統(tǒng)計局公布的《中國統(tǒng)計年鑒2015》中的數(shù)據(jù)，我國2014年人均GDP為46629元。成本效果分析的結果顯示：阿侖膦酸鈉是四種藥物中最具成本效用優(yōu)勢的治療方案，唑來膦酸是改善絕經后骨質疏松癥患者生存質量效果最好的治療方案，但其相對于阿侖膦酸鈉的增量成本效用比（191782.72元/QALY）尚高于本研究設定的支付意愿（46629元）。

由此可建議，在臨床診療實踐過程中，阿侖膦酸鈉應作為治療絕經后骨質疏松癥的首選藥物，但隨著我國經濟水平的不斷提高，或者在某些不考慮成本的條件下，唑來膦酸作為效果最好的二膦酸鹽類藥物，亦是對治療絕經后骨質疏松癥的干預方案的重要補充。

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