白淑榮，王 艷，楊 靜，楊 朝，李 萍，段學(xué)波

(寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院/西北民族大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，銀川 750002)

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論著·臨床研究

原發(fā)性干燥綜合征伴間質(zhì)性肺病患者血清NF-κB和TGF-β1水平及其臨床意義的研究*

白淑榮，王 艷，楊 靜，楊 朝，李 萍，段學(xué)波

(寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院/西北民族大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，銀川 750002)

目的 探討原發(fā)性干燥綜合征(PSS)伴間質(zhì)性肺病(ILD)患者血清中核因子-κB(NF-κB)和轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平及其臨床意義。方法 以該院2012年1月至2015年10月收治的82例PSS患者為研究對象，其中,單純涎腺和(或)淚腺受累PSS患者39例(單純PSS組)，僅伴肺間質(zhì)損害PSS患者43例(PSS+ILD組)，以該院同期健康體檢者31例為對照組，收集各組外周血標(biāo)本檢測分析NF-κB和TGF-β1水平和PSS相關(guān)生化指標(biāo)。結(jié)果 各組血清NF-κB水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中,PSS+ILD組(70.49±25.64)ng/mL高于單純PSS組(43.71±18.62)ng/mL和對照組(20.35±9.69)ng/mL(P<0.05)，單純PSS組高于對照組(P<0.05)；各組血清TGF-β1水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中,PSS+ILD組(37.43±10.68)μg/L高于單純PSS組(18.52±6.32)μg/L(P<0.05)，而PSS+ILD組和單純PSS組均低于對照組(49.61±15.19)μg/L(P<0.05)。結(jié)論 NF-κB和TGF-β1水平變化在PSS伴間質(zhì)性肺病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。

原發(fā)性干燥綜合征；間質(zhì)性肺?。缓艘蜃?κB；轉(zhuǎn)化生長因子-β1

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren′s syndrome，PSS)是一種常見的慢性自身免疫性疾病，其靶器官除可累及涎腺、淚腺外，如甲狀腺、肺臟、肝膽系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)等均可受累。研究表明，核因子-κB(NF-κB)和轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)在PSS發(fā)病過程中具有重要意義[1-2]。本研究主要分析PSS伴間質(zhì)性肺病間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)患者血清NF-κB和TGF-β1水平及其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性，探討NF-κB和TGF-β1水平在PSS伴ILD中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以本院2012年1月至2015年10月收治的82例PSS患者為研究對象，其中，單純涎腺和(或)淚腺受累PSS患者39例(單純PSS組)，僅伴肺間質(zhì)損害PSS患者43例(PSS+ILD組)。納入標(biāo)準：符合中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制訂的干燥綜合征診斷及治療指南(2010年)[3]，所有患者均為初治，未接受過免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素等其他藥物治療，伴間質(zhì)性肺病患者不同時伴有血液系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、腎臟等其他系統(tǒng)受累。ILD判斷標(biāo)準：肺高分辨率CT(HRCT)提示以下3項中任何情況，(1)肺網(wǎng)狀結(jié)節(jié)斑片狀影；(2)蜂窩狀改變；(3)磨玻璃影，即可診斷為ILD。排除標(biāo)準：不符合上述PSS診斷及治療指南，接受過糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等其他藥物治療的患者。82例患者均為女性，單純PSS組39例，年齡31～64歲，平均(50.35±9.42)歲；PSS+ILD組43例，年齡33～66歲，平均(51.08±10.30)歲；以本院同期健康體檢者31例為對照組，對照組31例均為女性，年齡30～65歲，平均(49.90±9.21)歲，各組在年齡上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組病程、CRP、免疫球蛋白和相關(guān)抗體比較

