何黎黎，張馨文，萬(wàn) 里，韋彥伊，王慶穎，王玉婷，顧 健

(西南民族大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610041)

口腔黏膜原位凝膠基質(zhì)的影響因素研究

何黎黎，張馨文，萬(wàn) 里，韋彥伊，王慶穎，王玉婷，顧 健

(西南民族大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610041)

目的通過考察處方中各成分對(duì)口腔黏膜的溫度敏感型原位凝膠基質(zhì)的相變溫度的影響優(yōu)化處方.方法以泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、聚乙二醇6000和卡波姆為考察因素，以膠凝溫度為考察指標(biāo)，考察處方組成對(duì)相變溫度的影響，確定優(yōu)化處方.結(jié)果相變溫度隨泊洛沙姆P407、P188的質(zhì)量濃度的升高而下降，PEG6000與泊洛沙姆相反，呈正相關(guān)趨勢(shì).在特定的質(zhì)量濃度區(qū)間卡波姆同樣有明顯調(diào)節(jié)作用.結(jié)論泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188、聚乙二醇6000和卡波姆的濃度對(duì)口腔黏膜原位凝膠的相變因素有影響，通過控制其含量，可以制得適宜口腔環(huán)境的原位凝膠制劑.

口腔黏膜給藥；溫度敏感；原位凝膠；相變溫度

目前臨床常用的中藥口服制劑大多是通過胃腸道黏膜吸收，對(duì)于在胃腸道中不穩(wěn)定、有刺激性和肝臟首過效應(yīng)明顯的藥物，需考慮其他給藥途徑來(lái)達(dá)到藥效的發(fā)揮[1].口腔黏膜給藥途徑由于具有較好的依從性而越來(lái)越受到重視[2].隨著藥物新技術(shù)新材料的應(yīng)用、制劑技術(shù)的發(fā)展、口腔黏膜吸收機(jī)制的研究深入，口腔黏膜給藥系統(tǒng)得到了迅速發(fā)展[3].

目前口腔給藥普通制劑有多種，主要包括散劑、片劑、軟膏劑、滴丸劑[4-6]、溶液劑、噴霧劑、貼膜劑、凝膠、口腔貼片劑等[7].由于主要通過頰黏膜和舌下黏膜吸收，口腔給藥可以使藥物避免首過效應(yīng)，提高生物利用度[8].另外，口腔給藥可以提高藥物的局部濃度，達(dá)到局部治療目的[9].但是，口腔的生理環(huán)境特殊，唾液分泌、吞咽行為等可能導(dǎo)致藥物在口腔內(nèi)停留時(shí)間短，從而吸收較少或在病變部位達(dá)不到持續(xù)的有效濃度，故療效較差[10].因此，口腔黏附型緩釋制劑在口腔黏膜給藥方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和價(jià)值.口腔黏膜緩釋制劑，是一類通過長(zhǎng)時(shí)間接觸口腔黏膜而起到緩釋長(zhǎng)效的用藥目的劑型[11].原位凝膠口腔黏膜給藥系統(tǒng)是一類很有前景的劑型，其中，溫度敏感原位凝膠在口腔給藥后，溶液狀態(tài)凝膠受溫度影響，可在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生相變，形成物理交聯(lián)的半固體制劑.溶液與凝膠之間轉(zhuǎn)變的獨(dú)特性質(zhì)使其具有使用方便、制備簡(jiǎn)單、黏附力強(qiáng)、延長(zhǎng)滯留時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)[12]，并可提高生物利用度.本文就溫度敏感型原位凝膠的基質(zhì)進(jìn)行考察，篩選出適合口腔溫度的原位凝膠基質(zhì)，為進(jìn)一步制備含藥口腔黏膜給藥溫敏原位凝膠奠定了基礎(chǔ).

1 試藥與儀器

1.1 試藥

泊洛沙姆P407(上海源葉生物科技有限公司)、泊洛沙姆P188(上海源葉生物科技有限公司)，卡波姆(上海源葉生物科技有限公司)，聚乙二醇6000 (PEG6000，分析純，成都市科龍化工試劑廠)，純凈水.

1.2 儀器

精密電子天平(JA3003，上海良平儀器儀表有限公司).

2 方法和結(jié)果

2.1 原位凝膠的制備

精密稱取不同處方量的泊洛沙姆P407、泊洛沙姆P188，卡波姆和適量的PEG6000于燒杯中，加入純凈水配置成所需質(zhì)量濃度的溶液，玻璃棒攪拌均勻.置于4℃冰箱中24小時(shí)使其溶脹.得到澄清、分散均勻的溶液，既得目標(biāo)溶膠[13].

