王子高， 王冠群， 祖衡兵

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以反復腦梗死為首發(fā)癥狀的POEMS綜合征1例報告并文獻復習

王子高， 王冠群， 祖衡兵

目的 探討POEMS綜合征伴發(fā)腦梗死的臨床特點。方法 報道1例合并反復腦梗死的POEMS綜合征病例，結合國內外文獻對POEMS綜合征合并腦梗死的臨床表現、發(fā)病機制及治療予以分析總結。結果 POEMS綜合征伴發(fā)的腦梗死好發(fā)于中年人群，常在周圍神經病變起病20 m后發(fā)生。以偏癱為最常見的首發(fā)表現，梗死灶以大腦中動脈支配區(qū)為主，50%的患者存在顱內血管異常。骨髓漿細胞增殖與血小板增多可能參與腦梗死的發(fā)生，積極治療原發(fā)病可降低腦梗死的復發(fā)率。結論 POEMS綜合征是腦梗死的少見病因，原發(fā)病的治療是預防腦梗死復發(fā)的重要手段。

POEMS 綜合征； 腦梗死； 血管內皮生長因子

POEMS綜合征又稱Crow Fukase綜合征，是一種由漿細胞異常增生導致的多系統損害性疾病，主要臨床表現為多發(fā)性周圍神經病(polyneuropathy)、臟器腫大(organomegaly)、內分泌病變(endocrinopathy)、單克隆球蛋白病(monoclonal gammopathy，M蛋白)以及皮膚改變(skin changes)[1]。腦梗死在POEMS綜合征中并不多見，現報道1例以反復腦梗死為首發(fā)癥狀的POEMS綜合征病例，并結合文獻對POEMS綜合征伴發(fā)腦梗死的臨床特點、發(fā)病機制及治療進行探討，以提高對POEMS綜合征合并腦梗死的認識。

1 臨床資料

1.1 我院確診的病例 男性，68歲。2013年3月20日患者無明顯誘因下突發(fā)右側肢體力弱，右手握力差，右足行走拖步。無右側肢體麻木，無口齒不清，無飲水嗆咳，無吞咽困難，無視物重影或視物不清，無頭暈、頭痛，無惡心、嘔吐，無意識喪失，無肢體抽搐，無大小便失禁或潴留，無發(fā)熱，無后頸部疼痛。發(fā)病前無頭頸部外傷，無毒藥物接觸服用史。癥狀持續(xù)不緩解，門診查體示右側肢體輕癱試驗陽性，頭部CT檢查未見明顯異常，擬“腦梗死”收入我院神經內科。患病以來精神可，胃納可，睡眠好，大小便正常，體重無下降。

既往史：患者曾于2012年11月15日因突發(fā)右手乏力2 h就診，右手持筷不穩(wěn)，右手握力下降。頭部MRI示左側額葉及側腦室旁新發(fā)腦梗死，頭部MRA未見明顯異常(見圖1 A-C)。經治療后右手肌力恢復正常，出院后口服阿司匹林 100 mg qd，阿托伐他汀20 mg qn。出院后1 m患者出現雙側足趾麻木不適，并逐步向踝部蔓延，且出現下肢浮腫。2013年1月4日患者因突發(fā)口齒不清1 h來院就診。頭部MRI示左側額葉及尾狀核頭部新發(fā)腦梗死，MRA未見明顯異常(見圖1A’-C’)。1 w后患者口齒不清癥狀消失。出院后口服阿司匹林100 mg qd，氯吡格雷75 mg qd，阿托伐他汀20 mg qn。2013年2月起出現雙手手指麻木。

入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏75次/分，呼吸16次/分，血壓130/80 mmHg。神清，口齒清晰，對答切題。全身皮膚暗紅伴散在色素沉著。雙側頸前、頜下、腋下及腹股溝淋巴結腫大。心、肺、腹未見異常。雙下肢輕度凹陷性水腫。雙側瞳孔等大等圓，直徑3mm，對光反射靈敏。無眼震、復視。口角不歪，伸舌不偏，咽反射靈敏。左側肢體近端肌力5級，遠端肌力5-級，右側肢體近端肌力5-級，遠端肌力4級，四肢肌張力不高，腱反射(-)，病理征(-)。雙手腕關節(jié)以下及雙下肢踝關節(jié)以下針刺覺、觸覺、振動覺及運動覺均減退。雙側指鼻試驗、跟-膝-脛試驗穩(wěn)準。Romberg征(+)。腦膜刺激征(-)。

