李粼波+栗占國

2015年風濕病學領域發(fā)展迅速，從發(fā)病機制、流行病學研究，到診斷方法、治療病物和治療策略都取得了不少進展。本文儀就過去一年風濕性疾病的診斷與治療研究進展進行回顧，并主要強調臨床相關內容，希望對基層醫(yī)生有所啟示、

類風濕關節(jié)炎（RA）

作為最主要也是被研究最多的風濕性疾病之一，類風濕關節(jié)炎診治方面的推薦意見和專家共識不斷出現(xiàn)并被及時更新。2015年，美國風濕病學會（ACR）和亞太風濕病聯(lián)盟（APLAR）先后推出治療方面的指導意見。鑒于以往治療原則的證據(jù)主要基于白種人受試者的研究項目，對亞太地區(qū)RA患者可能并不完全適用，APLAR首次制定了RA治療建議。該建議針對RA一般治療，以及非甾體類消炎藥（NSAIDs）、糖皮質激素、傳統(tǒng)改變病情藥（DMARDs）、bDMRADs和托法替尼的作用等，給出了43條治療原則，旨在為亞太地區(qū)的臨床醫(yī)師提供一種RA治療的建議。

ACR在2012版RA治療指南的基礎上進行了更新。該指南主要討論針對早期和已確診RA患者應用DMARDs、生物制劑、托法替尼、糖皮質激素；針對臨床常見病情應用各種治療措施，包括目標治療、換藥、減藥，對高危RA患者應用生物制劑和DMARDs，在接受DMARDs和生物制劑治療的RA患者中接利疫苗，使用生物制劑和托法替尼時篩查肺結核，使用DMARDs時進行實驗室監(jiān)測。本次修訂以患者疾病活動度為選擇治療的考慮因素，預后不良等因素列入PICO（群體、干預、比較、結果），不單獨作為考慮因素。建議考慮了成本因素，但沒有進行顯性成本效益分析。針對早期或已確診RA，推薦首選DMARDs單藥，治療無效后，腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑與DMARDs聯(lián)合療法推薦程度相當。建議更細化了生物制劑的換用，并將持續(xù)治療納入疾病治療始終。糖皮質激素推薦短療程（<3個月）、小劑量（≤10 mg/d）。疾病緩解時，DMARDs或TNF抑制劑逐漸減量，不建議停藥。低疾病活動度時繼續(xù)DMARDs或TNF抑制劑治療。首次納入了托法替尼這一新型小分子藥物。將既往有嚴重感染史的RA納入高風險因素，并給出相應的推薦意見。

RA治療一直是進展最快的領域，尤其是生物制劑的研究與臨床應用的嘗試日新月異。過去的一年，TNF抑制劑在RA治療中應用的臨床研究進一步展開。盡管RA患者本身淋巴瘤的發(fā)生風險增加2倍，但接受TNF抑制劑的患者用藥期間及用藥間期淋巴瘤的風險并無明顯增加。RA患者惡性腫瘤的整體風險增加尚無定論，但TNF抑制劑和非TNF生物制劑似乎不增加患腫瘤的風險。同時，多種治療RA的新的生物制劑的臨床試驗取得一定進展。

另有研究表明，近10年來RA患者的生存率明顯升高，而心血管事件死亡率在下降。阿托伐他汀可作為心血管事件的初級預防藥物，戒煙可降低RA患者的死亡風險，對1年內甲氨蝶呤（MTX）治療反應可預測死亡率。盡管調查研究和臨床試驗數(shù)據(jù)分別顯示接受糖皮質激素治療的RA患者達30%～80%和50%，但關于RA患者是否應早期應用小劑量激素仍存爭議。

超聲滑膜炎和腱鞘炎可對已緩解患者的病情復發(fā)進行預測，超聲還可用于對低疾病活動度患者停用FNF抑制劑后是否復發(fā)進行預測，從而利于生物制劑的減量和優(yōu)化，并可用于生物制劑的療效比較。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

多年來，SLE作為風濕病中一個較常見的疾病一直缺乏特特異性治療手段綜合以往研究結果，d干擾素和白介素2在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病中的作用得到肯定。兩者主要通過作用于調節(jié)T細胞參與SLE的發(fā)病。這亦為SLE的靶向治療提供新的思路：硫酸羥氯喹通過作用于Toll樣受體來抑制漿樣樹突狀細胞合成d干擾素。重組人d干擾素單克隆抗體治療SLE的Ⅱ期臨床研究已經開展，初步結果發(fā)現(xiàn)治療組能改善患者病情

小規(guī)模的臨床研究結果顯示，給予小劑量的重組人白介素2治療后，患者病情得到改善，大規(guī)模的研究正在進行中

自20世紀80年代以來，國際上一直在不斷設計對SLE病情評估有效而敏感的體系。系統(tǒng)性紅斑狼瘡反應者指數(shù)（SRI）為紅斑狼瘡新的評價系統(tǒng)，整合了SLEDAI、BII.AC及醫(yī)生總體評分等評分系統(tǒng)，能夠更敏感地反映患者的治療反應和病情變化。應用新的評價體系后，多項生物制劑治療紅斑狼瘡的臨床研究被證明是有效的。根據(jù)這一新的評價體系，紅斑狼瘡患者低疾病活動度被賦予了明確的定義，其為狼瘡患者的臨床評價和治療管理提供幫助，為患者以后的達標治療提供了基礎

