王英 周軍波 廉姜芳 樓鈳楠 岑澤民 樓玉美

心力衰竭患者血清可溶性ST2及IL-6水平的臨床意義

王英 周軍波 廉姜芳 樓鈳楠 岑澤民 樓玉美

目的 探討慢性心力衰竭患者血清可溶性ST2（sST2）及IL-6水平變化及意義。方法 選取2012年7月至2015年7月因心力衰竭住院的患者100例(心力衰竭組)和非心力衰竭住院患者60例（對(duì)照組）。按NYHA進(jìn)行心功能分級(jí)。心臟超聲檢查測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左心室短軸收縮率（LVFS），測(cè)定血清NT-proBNP水平，并應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)入院時(shí)血清中sST2、IL-6水平。結(jié)果 心力衰竭組血清sST2及IL-6水平明顯高于對(duì)照組，血清sST2及IL-6水平隨心功能分級(jí)升高而升高，3組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。心力衰竭患者血清sST2及IL-6水平與NT-proBNP、LVFS及LVEF呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論 心力衰竭患者sST2及IL-6水平增高，并與心功能狀態(tài)存在關(guān)聯(lián)性。

慢性心力衰竭；可溶性ST2蛋白；白細(xì)胞介素-6；N末端腦鈉肽前體

心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組臨床綜合征。雖然心力衰竭的治療方面已經(jīng)取得了很大進(jìn)步，但患者5年病死率仍高達(dá)50%。臨床上早期準(zhǔn)確評(píng)估患者病情，為治療提供客觀有效的依據(jù)，對(duì)患者預(yù)后十分重要。目前臨床用于心力衰竭病情評(píng)估的指標(biāo)十分有限。超聲心動(dòng)圖、X線胸片及有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)等輔助檢查也有局限性，且受客觀條件限制。N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）是早期發(fā)現(xiàn)并治療心力衰竭的確切指標(biāo)，現(xiàn)已常規(guī)應(yīng)用于心力衰竭患者的診

斷。但是，由于多種病理生理學(xué)機(jī)制參與了心力衰竭發(fā)生發(fā)展，我們需要聯(lián)合更多的生物學(xué)標(biāo)記物來對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)評(píng)估。可溶性ST2（sST2）、IL-6作為新的心臟標(biāo)記物已被證實(shí)有益于心力衰竭的診斷。本研究旨在探討sST2、IL-6對(duì)心力衰竭患者的臨床診斷價(jià)值及其在評(píng)估心力衰竭程度中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 入選2012年7月至2015年7月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院（下稱李惠利醫(yī)院）心內(nèi)科因心力衰竭為主要原因收治入院的患者100例，其中男性58例，女性42例，年齡35～75（65.6±11.3）歲。冠心病60例，心肌病40例。心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國(guó)心力衰竭指南[1-2]，入院時(shí)按紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為3個(gè)亞組，心功能Ⅱ級(jí)30例，Ⅲ級(jí)39例，Ⅳ級(jí)31例。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)確診為急性冠狀動(dòng)脈綜合征、嚴(yán)重肝腎功能不全、腫瘤及肺動(dòng)脈栓塞、心房顫動(dòng)、肥厚性心肌病、急性感染的患者。多次入院的患者以首次入院情況為準(zhǔn)。對(duì)照組選取同期在我院心內(nèi)科住院診斷為陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、心臟神經(jīng)官能癥、高血壓病或冠心病等但無(wú)心力衰竭的患者60例。其中男性40例，女性20例，年齡40～75（62.6±11.5）歲，肝腎功能、血糖、X線胸片、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）均正常。4組患者年齡、性別、身高、冠心病、高血壓、糖尿病以及血糖、血脂、體重、血肌酐等基本資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 4組間一般資料的比較

1.2 方法

1.2.1 sST2、IL-6及NT-proBNP水平測(cè)定 4組患者入院后次日晨空腹采集靜脈血5ml，3 000r/min（離心半徑10cm），4℃離心15min，小心吸取上層血清置于-70℃冰箱分裝保存。所有血標(biāo)本凍融次數(shù)為1次，平均儲(chǔ)藏時(shí)間為（3±2）個(gè)月。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者血漿sST2和IL-6水平，試劑盒分別由Critical Diagnostics公司、上海生物技術(shù)有限公司提供。采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定血漿NT-proBNP，試劑盒測(cè)量范圍20～35 000ng/L。

1.2.2 心功能相關(guān)指標(biāo) 心臟超聲等指標(biāo)在李惠利醫(yī)院心超室完成。采用HP1500心臟彩色多普勒超聲診斷儀定心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)亞組及對(duì)照組患者LVEF、左心室短軸縮短率（LVFS）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多個(gè)樣本均數(shù)的比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。IL-6、sST2與相關(guān)性指標(biāo)分析采用Spearman相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 4組患者血清sST2、IL-6及NT-ProBNP水平比較 見表2。