實驗室檢查：血常規(guī)：血小板366×109/L(參考值：125～350×109/L)，余正常。甲狀腺功能：促甲狀腺素8.13 mU/L(參考值：0.27～4.2 mU/L)，余正常。睪酮1.46 ng/L(參考值：1.75～ 7.81 ng/L)，垂體泌乳素19.3 ng/ml(參考值：2.64～13.13 ng/ml)。免疫固定電泳：IgA λ輕鏈型M帶陽性。血清血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)：1124.24 pg/ml(參考值：<60.8 pg/ml)。肝腎功能、電解質、血糖、血脂、凝血功能、自身抗體全體、腫瘤標志物、HIV抗體、RPR：均正常。

輔助檢查：腹部B超：脾腫大。淺表淋巴結B超：雙側頸前、頜下、腋下及腹股溝淋巴結腫大。頭部MRI：左側額葉、側腦室旁及基底節(jié)區(qū)新發(fā)腦梗死(見圖1 A”-B”)。頭部CTA：雙側大腦前、中、后動脈及其分支未見明顯異常(見圖1 C”)。肌電圖：四肢被檢肌可見纖顫波，部分肌運動單位動作電位寬大。神經傳導速度檢測示運動神經傳導速度與感覺神經傳導速度減慢，復合肌肉動作電位波幅與感覺神經動作電位波幅降低。骨髓穿刺：骨髓增生活躍，漿細胞占2.5%，形態(tài)略偏大。心臟超聲、24 h動態(tài)心電圖：均正常。

診斷及治療：根據臨床癥狀組合、實驗室檢查、神經電生理及影像學結果，該患者被診斷為POEMS 綜合征合并腦梗死，予馬法蘭+強的松化療：馬法蘭2 mg tid聯合強的松20 mg tid，7 d為一療程。每月進行一個療程的化療，6個療程結束后患者肢體麻木及無力癥狀逐步改善，下肢水腫消退，血小板計數恢復正常，復查VEGF為 562.56 pg/ml，神經電生理檢查提示神經傳導速度、復合肌肉動作電位波幅與感覺神經動作電位波幅較前均有所增加。隨訪至今，無卒中事件再發(fā)。

1.2 文獻檢索方法及報告的病例 通過計算機檢索中國知網、萬方數據庫、pubmed、web of science，收集POEMS合并缺血性卒中的病例報道文獻，重復的文獻予以剔除。結果共檢索出文獻19篇[2～20](見表1)。

2 討 論

POEMS綜合征是一種由潛在的漿細胞瘤引發(fā)的副腫瘤綜合征，由Bardwick等于1980年首次提出并命名[21]。國外研究資料顯示POEMS綜合征發(fā)病率約為0.3/100 000[22]，我國尚缺乏該病流行病學數據。POEMS綜合征的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認為炎性因子在其發(fā)病過程中起到重要作用。研究證實VEGF是與POEMS綜合征疾病活動性關系最為密切的炎性因子，POEMS綜合征患者血清、腦脊液及漿膜腔積液中VEGF含量均顯著增高，且VEGF增高可解釋周圍神經損害、臟器腫大、皮膚血管瘤及水腫等多種癥狀[23]。Dispenzieri等研究發(fā)現以200 pg/ml為界值，VEGF增高診斷POEMS綜合征的特異性為95%，敏感性為68%[24]。為此有學者提出VEGF是POEMS綜合征發(fā)病的始動因素之一，但遺憾的是針對VEGF的靶向治療研究結果卻各家報道不一[25]。因此POEMS綜合征確切的發(fā)病機制尚待進一步深入研究。

2014年Dispenzieri等提出了最新的POEMS綜合征診斷標準[26]，包括5項主要標準和6項次要標準。主要標準：(1)多發(fā)性周圍神經??；(2)M蛋白；(3)Castleman ?。?4)硬化性骨損害；(5)VEGF增高。次要標準：(1)臟器腫大(肝、脾、淋巴結腫大)；(2)細胞外體液潴留(水腫、漿膜腔積液、胸水)；(3)內分泌病變(腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺以及胰腺功能異常)；(4)皮膚改變(色素沉著、多毛癥、球狀血管瘤、多血癥及發(fā)紺)；(5)視乳頭水腫；(6)血小板增多。確定診斷需同時滿足以下條件：主要標準中的(1)、(2)項，其余主要標準3項中的1項，外加次要標準的1項。

