劉華，唐宏，郭忠聰

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007

知柏地黃湯加減聯(lián)合內(nèi)分泌治療腎陰虛型晚期前列腺癌臨床研究

劉華，唐宏，郭忠聰

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007

目的 觀察知柏地黃湯加減聯(lián)合內(nèi)分泌治療腎陰虛型晚期前列腺癌的臨床療效及對(duì)患者潮熱癥狀的影響。方法 將72例晚期前列腺癌患者隨機(jī)分為聯(lián)合組和對(duì)照組各36例，2組均采用內(nèi)分泌治療（比卡魯胺＋戈舍瑞林），聯(lián)合組加服知柏地黃湯，療程為12周，比較2組患者治療前后血清前列腺特異抗原（PSA）、國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（I-PSS）、臨床癥狀療效評(píng)分、潮熱發(fā)生例數(shù)及安全性指標(biāo)。結(jié)果 治療過(guò)程中，聯(lián)合組和對(duì)照組各失訪(fǎng)1例。2組治療后PSA、I-PSS評(píng)分較治療前均明顯下降（P＜0.01）。聯(lián)合組總有效率為94.3%（33/35），對(duì)照組為57.1%（20/35），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療后聯(lián)合組潮熱發(fā)生例數(shù)較治療前減少，對(duì)照組較治療前增多，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療過(guò)程中2組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 知柏地黃湯加減聯(lián)合內(nèi)分泌治療腎陰虛型晚期前列腺癌臨床療效優(yōu)于單純內(nèi)分泌治療，且可減少潮熱癥狀的發(fā)生。

知柏地黃湯；內(nèi)分泌治療；晚期前列腺癌；臨床研究

前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤。在歐美國(guó)家，前列腺癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居第2位[1]。近年來(lái)，隨著生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)改變及人口老齡化，中國(guó)前列腺癌發(fā)病率也逐年上升。2008年，在北京、上海、廣州3個(gè)城市中，男性前列腺癌發(fā)病率均已超過(guò)男性膀胱癌，居男性泌尿生殖系腫瘤發(fā)病率第1位[2]。前列腺癌發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已屬于晚期，失去了根治的機(jī)會(huì)。內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌主要治療方法之一，其療效肯定，但可引起潮熱、出汗、骨質(zhì)疏松、貧血、乏力等不良反應(yīng)，其中潮熱占80%[3]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。而中醫(yī)藥在改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期方面有明顯優(yōu)勢(shì)。藥理研究表明，知柏地黃丸具有調(diào)節(jié)免疫等作用[4]；對(duì)S180荷瘤小鼠具有一定的抑瘤作用，還在一定程度上增強(qiáng)了機(jī)體免疫器官的作用[5]。因此，本研究采用知柏地黃湯加減聯(lián)合內(nèi)分泌治療腎陰虛型晚期前列腺癌，觀察其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來(lái)自2013年6月－2014年12月于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科就診患者，共72例，按隨機(jī)數(shù)字表分為聯(lián)合組和對(duì)照組各36例，治療過(guò)程中失去聯(lián)系或出現(xiàn)明顯變證者2例（聯(lián)合組1例出現(xiàn)腎陽(yáng)虛變證，對(duì)照組1例失去聯(lián)系），最終統(tǒng)計(jì)病例為聯(lián)合組和對(duì)照組各35例。聯(lián)合組年齡48～79歲，平均（68.5±9.0）歲；病程3～12個(gè)月，平均（6.9± 2.2）月；Ⅲ期9例，Ⅳ期26例。對(duì)照組年齡51～80歲，平均（69.3±8.5）歲；病程2～11個(gè)月，平均（7.0±2.1）月；Ⅲ期11例，Ⅳ期24例。2組患者卡氏評(píng)分均為70～90分。2組年齡、病程、臨床分期、卡氏評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》（2014版）[6]，依據(jù)前列腺穿刺活檢或前列腺切除術(shù)后病理診斷為前列腺癌，并按2002年AJCC前列腺癌的TNM進(jìn)行分期[7]。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]中癃閉或精癃腎陰虧虛證的診斷。主癥：小便頻數(shù)不爽、淋漓不盡，排尿困難、尿流變細(xì)、排尿疼痛，時(shí)有血尿，腰膝酸軟；次癥：五心煩熱，眩暈耳鳴，或耳聾，口燥咽干，潮熱盜汗，形體消瘦，失眠健忘，齒松發(fā)脫，遺精，大便秘結(jié)，舌紅少津、苔少或黃，脈細(xì)沉或數(shù)。符合主癥2項(xiàng)以上，或主癥1項(xiàng)并次癥2項(xiàng)以上結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理學(xué)及細(xì)胞學(xué)明確診斷為晚期前列腺癌，分期為T(mén)3/T4、N0/Nx、M0/Mx，并符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無(wú)法行根治性治療或放射治療；③根治性切除后復(fù)發(fā)，但無(wú)法再行局部治療；④既往未行內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌治療時(shí)間不足3個(gè)月者；⑤卡氏評(píng)分≥60分；⑥經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，自愿參加臨床試驗(yàn)并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并嚴(yán)重的心、腦、肝、腎等系統(tǒng)疾病或其他嚴(yán)重的感染性疾病及精神病患者；②符合激素非依賴(lài)性前列腺癌診斷患者；③合并前列腺癌以外的原發(fā)惡性腫瘤患者；④過(guò)敏體質(zhì)及多種藥物過(guò)敏者。