1.2 方法 酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)檢測NF-κB和TGF-β1水平，嚴格按試劑盒說明書操作(試劑盒來自美國Santa Cruz 公司)，分別測定各組外周血清NF-κB和TGF-β1的水平，酶標(biāo)儀于450nm處讀吸光度值，依據(jù)標(biāo)準曲線計算NF-κB和TGF-β1濃度。記錄所有患者的年齡、病程、C反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白(Ig)A、IgG、IgM水平、相關(guān)抗體等指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般病程、CRP、免疫球蛋白和相關(guān)抗體的比較 單純PSS組、PSS+ILD組之間各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 各組血清NF-κB和TGF-β1水平比較 各組血清NF-κB水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中,PSS+ILD組高于單純PSS組和對照組(P<0.05)，單純PSS組高于對照組(P<0.05)；各組血清TGF-β1水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中,PSS+ILD組高于單純PSS組(P<0.05)，而PSS+ILD組和單純PSS組均低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 血清NF-κB和TGF-β1水平與PSS相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析提示PSS患者(包括PSS+ILD組和單純PSS組)血清NF-κB和TGF-β1水平與病程、CRP、IgA、IgG、IgM各指標(biāo)間均無相關(guān)性(P>0.05)，見表3。

表2 各組血清NF-κB和TGF-β1水平比較

表3 PSS相關(guān)指標(biāo)與比較血清NF-κB和TGF-β1水平相關(guān)性分析

3 討 論

ILD是PSS常見的并發(fā)癥之一，也是其重要的死亡原因之一，其發(fā)病機制可能與多種炎性因子的釋放導(dǎo)致肺泡炎癥有關(guān)，而炎癥因子又可促進成纖維細胞增生及細胞外基質(zhì)的合成，促進肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展。大部分PSS合并ILD者起病較隱匿，在病程早期往往無明顯臨床癥狀和體征而被忽略，晚期可出現(xiàn)肺纖維化，因感染或呼吸衰竭而死亡。因此，PSS合并ILD早期診斷和積極治療對改變病情和預(yù)后有著重要的意義[4]。

NF-κB是調(diào)控基因表達的DNA結(jié)合蛋白，具有多向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，通過調(diào)控重要的細胞因子、黏附分子及趨化因子的表達，參與機體的多種病理生理過程，包括免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)和細胞分化等。NF-κB信號途徑的激活在PSS的病理生理過程中發(fā)揮著重要的作用，通過抑制NF-κB信號通路可有效地治療PSS[5]。NF-κB通路活化可能在成纖維細胞向肌成纖維細胞表型轉(zhuǎn)化中發(fā)揮關(guān)鍵作用[6]，因此與肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，阻斷NF-κB通路活化可能是治療肺間質(zhì)纖維化的重要手段[7]。本研究中各組血清NF-κB水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中PSS+ILD組高于單純PSS組和對照組，單純PSS組高于對照組，提示NF-κB在PSS繼發(fā)ILD變過程中可能發(fā)揮著重要的作用。