SLE并發(fā)癥診治進展并發(fā)癥多是SLE的臨床特點之一，也是令臨床醫(yī)生最為頭痛的事情之一過其一年SLE并發(fā)癥診治進展如下。

關節(jié)炎SLE關節(jié)炎的發(fā)生率高達90%。雖然在x線上無骨侵蝕表現(xiàn)，但是關節(jié)超聲/核磁顯示41%的患者有骨侵蝕。5%的患者可以發(fā)生關節(jié)畸形。狼瘡性關節(jié)炎的治療包括抗瘧藥、小劑量激素、DMARDs、生物制劑、Jak/Stat抑制劑（研究中）。要慎用NSAIDs，因其可能導致腎臟損害、無菌性腦膜炎和肝損害。

骨壞死和骨質疏松SLE患者缺血性骨壞死的發(fā)生率為5%～30%。以股骨頭壞死最常見，也可以發(fā)生在膝、肩、腕及踝關節(jié)等其他部位。發(fā)生骨壞死的危險因素包括大劑量激素、治療的第一年、年輕患者（<40歲）、長期治療，以及酒精、創(chuàng)傷等其他因素。骨壞死的診斷主要根據(jù)癥狀和影像學檢查?；颊叱Ｖ髟V一個或者幾個關節(jié)疼痛，尤其是髖關節(jié)和肩關節(jié)，而SLE的其他系統(tǒng)表現(xiàn)相對穩(wěn)定。常規(guī)的X線檢查對于早期骨壞死診斷不敏感，MRI有助于早期診斷。對于股骨頭壞死Ⅲ期和Ⅳ期的患者，唯一有效的治療為髖關節(jié)置換手術。對于早期股骨頭壞死的患者進行侵入性治療包括干細胞、骨形成蛋白以及骨移植等均存在爭議。有研究顯示，阿侖膦酸鈉可以顯著減少股骨頭塌陷的發(fā)生率，但也有研究顯示與安慰劑相比，雙膦酸鹽不能減少股骨頭塌陷的發(fā)生率。SLE患者骨量減少的發(fā)生率為10%～70%，骨質疏松的發(fā)生率為5%～50%，骨折的發(fā)生率為5%～20%?？梢詰肍RAX工具評估骨折發(fā)生風險。>20%者10年骨質疏松性骨折的風險高，需要治療；10%～19%為中等風險，可以進行治療；<10%者為低風險，無須治療。對于SLE患者，骨密度T值<-1.5或FRAX>10%則需要治療。主要治療手段包括：控制病情活動，維持25-OH維生素D水平30～60ng/mL，預防跌倒，鼓勵多活動，給予抗吸收、抗破骨治療，包括雙膦酸鹽或狄諾塞麥（Denosumab），對于低骨量患者，可以先應用特立帕肽治療18～24個月促進骨形成，序貫雙膦酸鹽治療。

SLE與妊娠狼瘡患者發(fā)生不良妊娠結局的危險因素包括狼瘡抗凝物陽性，接受降壓治療，懷孕期間疾病復發(fā)，醫(yī)生對疾病活動總體評分高，非白種人，血小板下降和補體降低?？沽字C合征合并妊娠的治療原則：對于無不良孕產史的患者，可以給予小劑量阿司匹林和羥氯喹治療；有1次或多次流產史者，給予羥氯喹，受孕前開始加用低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林，一直用到產后6周。潑尼松聯(lián)合阿司匹林可以減少流產風險，但是增加母體并發(fā)癥的發(fā)生。目前對于丙種球蛋白、潑尼松、Fondaparinax或Rivaroxaban（Xa因子抑制劑）的使用尚無定論。

狼瘡腎炎2012年ACR關于狼瘡腎炎的推薦意見中，Ⅲ/Ⅳ型狼瘡腎炎的維持治療推薦霉酚酸酯或硫唑嘌呤，霉酚酸酯維持治療效果優(yōu)于硫唑嘌呤。最新的研究結果提示，一些新的聯(lián)合治療方案可能成為難治性狼瘡腎炎的新選擇，包括利妥昔單抗聯(lián)合霉酚酸酯及最小劑量激素，他克莫司聯(lián)合低劑量霉酚酸酯和激素。

此外，2015年還有很多新的SLE治療藥物在進行臨床試驗，包括抗I型干擾素（Rontalizumab，Sifalizumab，Aniffolumab），抗IL6/IL6R，JAFUStat抑制劑，BAFF抑制劑（Blisibimod，Belimumab），抗CD74，抗CD30，Netinavir（結合抗ds-DNA抗體），蛋白體抑制劑，Ustekimumab（阻斷Th1和Thl7信號通路）。