2.2 相變溫度的測(cè)定

移液槍移取溶膠2ml于50ml玻璃試管中，密封.置水浴鍋中，緩慢加熱.水浴每升高0.1℃，放置五分鐘后將試管迅速傾斜90°直至液體不再流動(dòng).精密溫度計(jì)(稱量范圍0ˉ100℃，分度值0.1℃)水銀球和試管基質(zhì)在同一水平面，此時(shí)溫度計(jì)所顯示的溫度即為凝膠溫度，保留一位估值，測(cè)量三次取平均值[14].口腔舌下溫度為37℃(范圍36.3-37.2℃)實(shí)驗(yàn)值應(yīng)控制在此范圍.

2.3 泊洛沙姆質(zhì)量濃度對(duì)相變溫度的影響

2.3.1 泊洛沙姆P407質(zhì)量濃度對(duì)溫敏型凝膠相變溫度的影響

有研究表明當(dāng)泊洛沙姆P407質(zhì)量濃度＜15%時(shí)，溶膠無(wú)成膠能力[15].因此，試驗(yàn)中選擇的P407的質(zhì)量濃度為21%、24%、27%、30%、33%，分別制備當(dāng)泊洛沙姆P188質(zhì)量濃度為10%，PEG6000質(zhì)量濃度3%，卡波姆質(zhì)量濃度0.5%的溶膠，并按照2.2項(xiàng)下的方法測(cè)定其相變溫度，結(jié)果見圖1.

圖1 泊洛沙姆P407質(zhì)量濃度對(duì)溶膠相變溫度的影響Fig.1 The influence of P407 concentration on phase transition temperature

升高溫度后，溶膠形成均勻凝膠，且具有可逆性；如圖1所示，P407質(zhì)量濃度與相變溫度之間具有濃度依賴性，相變溫度隨P407的質(zhì)量濃度的升高而有所下降.因考慮到成本與夏季溫度條件等因素，選擇加入質(zhì)量濃度為17%的泊洛沙姆P407作為接下來(lái)實(shí)驗(yàn)的固定數(shù)據(jù).

2.3.2 泊洛沙姆P188質(zhì)量濃度對(duì)溫敏型凝膠相變溫度的影響

試驗(yàn)中選擇的泊洛沙姆P188的質(zhì)量濃度分別為10%、15%、20%、25%、30%，分別制備泊洛沙姆P407質(zhì)量濃度為17%，PEG6000質(zhì)量濃度3%，卡波姆質(zhì)量濃度0.5%的溶膠，并按照2.2項(xiàng)下方法測(cè)定其相變溫度，結(jié)果見圖2.

圖2 泊洛沙姆P188質(zhì)量濃度對(duì)溶膠相變溫度的影響Fig.2 The influence of P188 concentration on phase transition temperature

如圖2所示，固定P407、卡波姆和PEG6000的含量，改變P188的質(zhì)量濃度，相變溫度隨質(zhì)量濃度的升高而降低.由此現(xiàn)象，P188和P407的質(zhì)量濃度的升高對(duì)相變溫度的改變都呈下降趨勢(shì).固定P188的質(zhì)量濃度，改變PEG6000的含量，測(cè)定其含量對(duì)相變溫度的影響.

2.3.3 PEG6000質(zhì)量濃度對(duì)溫敏型凝膠相變溫度的影響

試驗(yàn)中選擇的PEG6000的質(zhì)量濃度百分比分別為0.1%、1%、2%、3%、4%、5%，分別制備當(dāng)泊洛沙姆P407質(zhì)量濃度為17%，泊洛沙姆P188質(zhì)量濃度20%，卡波姆質(zhì)量濃度0.5%的溶膠，并按照2.2項(xiàng)下的方法測(cè)定其相變溫度，結(jié)果見圖3.如圖3所示，隨著PEG6000質(zhì)量濃度的升高，相變溫度也隨之升高的趨勢(shì).PEG6000的加入可使凝膠處方相變溫度升高.

圖3 PEG6000質(zhì)量濃度對(duì)溶膠相變溫度的影響Fig.3 The influence of PEG6000 concentration on phase transition temperature

2.3.4 卡波姆質(zhì)量濃度對(duì)溫敏型凝膠相變溫度的影響

試驗(yàn)中選擇的卡波姆的質(zhì)量濃度百分比分別為0.3%、0.5%、0.7%、0.9%、1.1%，分別制備當(dāng)泊洛沙姆P407質(zhì)量濃度為15%，泊洛沙姆P188質(zhì)量濃度20%，PEG6000質(zhì)量濃度3%的溶膠，并按照2.2項(xiàng)下的方法測(cè)定其相變溫度，結(jié)果見圖4.