TGF-β1是一種負性免疫調(diào)節(jié)因子，作用于免疫系統(tǒng)的各個環(huán)節(jié)，如抑制多種免疫細胞的分化及細胞因子的生成，抑制B細胞分泌IgG、IgM，抑制抗原遞呈細胞表面MHC Ⅰ類和Ⅱ類分子的表達等[8]。體外研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1可抑制T、B淋巴細胞的增殖分化，TGF-β1水平降低促使淋巴細胞激活，導(dǎo)致致敏T細胞及多種自身抗體的產(chǎn)生，從而發(fā)生自身免疫性疾病[9]。小鼠敲除TGF-β1基因后的癥狀與人干燥綜合征類似，出現(xiàn)多臟器炎性細胞浸潤，外周血可檢測到抗dsDNA、抗ssDNA和其他抗核抗體等[10]。因此，TGF-β1的免疫抑制功能在自身免疫疾病的發(fā)病中起到一定作用。TGF-β1在彌漫性肺泡損害、肺泡內(nèi)皮細胞壞死和肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，TGF-β1水平在各種動物模型及臨床纖維化疾病中常持續(xù)上升，可促進成纖維細胞分裂增殖并趨向成熟分化，刺激成纖維細胞合成大量的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型膠原蛋白，從而導(dǎo)致肺間質(zhì)病變形成[11-15]。磷酸化的Smad2介導(dǎo)的TGF-β信號可誘導(dǎo)成纖維細胞增殖、分化為肌成纖維細胞，肌成纖維細胞能產(chǎn)生大量基質(zhì)蛋白成分并分泌到細胞外基質(zhì)中，如膠原蛋白等在TGF-β的刺激下合成增多并促使其在細胞外基質(zhì)中沉積，加速肺纖維化的發(fā)展，而PSS等風(fēng)濕類疾病存在TGF-β/Smad信號通路的激活。本研究中各組血清TGF-β1水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中PSS+ILD組高于單純PSS組，而PSS+ILD組和單純PSS組均低于對照組，提示TGF-β1水平的降低在PSS的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，而TGF-β1與肺纖維化的發(fā)生密切相關(guān)，因此， PSS+ILD組TGF-β1水平比單純PSS組高，但仍低于對照組。本研究中，PSS患者血清NF-κB和TGF-β1水平與病程、CRP、IgA、IgG、IgM各指標(biāo)間均無相關(guān)性，提示二者與PSS相關(guān)指標(biāo)間無明顯相關(guān)性。

綜上所述，NF-kB和TGF-β1水平的變化在PSS伴肺間質(zhì)病變過程中發(fā)揮重要作用，監(jiān)測二者的水平變化可能對PSS伴間質(zhì)性肺病的診斷具有重要的意義，但二者變化與PSS伴間質(zhì)性肺病的病情嚴重程度的相關(guān)性還有待于更進一步研究。

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The level and clinical significance of NF-κB and TGF-β1in primary Sjogren′s syndrome patients with interstitial lung disease*

Bai Shurong,Wang Yan,Yang Jing,Yang Zhao,Li Ping,Duan Xuebo

(Department of Respiratory Medicine,Ningxia Hui Autonomous Region People′s Hospital/the FirstAffiliated Hospital of Northwest University for Nationalities,Yingchuan,Ningxia 750002,China)

Objective To explore the levels of NF-κB and TGF-β1and clinical significance in primary Sjogren′s syndrome (PSS) patients with interstitial lung disease (ILD).Methods Totally 82cases with PSS were collected from January 2012to October 2015in our hospital for the study,in which 39patients with only lacriminal and/or salivary gland involvement(PSS group)，43patients with ILD involvement(PSS+ILD group)，31cases of healthy people were colleted as the control group,peripheral blood samples were collected and analyzed,NF-κB and TGF-β1levels and PSS biochemical indexes were detected.Results The difference of NF-κB was statistically significant in different groups(P<0.05),which in PSS+ILD group (70.49±25.64)ng/mL was significantly higher than PSS group (43.71±18.62)ng/mL and the control group (20.35±9.69)ng/mL(P<0.05),PSS group was significantly higher than the control group (P<0.05).The difference of TGF-β1was statistically significant in different groups(P<0.05),which in PSS+ILD group (37.43±10.68)μg/L was significantly higher than PSS group (18.52±6.32)μg/L(P<0.05),PSS+ILD group and the PSS group were significantly lower than the control group (49.61±15.19)μg/L(P<0.05).Conclusion NF-κB and TGF-β1levels plays an important role in PSS patients with interstitial lung disease.

primary Sjogren′s syndrome；interstitial lung disease；NF-κB；TGF-β1

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.29.008

寧夏自然科學(xué)基金資助項目(NZ15184)。 作者簡介：白淑榮(1973-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事間質(zhì)性肺疾病研究。

R563.9

A

1671-8348(2016)29-4056-03

2016-02-25

2016-04-14)