表2 4組患者血清sST2、IL-6及NT-ProBNP水平比較

由表2可見，患者血清sST2、IL-6、NT-ProBNP水平隨著心功能分級(jí)遞增而逐漸升高。心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)組血清sST2、IL-6、NT-ProBNP水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。心功能Ⅳ級(jí)組患者sST2、IL-6、NT-ProBNP水平高于心功能Ⅲ級(jí)、Ⅱ級(jí)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。心功能Ⅲ級(jí)患者sST2、IL-6、NT-ProBNP水平高于心功能Ⅱ級(jí)患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.83、16.64、51.31，P＜0.05）。

2.2 心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)亞組患者sST2、IL-6水平與心功能指標(biāo)的相關(guān)性分析 見表3。

表3 心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)亞組患者血清sST2、IL-6與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析

由表3可見，Spearman相關(guān)分析顯示，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的sST2與NT-ProBNP、IL-6、NYHA心功能分級(jí)均呈正相關(guān)（均P＜0.05），與LVEF及LVFS呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05）。經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后的IL-6與NT-ProBNP、sST2、心功能分級(jí)均呈正相關(guān)（均P＜0.05），與LVEF及LVFS呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05）。

3 討論

心力衰竭是眾多心血管疾病的共同轉(zhuǎn)歸和主要死亡原因，其患病率呈上升趨勢(shì)。盡管其管理有長(zhǎng)足進(jìn)步，但其病死率仍居高不下[3]。心力衰竭是一組復(fù)雜的臨床綜合征，由于多種病理生理學(xué)機(jī)制參與了心力衰竭發(fā)生發(fā)展，需要從多角度對(duì)心力衰竭的診斷，危險(xiǎn)分層和預(yù)后予以臨床評(píng)價(jià)，為心力衰竭的治療提供精確的指導(dǎo)。生物標(biāo)志物具有簡(jiǎn)便，快速、可靠和可重復(fù)性的特點(diǎn)，對(duì)現(xiàn)有的心力衰竭診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)方法提供重要的補(bǔ)充和協(xié)助價(jià)值。一些反映心力衰竭病理生理學(xué)改變的生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床，對(duì)心力衰竭診治和預(yù)后評(píng)價(jià)提供了重要的信息，并被列入歐美及中國(guó)的心力衰竭指南中，目前NT-ProBNP檢查已經(jīng)廣泛應(yīng)用于心力衰竭的臨床檢查中，但其作為單一生物標(biāo)志物，僅能反映心力衰竭眾多病理生理學(xué)機(jī)制的一個(gè)方面，且受慢性肺部疾病、腎臟功能、年齡、心房顫動(dòng)、BMI以及不同原因所致肺動(dòng)脈高壓等的影響，臨床亟需更多生物標(biāo)志物以反映不同病理生理機(jī)制，對(duì)心力衰竭患者做出更準(zhǔn)確和完整的評(píng)估[4]。本研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭與sST2、IL-6、及NT-ProBNP關(guān)系密切。

sST2屬IL-1家族受體中的一員，作為一種新的心臟標(biāo)記物近年來受到較多的關(guān)注[5]，認(rèn)為其與心肌成纖維細(xì)胞的激活及心肌重塑有關(guān)。國(guó)外已有多項(xiàng)研究表明sST2是獨(dú)立預(yù)測(cè)心力衰竭患者中短期死亡率的強(qiáng)力指標(biāo)，與心力衰竭患者預(yù)后密切相關(guān)[6-10]，但國(guó)內(nèi)尚未見該標(biāo)記物的大規(guī)模人群研究。心力衰竭時(shí)sST2表達(dá)明顯增高[11]。sST2蛋白是通過機(jī)械應(yīng)力的誘導(dǎo)產(chǎn)生和釋放的一種蛋白質(zhì)，sST2反映心肌細(xì)胞受到生物機(jī)械刺激后的應(yīng)變，其可引起IL-33和ST2的生成釋放，導(dǎo)致血清sST2的水平升高，是心肌細(xì)胞肥厚和纖維化的標(biāo)志[12]。心力衰竭程度越重，心室所受的機(jī)械張力越大，sST2生成釋放越多，血清sST2濃度越高。因此sST2可以作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)心力衰竭的指標(biāo)，是心力衰竭不良結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，不受年齡、腎功能損害和BIM的影響，還可預(yù)測(cè)心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)，被認(rèn)為在心力衰竭和其他心血管疾病中有很高的應(yīng)用價(jià)值[13]。并且研究提示，聯(lián)合應(yīng)用sST2和NT-proBNP2種生物標(biāo)志物，有助于改善對(duì)慢性心力衰竭患者心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)判，從而影響臨床決策[14]。本研究顯示，隨著心力衰竭臨床癥狀的加重，患者sST2水平逐漸升高，心力衰竭患者sST2值高于對(duì)照組，心功能Ⅲ及Ⅳ級(jí)患者血清sST2水平顯著高于心功能Ⅱ級(jí)患者和心功能正常的對(duì)照組，這表明隨著心力衰竭程度的加重，心臟所承受的負(fù)荷增加，心肌細(xì)胞缺血缺氧、機(jī)械應(yīng)力和心室內(nèi)壓力不斷升高，心肌纖維受機(jī)械性拉伸，使sST2升高，這與相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)論一致[15]。相關(guān)分析顯示，sST2與心功能分級(jí)呈正相關(guān)，表明血清sST2可反映心力衰竭的嚴(yán)重程度，特別是可以作為嚴(yán)重心力衰竭的新的診斷指標(biāo)之一。