圖4 卡波姆質(zhì)量濃度對(duì)溶膠相變溫度的影響Fig.4 The influence of carbomer concentration on phase transition temperature

由圖4可見，卡波姆質(zhì)量濃度的改變對(duì)凝膠相變溫度成非線性改變.在實(shí)驗(yàn)質(zhì)量濃度范圍內(nèi)呈波動(dòng)變化，對(duì)處方相變溫度的控制在一定范圍之內(nèi).

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道[16]，泊洛沙姆407和188，聚乙二醇6000廣泛用于原位凝膠基質(zhì)中，將泊洛沙姆P407與P188合用或單獨(dú)使用，作為原位凝膠的基質(zhì)聚乙二醇的水溶液可作為助懸劑或用于調(diào)整其他混懸介質(zhì)的黏稠度.本次實(shí)驗(yàn)增選卡波姆于原料藥品中，由于其優(yōu)良的粘合性和成膜性，釋藥快，無(wú)油膩性，易于涂鋪，對(duì)皮膚及粘膜無(wú)刺激性[17].同時(shí)增強(qiáng)生物利用度，綜合以上藥品的優(yōu)良性能，本實(shí)驗(yàn)采用單因素法以相轉(zhuǎn)變溫度對(duì)上述四種藥品進(jìn)行考察.

結(jié)合本實(shí)驗(yàn)所采用的質(zhì)量濃度區(qū)間明顯發(fā)現(xiàn)，對(duì)溫敏凝膠相變溫度影響主要因素為泊洛沙姆P407和P188，PEG6000的質(zhì)量濃度，在特定的質(zhì)量濃度區(qū)間卡波姆同樣有明顯調(diào)節(jié)作用.其中泊洛沙姆P407和P188在其他藥品含量固定的時(shí)對(duì)相變溫度呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，PEG6000與泊洛沙姆相反，呈正相關(guān)趨勢(shì).上述藥品混合使用可提高溫敏型原位凝膠的應(yīng)用范圍.且使用方便，在口腔黏膜表面迅速形成凝膠，延長(zhǎng)滯留時(shí)間，并具有緩釋效果，具有廣闊的應(yīng)用前景.

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(責(zé)任編輯:李建忠，付強(qiáng)，張陽(yáng)，羅敏；英文編輯:周序林，鄭玉才)

Factors influencing in situ gel base for oral mucosa administration

HE Li-li，ZHANG Xin-wen，WAN Lin，WEI Yan-yi，WANG Qing-ying，WANG Yu-ting，GU Jian
(School of Pharmacy，Southwest University for Nationalities，Chengdu 610041，P.R.C.)

Objective By investigating the effects of various components on the phase transition temperature of the temperature sensitive in situ gel to optimize the prescription.Methods Choosing Poloxamer 407，Poloxamer 188，polyethylene glycol 6000 and Carbomer as factors，gelation temperature as index，the effects of prescription compositions on transformation temperature were investigated to determine the optimal prescription.Results The phase transition temperature decreased with the increase of the concentration of P407 and P188，but was positively correlated with the concentration of PEG6000.In a certain concentration range，Carbomer also had significant regulatory effect.Conclusion The concentrations of P407，P188，polyethylene glycol 6000 and Carbomer had effects on the phase transition temperature of the in situ gel for oral mucosa.By controlling the composition，in situ gel preparation suitable for oral environment can be prepared.

oral mucosa drug delivery；temperature sensitive；in situ gel；phase transition temperature

R283.6

A

2095-4271(2016)05-0503-04

10.11920/xnmdzk.2016.05.006

2016-07-27

何黎黎(1982—)，女，漢族，成都人，副教授，博士，碩士生導(dǎo)師，研究方向:中藥藥劑學(xué)，民族藥物.E-mail:lilihes＠163.com

顧健(1967—)，男，漢族，博士，教授，研究生導(dǎo)師，研究方向:中藥藥理學(xué).E-mail:gujiancd＠163.com

國(guó)家自然科學(xué)基金(81302729)；西南民族大學(xué)校級(jí)大學(xué)生創(chuàng)業(yè)創(chuàng)新項(xiàng)目(X201610656303)