本例患者為老年男性，表現為反復缺血性卒中發(fā)作，神經影像學提示左側大腦半球中動脈支配區(qū)多發(fā)性腦梗死，但患者顱內外血管檢查未見左側大腦中動脈或頸內動脈異常。且雖經積極的抗血小板聚集及調脂穩(wěn)定斑塊治療，患者仍有缺血性卒中復發(fā)，故大動脈硬化性腦梗死依據不足?；颊叻裾J心臟病病史，心臟超聲及動態(tài)心電圖檢查結果亦未找到可致心源性腦栓塞的證據。患者腦梗死的影像學改變與腦小血管病變特點亦不相符，為此我們考慮該患者可能存在腦梗死的少見病因?；仡櫜∈肺覀儼l(fā)現患者近半年來有四肢末端麻木癥狀，入院后查體發(fā)現患者四肢末端深淺感覺減退伴肌力下降，且腱反射消失，提示存在周圍神經損害，后被肌電圖檢查進一步證實?；颊叻磸统霈F下肢浮腫，但卻未找到心源性、肝源性或腎源性水腫的依據，下肢血管超聲亦除外了靜脈血栓形成可能。此外，患者還有顯著的內分泌病變，包括糖代謝紊亂、性腺及甲狀腺功能異常。B超顯示多部位淋巴結腫大，脾臟輕度腫大。同時患者還伴有明顯的皮膚改變。故本例患者存在多系統病變，腦梗死可能只是其臨床表現之一。根據上述臨床癥候的組合，我們考慮患者是否存在POEMS綜合征可能。隨后對其進行了免疫固定電泳、血VEGF檢測及骨髓穿刺，免疫固定電泳結果顯示IgA λ輕鏈型M帶陽性，VEGF含量顯著增高，骨髓穿刺除外了多發(fā)性骨髓瘤可能。至此，本例患者同時滿足POEMS綜合征診斷主要標準中的(1)、(2)、(5)項，次要標準的(1)、(2)、(3)、(4)、(6)項，故可臨床確診為POEMS綜合征。

A-B：2012年12月17日頭部MRI示左側額葉及側腦室旁新發(fā)腦梗死；C：頭部MRA未見顱內血管異常；A’-B’：2013年1月5日頭部MRI示左側額葉及尾狀核頭部新發(fā)腦梗死，C’：頭部MRA未見顱內血管異常；A”-B”：2013年3月20日頭部MRI提示左側額葉、側腦室旁新發(fā)腦梗死，C”：頭部CTA未見顱內血管異常

圖1 腦部影像學改變

注：-12*與-1*分別代表卒中發(fā)生在周圍神經病變出現之前的12 m與1 m

既往研究發(fā)現POEMS綜合征患者發(fā)生血管事件的風險顯著增加，高達20%的POEMS綜合征患者會出現血管事件，主要見于外周血管，腦血管意外在POEMS綜合征中并不多見[26]。通過檢索文獻我們發(fā)現目前國內外報道的POEMS綜合征合并缺血性卒中的病例共31例[2～20]，其中男性19例(61.3%)，平均發(fā)病年齡為49.5±5.1歲。29例患者先有明確的POEMS綜合征病史，而后出現卒中發(fā)作，從周圍神經病癥狀出現到卒中事件發(fā)生的平均時間間隔為(20.6±5.4) m。2例患者先有腦梗死發(fā)作，而后被證實存在POEMS綜合征，從卒中發(fā)生到被證實存在POEMS綜合征的時間間隔為分別12 m及1 m[18]。6例患者表現為復發(fā)性腦梗死[3，6，8，12，16]。腦梗死的首發(fā)癥狀以偏癱最為多見(16例，51.6%)，其次為構音障礙(5例，16.1%)，2例患者以單眼盲為首發(fā)表現，且均因頸內動脈閉塞引起同側眼動脈缺血所致[2，6]，昏迷起病僅見于1例報道[10]。腦梗死的部位以大腦中動脈支配區(qū)最為多見(28例，90.3%)。神經影像學檢查發(fā)現17例(53%)患者存在腦血管異常，其中大腦中動脈異常11例(35.5%)，頸內動脈異常7例(22.6%)，大腦前動脈及大腦后動脈異常各1例，部分患者同時存在多支腦血管異常[12，20]。腦血管異常主要表現為動脈狹窄或動脈閉塞，2例患者甚至表現為動脈夾層[14]。值得注意的是Witoonpanich等還報道了1例患有POEMS綜合征的青年男性，其逐步出現頭痛伴視力下降，眼底檢查發(fā)現視乳頭水腫，最終證實為合并腦靜脈竇血栓形成[27]，提示POEMS綜合征不僅可引起腦動脈病變，腦靜脈及靜脈竇亦可受累。更有趣的是，在31例患者中有6例患者同時合并顱外血管異常，包括冠狀動脈閉塞3例[3，7，17]、腸系膜上動脈閉塞2例[2，11]、腎動脈、鎖骨下動脈及下肢動脈閉塞各1例[2，3，11]，有1例患者甚至還出現肺動脈栓塞[6]。這些研究結果提示POEMS綜合征相關的血管病變?yōu)橐幌到y性病變，顱內外動靜脈均可被累及。本例患者為68歲男性，先有3次腦梗死發(fā)作，而最終被證實為POEMS綜合征所致，從首次腦梗死發(fā)作到明確診斷為POEMS的時間間隔為4個月，這與Dacci等的報道相符合[18]。該患者腦梗死的首發(fā)癥狀分別為右上肢單癱、構音障礙及右側輕偏癱。梗死灶主要分布于額葉皮質、側腦室旁及尾狀核，均屬大腦中動脈支配區(qū)域，這些特點均與前述文獻報道的相一致。