目前的觀點(diǎn)認(rèn)為除了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被過度激活外，細(xì)胞因子的失衡在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中也起了重要作用。IL-6屬于第二類血管減壓的前炎癥細(xì)胞因子，通過顯著增加心肌細(xì)胞心鈉肽和腦鈉肽基因表達(dá)而導(dǎo)致心功能不全[16-17]，是心力衰竭時(shí)血清濃度增高的炎性因子之一，可介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)，由于細(xì)胞因子可通過正反饋機(jī)制增加自身合成，并破壞細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)而促進(jìn)心肌損傷，同時(shí)IL-6使交感神經(jīng)活性增高，促進(jìn)心肌蛋白質(zhì)水解加速，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡損害心功能，因此持續(xù)的細(xì)胞因子激活導(dǎo)致心力衰竭的不斷進(jìn)展。Anker等[18]發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者升高的IL-6水平與NYHA分級(jí)、左心室功能惡化、住院日延長(zhǎng)及預(yù)后呈正相關(guān)，心力衰竭程度越重，IL-6水平越高。本研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭與IL-6及NT-ProBNP關(guān)系密切。慢性心力衰竭患者血清IL-6、NT-ProBNP明顯升高，且隨著心力衰竭程度加重血清IL-6、NT-ProBNP水平進(jìn)一步增高。

本研究中，sST2、IL-6、NT-ProBNP表達(dá)水平隨著心力衰竭程度的加重而增加，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的sST2與NT-ProBNP、NYHA分級(jí)呈正相關(guān)，與LVEF、LVFS呈負(fù)相關(guān)，同樣，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的IL-6與NT-ProBNP、NYHA分級(jí)呈正相關(guān)，與LVEF、LVFS呈負(fù)相關(guān)。表明sST2、IL-6對(duì)心力衰竭及心力衰竭程度有很好預(yù)測(cè)價(jià)值，并且不同于NT-proBNP，sST2、IL-6不受年齡、BMI、腎功能等影響，可作為NT-proBNP的重要補(bǔ)充手段，提高心功能狀態(tài)診斷的全面性和準(zhǔn)確性，為心力衰竭的早起診斷、治療和預(yù)后的判斷上提供更客觀的依據(jù)。

總之，聯(lián)合sST2、IL-6、NT-proBNP可較為準(zhǔn)確地反映心力衰竭患者的心功能狀態(tài)，可能成為心力衰竭特別是嚴(yán)重心力衰竭的新的診斷指標(biāo)。血清sST2、IL-6是診斷心力衰竭的一種新的生物標(biāo)志物，可成為心臟超聲和NT-proBNP補(bǔ)充手段，提高對(duì)心力衰竭的診斷價(jià)值，并能預(yù)測(cè)心力衰竭預(yù)后。

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Clinical significance of serum soluble ST2 and IL-6 changes in patients with heart failure

WANG Ying,ZHOU Junbo, LIAN Jiangfang,et al.Department of Cardiology,Ningbo Medical Center Lihuili Eastern Hospital,Ningbo 315000,China

WANG Ying，E-mail：lovelymaomao81@163.com

Objective To investigate the changes and clinical significance of soluble ST2 protein (sST2)and interleukin-6 in patients with chronic heart failure(HF). Methods 100 inpatients with HF (HF group)and 60 inpatients without HF(control group)were enrolled between July 2012 and July 2015．Heart function was graded based on NYHA heart function classification.The left ventricular ejection fraction(LVEF)and fractional shortening(LVFS)were measured by two-dimensional echocardiography.sST2 and IL-6 levels were measured by enzyme-linked immunosorbent assays at admission．Serum NT-proBNP was measured. Results Serum sST2 and IL-6 in were significantly higher in HF group than controlgroup.Serum levels ofsST2 and IL-6 increased significantly as the NYHAclassification increased.Serum sST2 and IL-6 levelwas negatively correlated with NT-ProBNP,LVFS and LVEF. Conclusion sST2 and IL-6 levels increase in patients with HF and correlate with the severity ofHF.

Chronic heart failure; Soluble ST2 protein; Interleukin-6; N-terminal pro-brain natriuretic peptid

2016-07-06）

（本文編輯：楊麗）

寧波市自然基金項(xiàng)目（2013A610231）

315000 寧波市醫(yī)療中心李惠利東部醫(yī)院心內(nèi)科

王英，E-mail：lovelymaomao81@163.com