1.6 治療方法

2組均進(jìn)行內(nèi)分泌治療：醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑[阿斯利康（無(wú)錫）貿(mào)易有限公司，批號(hào)J20100126，3.6 mg/支]，每次3.6 mg，皮下注射，第1日使用，每28 d注射1次；比卡魯胺膠囊（山西振東金晶制藥有限公司，批號(hào)131066，50 mg/粒），每次50 mg，口服，每日1次，連續(xù)12周。聯(lián)合組在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上加服知柏地黃湯治療。方劑組成：知母10 g，黃柏10 g，熟地黃15 g，山藥10 g，山萸肉10 g，牡丹皮10 g，澤瀉10 g，茯苓10 g。隨證加減：盜汗明顯者，加浮小麥30 g、煅牡蠣（先煎）15 g；排尿困難、血尿，加白茅根30 g；腹脹便秘，加陳皮6 g，火麻仁10 g。每日1劑，水煎，分2次服，每次250 mL。療程12周。

1.7 觀察指標(biāo)與方法

1.7.1 療效性指標(biāo) ①治療前后測(cè)定血清前列腺特異抗原（PSA）：抽取患者晨起空腹靜脈血3 mL，立即離心5 min，將上清液取出，放入-20 ℃冰柜中留存待測(cè)，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，使用美國(guó)DPC公司生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行測(cè)定。②治療前后采用美國(guó)泌尿?qū)W會(huì)制定的國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（International Prostate Symptom Score，I-PSS）[6]，分別對(duì)排尿癥狀（包括是否尿不盡、兩次排尿時(shí)間、是否間斷性排尿、是否憋尿困難、是否尿線(xiàn)變細(xì)、排尿是否需要使勁、夜間排尿次數(shù)7個(gè)方面）按輕重程度評(píng)為0～5分，總分范圍0～35分，其中0～7分為輕度，8～19分為中度，20～35分為重度。③參考《前列腺癌中醫(yī)臨床評(píng)價(jià)指南》[10]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者治療前后臨床癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括小便頻數(shù)、淋漓不盡、排尿困難、腰膝酸軟、五心煩熱、大便秘結(jié)等，按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分，各項(xiàng)臨床癥狀計(jì)分之和為中醫(yī)證候積分。

1.7.2 潮熱 分別記錄治療前后患者潮熱發(fā)生例數(shù)，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者潮熱癥狀進(jìn)行量化評(píng)分，按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分。

1.7.3 安全性指標(biāo) 分別于治療前后測(cè)定2組患者的血常規(guī)及肝、腎功能指標(biāo)，比較2組治療前后血紅蛋白（Hb）、肌酐（Cr）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《前列腺癌中醫(yī)臨床評(píng)價(jià)指南》[10]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]療效標(biāo)準(zhǔn)，采用尼莫地平法：療效指數(shù)＝[（治療前總積分－治療后總積分）÷治療前總積分]×100%。顯效：主要癥狀和體征明顯減輕，證候積分較治療前下降≥70%；有效：主要癥狀和體征減輕，證候積分較治療前下降≥30%且＜70%；無(wú)效：主要癥狀和體征無(wú)明顯改善或加重，證候積分較治療前下降＜30%?？傆行剩?）＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后前列腺特異抗原比較

2組治療前PSA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后較治療前均明顯下降（P＜0.01），治療后組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組晚期前列腺癌患者治療前后PSA水平比較（±s，ng/mL）

表1 2組晚期前列腺癌患者治療前后PSA水平比較（±s，ng/mL）

注：與本組治療前比較，★★P＜0.01

組別 例數(shù) 治療前 治療后聯(lián)合組 35 62.86±17.53 2.60±1.76★★對(duì)照組 35 63.15±18.20 2.89±1.93★★

2.2 2組治療前后國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分比較

治療前2組I-PSS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后均明顯降低（P＜0.01），治療后組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組晚期前列腺癌患者治療前后I-PSS總分比較（±s，分）

表2 2組晚期前列腺癌患者治療前后I-PSS總分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，★★P＜0.01

組別 例數(shù) 治療前 治療后聯(lián)合組 35 17.66±3.52 8.59±2.03★★對(duì)照組 35 18.28±3.84 9.09±2.40★★

2.3 2組臨床療效比較

聯(lián)合組顯效26例，有效7例，無(wú)效2例，總有效率為94.3%。對(duì)照組顯效9例，有效11例，無(wú)效15例，總有效率為57.1%。聯(lián)合組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝13.130，P＝0.000）。2組治療前后中醫(yī)證候積分比較見(jiàn)表3。

表3 2組晚期前列腺癌患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表3 2組晚期前列腺癌患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，★P＜0.05，★★P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05