干燥綜合征

干燥綜合征的研究近年來得到越來越多的重視，關于其發(fā)病機制的研究更是熱點之一。與此相呼應，國際組織于2015年提出了該病新的診斷標準。在這個新標準里，應用了一套與老標準完全不同的評分標準，即對影響干燥綜合征診斷的權重來定診，包括唇腺病理活檢陽性（3分）、血清抗SSA抗體（3分）、角膜熒光染色評分方法（1分）、SchirmerI試驗（+）（1分）、唾液流率（+）（≤0.1 mL/min）（1分）。評分≥4分，且除外頸、頭面部放療史、丙型肝炎病毒感染、獲得性免疫缺陷病、結節(jié)病、淀粉樣變性、移植物抗宿主病、IgG4相關疾病，即可診斷為干燥綜合征。該診斷標準的敏感性為95%，特異性為96%。

筆者所在科室的一項針對105例原發(fā)干燥綜合征患者及疾病對照的研究顯示，腮腺超聲檢查的敏感性為88.6%，特異性為93%，方便、無創(chuàng)、實用，可明顯提高本病早期診斷率。

另外，國際干燥組織也特別提出了針對干燥性口干、眼干的治療。對預防齲齒的口腔建議包括：使用含氟化物牙膏和漱口水、唾液刺激劑（無糖口膠體和口香糖、匹魯卡品、西維美林），有口腔感染的患者使用抗菌藥或抗真菌藥、用含有無氟的重礦化劑成分的牙膏或漱口水等。在治療干眼癥的規(guī)范指南中，要求根據(jù)患者的病情給予以下建議：教育患者和調節(jié)環(huán)境；避免刺激藥物；應用具有油脂成分的人工淚液；眼瞼治療：溫壓，按揉；Ω3不飽和脂肪酸替代；抗炎：環(huán)孢素眼藥水和激素類眼藥水；局部阿奇霉素治療瞼板腺炎癥；脂質體噴劑；淚點栓子治療；促分泌素；濕鏡。

強直性脊柱炎

迄今為止，人們對強直性脊柱炎的認識已經基本普及，多數(shù)患者亦能得到早期診斷。但對于該病病因、發(fā)病機制和治療方面的探索仍需加強。中軸型脊柱關節(jié)病ACWSPARTAN/SAA治療建議于2015年發(fā)布。該治療建議將中軸型脊柱關節(jié)炎分為強直性脊柱炎和放射學陰性中軸型脊柱關節(jié)病，而對于其治療則提出活動期和穩(wěn)定期概念。對于活動期患者仍建議在物理治療基礎上持續(xù)性使用非甾體消炎藥，若仍持續(xù)活動，建議使用TNF拮抗劑治療，而對存在復發(fā)性虹膜炎和炎癥性腸病患者建議患者選擇英夫利昔單抗或阿達木單抗等生物制劑。若存在TNF拮抗劑的使用禁忌證，可選擇柳氮磺吡啶或帕米磷酸鹽等慢作用藥。對于存在外周關節(jié)炎、附著點炎的患者可局部用激素治療。在中軸型脊柱關節(jié)病的治療中，強烈反對全身用糖皮質激素。對于穩(wěn)定期患者在物理治療的基礎上，建議按需服用非甾體消炎藥，必要時可使用TNF拮抗劑單藥治療，但需要定期監(jiān)測疾病活動度指標并進行自我管理教育。若患者存在晚期髖關節(jié)炎或脊柱后凸，建議外科手術治療。

其他

2015年3月，國際專家小組制定了IgG4相關性疾病的國際診療指南共識，發(fā)表于Arthrifis&Rheummology雜志上。該共識的7條聲明涵蓋患者評估、組織學確認、適應證、糖皮質激素及非糖皮質激素的使用、誘導緩解后的維持治療、管理疾病復發(fā)等方面，是迄今為止國際上關于IgG4相關性疾病診療和管理的首個指導性意見，對指標臨床實踐具有重要意義。

2015年歐洲風濕病防治聯(lián)合會工作組對銀屑病關節(jié)炎管理推薦進行了更新。更新后的推薦共含5個總體原則及10條推薦意見，涵蓋了NSAIDs、傳統(tǒng)DMARDs和生物制劑的應用。該推薦考慮了銀屑病關節(jié)炎的關節(jié)表現(xiàn)及關節(jié)外表現(xiàn)，但主要集中于肌肉骨骼系統(tǒng)的累及。這些推薦結合了臨床證據(jù)和專家意見，以期獲得最優(yōu)療效。

最新研究發(fā)現(xiàn)，抗β2糖蛋白 I結構或I抗體是主要的致病亞型；針對抗結構域I抗體致病性的治療選擇已經有所進展。日前已確認膜聯(lián)蛋白A2和Toll樣受體（TLR）4是抗β2糖蛋白I及抗β2糖蛋白I抗體靶細胞的主要受體；共同受體可能還包括TLR1、TLR2和TLR6。結合后，抗磷脂抗體可激活細胞內介質如核因子NF-k B和雷帕霉素靶蛋白，這些介質可能成為潛在的治療靶點。目前創(chuàng)新的治療選擇包括新型口服抗凝藥和補體抑制劑依庫里單抗（Eculizumab）。標準治療的多向補充治療如羥氯喹、他汀類和維生素D能夠使疾病控制得更好。