為探討POEMS合并缺血性卒中的可能發(fā)病機制，Dupont等對合并缺血性卒中與不合并缺血性卒中的POEMS綜合征患者的臨床特點進行了對照研究[14]。該研究共納入89例POEMS綜合征患者，其中9例合并缺血性卒中，81例無缺血性卒中事件發(fā)生。結果發(fā)現兩組患者在發(fā)病年齡、性別、Framingham卒中風險評分上無顯著差異，周圍神經病變、M蛋白、臟器腫大、內分泌病變以及皮膚改變的發(fā)生率亦無明顯差異，炎性因子VEGF與白介素-6水平同樣無顯著差異，而骨髓漿細胞增殖比例與血小板計數在合并腦梗死組要顯著高于不合并腦梗死組。因此研究者認為骨髓漿細胞增殖程度與血小板計數增多是POEMS綜合征患者發(fā)生腦梗死的主要危險因素。雖然該研究樣本量不大，但考慮到POEMS合并缺血性卒中不多見，到目前為止該研究仍然是關于POEMS綜合征合并缺血性卒中的最大樣本的對照研究，故其研究結果對認識POEMS合并缺血性卒中仍有重要價值。此外，Kang等曾報道了3例POEMS 綜合征合并腦梗死的患者，其纖維蛋白原含量均顯著增高[7]，國內也有相似的報道[16，19]?？紤]到纖維蛋白原增加是缺血性腦卒中發(fā)生的獨立危險因素，因此研究者認為高纖維蛋白原血癥可能也參與了POEMS綜合征伴發(fā)腦梗死的發(fā)病過程。

由于POEMS綜合征致缺血性卒中的發(fā)病機制尚未明確，故對合并缺血性卒中事件的POEMS綜合征患者如何進行二級預防還是個未知數。有研究嘗試使用抗栓治療，包括阿司匹林、氯吡格雷抗血小板聚集治療，華法林或低分子肝素抗凝治療，但療效并不確切，部分患者仍有缺血性卒中的復發(fā)[8，16]。與此相符，本例患者在首次出現腦梗死后使用阿司匹林抗血小板聚集以及他汀類藥物穩(wěn)定斑塊治療，2 m后卒中復發(fā)，遂加用氯吡格雷強化抗血小板聚集治療，但在2 m后患者再次出現了腦梗死。而在針對POEMS綜合征進行化療后，患者未再有卒中的復發(fā)，這與Dupont等人的研究結果相一致。Dupont等研究發(fā)現9例合并腦梗死的POEMS綜合征患者在進行了原發(fā)病的治療后，平均隨訪38 m，均未出現卒中的復發(fā)[14]。因此我們推測對POEMS綜合征伴發(fā)的腦梗死，原發(fā)病的治療可能是預防卒中復發(fā)的最重要手段，但尚需大樣本的隨機對照研究進一步證實。

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Recurrent cerebral infarction in POEMS syndrome：a case report and literature review

WANG Zigao，WANG Guanqun，ZU Hengbing.

(Department of Neurology，Jinshsan Hospital，Fudan University，Shanghai 201508，China)

Objective To investigate the clinical features of cerebral infarction associated with POEMS syndrome. Methods A patient with recurrent ischemic stroke associated with POEMS syndrome was reported. The clinical characteristics，pathogenesis and treatments of ischemic stroke associated with POEMS syndrome were reviewed. Results Ischemic stroke occurred mainly 20 months later than the onset of peripheral neuropathy symptoms in POEMS syndrome，with hemiplegia as the most common symptom at onset. Areas supplied by middle cerebral artery were affected most frequently. Intracranial arteriopathy was found in nearly 50% of the patients. Plasma cell hyperplasia in bone marrow and thrombocytosis were involved in the pathogenesis of ischemic stroke in POEMS syndrome. Recurrence rate of cerebral infarction decreased after successful treatment of the underlying condition. Conclusion Cerebral infarction is a severe complication of POEMS syndrome. Treatment of the syndrome may be the best approach to lower the risk of ischemic stroke in these patients.

POEMS syndrome； Cerebral infarction； Vascular endothelial growth factor

1003-2754(2016)03-0256-06

2015-09-10；

2015-12-28

(復旦大學附屬金山醫(yī)院神經內科，上海 201508)

祖衡兵，E-mail：hbzyy@hotmail.com

R743.3

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