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2.4 2組治療前后潮熱發(fā)生例數(shù)比較

2組治療前潮熱發(fā)生例數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后潮熱發(fā)生例數(shù)聯(lián)合組明顯少于對(duì)照組（Z＝-5.946，P＝0.000），且聯(lián)合組較治療前減少（P＜0.05），對(duì)照組較治療前增多（P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組晚期前列腺癌患者治療前后潮熱癥狀比較（例）

2.5 安全性評(píng)價(jià)

治療過(guò)程中2組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，2組Hb、Cr、ALT治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 2組晚期前列腺癌患者治療前后Hb、Cr、ALT比較（±s）

表5 2組晚期前列腺癌患者治療前后Hb、Cr、ALT比較（±s）

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3 討論

前列腺癌屬中醫(yī)學(xué)“癃閉”“精癃”“尿血”“積聚”等范疇。中醫(yī)對(duì)于前列腺癌病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)有較長(zhǎng)的歷史，多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為前列腺癌為本虛標(biāo)實(shí)之證。本虛指腎虛，前列腺癌患者多為中老年男性，老年人本是腎氣虧虛的群體，正如《內(nèi)經(jīng)》說(shuō)：“男子七八，肝氣衰，筋不能動(dòng)，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極?！毙皩?shí)指外感濕熱毒邪，或臟腑虛衰，氣血津液運(yùn)化失司，濕熱、痰濁內(nèi)生，痰濕阻滯脈道，血行不暢，瘀血內(nèi)停，痰、濕、瘀互結(jié)，郁而生熱，濕毒、痰毒、瘀毒、熱毒相互搏結(jié)，釀成癌毒，日久癌瘤乃生。虛證以腎陰虛證最多見(jiàn)[11]。腎陰虛是晚期前列腺癌的主要證型之一，加上內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的潮熱、汗出等不良反應(yīng)，致使腎陰虛證候進(jìn)一步加重。腰為腎之府，腎主骨生髓，齒為骨之余，腎陰不足，精虧髓少，骨失所養(yǎng)，故腰膝酸軟無(wú)力，牙齒松動(dòng)；髓海空虛，則頭暈耳鳴；腎陰不足，虛火內(nèi)生，則潮熱盜汗。治療重在滋腎陰、清虛熱。知柏地黃丸重在滋補(bǔ)肝腎陰血，兼清虛熱。方中知母清熱瀉火、滋陰潤(rùn)燥；黃柏清熱燥濕、瀉火除蒸；熟地黃味甘純陰，主入腎經(jīng)，重用長(zhǎng)于滋陰補(bǔ)腎、益精填髓；山萸肉補(bǔ)益肝腎、澀精固脫；山藥健脾補(bǔ)虛、澀精固腎；牡丹皮清泄相火；茯苓淡滲脾濕；澤瀉清濕熱、瀉腎濁。諸藥合用，共奏滋補(bǔ)腎陰、清退虛熱、養(yǎng)陰生津之效。

本研究結(jié)果顯示，知柏地黃湯加減聯(lián)合內(nèi)分泌治療的臨床療效明顯優(yōu)于單純內(nèi)分泌治療，尤其是可以降低內(nèi)分泌治療所致潮熱的發(fā)生率。

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Clinical Study on Zhibai Dihuang Decoction Combined with Endocrine Therapy in Treating

Kidney-yin Deficiency Type of Advanced Prostate Cancer

LIU Hua, TANG Hong, GUO Zhong-cong

(The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410007, China)

Objective To observe the clinical efficacy of Zhibai Dihuang Decoction combined with endocrine therapy for kidney-yin deficiency type of advanced prostate cancer and its influence on patient symptoms of hot flashes. Methods Totally 72 cases of advanced prostate cancer patients were randomly divided into the combined group (36 cases) and the control group (36 cases). Patients in the control group were treated with endocrine therapy, while patients in the combined group were additionally treated by Zhibai Dihuang Decoction. After 12 weeks of treatment, serum prostate specific antigen (PSA), the international prostate symptom score (I-PSS), the clinical symptoms score, the number of cases of hot flashes and safety index before and after treatment were observed. Results In the course of treatment, the control group and the combined group each had 1 case lost to follow up. PSA and I-PSS in the two groups significantly decreased after treatment (P<0.01). The total efficiency rate of TCM syndrome was 94.3% (33/35) in the combined group, while it was 57.1% (20/35) in the control group, with significant difference (P<0.01). After treatment, the incidence of hot flushes was reduced after treatment in the combined group, but the control group increased, with significant difference (P<0.01). No adverse reaction was found in the two groups. Conclusion Zhibai Dihuang Decoction combined with endocrine therapy is more effective than endocrine therapy alone, which can reduce the symptoms of hot flashes.

Zhibai Dihuang Decoction; endocrine therapy; advanced prostate cancer; clinical study

10.3969/j.issn.1005-5304.2016.04.007

R273.72

A

1005-5304(2016)04-0024-04

2015-05-27）

（

2015-06-16；編輯：陳靜）

唐宏，E-mail：1357662353@qq.com