蔡友鵬 許 慎

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 漳州 363000)

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培美曲塞二線治療晚期肺大細胞癌的療效和安全性

蔡友鵬 許 慎

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 漳州 363000)

目的 探討晚期肺大細胞癌(LCLC)采取培美曲塞二線治療的療效及安全性。方法 選取LCLC患者62例，按隨機數(shù)字表法隨機分為實驗組和對照組各31例，實驗組給予培美曲塞二線治療，對照組給予多西他賽單藥治療，觀察兩組的治療療效、不良反應(yīng)及生存情況。結(jié)果 實驗組臨床有效率、疾病控制率和1年生存率分別為22.6%、54.8%、22.6%，對照組為19.4%、50.0%、19.4%，兩組臨床有效率、疾病控制率、生存率比較無明顯差異性(P>0.05)；但在Ⅰ～Ⅱ級貧血、脫發(fā)，Ⅲ～Ⅳ級粒細胞減少、Ⅰ～Ⅱ級周圍神經(jīng)毒性、Ⅲ～Ⅳ級白細胞減少兩組間比較有顯著性差異(P<0.05)。結(jié)論 晚期LCLC二線采取培美曲塞治療療效顯著，且具有安全優(yōu)勢。

培美曲塞；晚期肺大細胞癌

非小細胞肺癌(NSCLC)在支氣管肺癌中約占75%～80%，且70%以上的患者在確診時已屬于晚期，并不適合手術(shù)切除〔1〕。肺大細胞癌(LCLC)是NSCLC的一種，臨床上較少見，且相關(guān)報道亦較少〔2〕，治療方向和治療方法多參考其他類型的NSCLC〔3〕。目前臨床上治療NSCLC主要是以鉑類加三代化療藥物(長春瑞濱、培美曲塞、紫杉醇、吉西他濱、多西紫杉醇)的聯(lián)合化療方案，但臨床有效率較低。本研究探討晚期LCLC采取培美曲塞單藥治療的療效以及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年8月至2015年8月我院接收的LCLC患者62例，均經(jīng)組織病理學(xué)確診病理類型均為大細胞未分化癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)至少有一個可評價病灶；(2)為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)經(jīng)一線化療失敗的晚期LCLC患者；血管內(nèi)皮生長因子受體(EGFR)無突變或曾經(jīng)使用過EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物；(3)預(yù)計生存期不低于3個月，卡氏功能狀態(tài)評分(KPS)不低于60分，實驗室檢查指標(biāo)基本正常；(4)未接受過培美曲賽與多西他賽治療；(5)患者均已知情同意，并經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；(6)預(yù)計生存3個月以上；(7)年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾病及感染；(2)無病理學(xué)或細胞學(xué)證據(jù)；(3)曾有其他惡性腫瘤病史；(4)妊娠期或哺乳期婦女；(5)腹瀉(水樣便)或麻痹性腸梗阻；(6)有癥狀的腦轉(zhuǎn)移、腦膜轉(zhuǎn)移；(7)僅有不可測量且不可評價的病灶，如心包積液、胸水、腹水、骨轉(zhuǎn)移。按隨機數(shù)字表法隨機分為實驗組和對照組各31例。實驗組男18例，女13例，年齡38～75〔平均(46.8±3.7)〕歲，KPS(84.36±7.52)分；對照組男17例，女14例，年齡39～75〔平均(46.9±3.4)〕歲，KPS(84.38±7.51)分。兩組患者性別、KPS評分及年齡等基線資料大體一致(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 實驗組給予深圳海王藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的培美曲塞二鈉(批號：國藥準(zhǔn)字H20110055)治療，第1天靜脈滴注500 mg/m2，1個周期為21 d，共計2～6個周期。同時，自化療前1 w至治療后每天口服一次善存多維元素片1片，每片葉酸含量0.4 mg；自第1周期開始肌注維生素B12，劑量1 000 μg，每9 w使用1次；自化療前1 d連續(xù)每日兩次口服地塞米松4 mg，共3 d。對照組給予江蘇天禾制藥有限公司生產(chǎn)的多西他賽(批號：國藥準(zhǔn)字H20103540)單藥治療，劑量為75 mg/m2，1個周期為21 d，共計2～6個周期；同時自化療前1 d至化療第2天共3 d連續(xù)口服地塞米松，8 mg/次，2次/d。

1.3 療效評價 采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)〔4〕評估療效：完全緩解(CR)：靶病灶消失，且連續(xù)維持4 w以上；部分緩解(PR)：靶病灶最長徑之和縮小不低于30%；穩(wěn)定(SD)：介于疾病進展與部分緩解之間；進展(PD)：靶病灶最長徑之和增加不低于20%。本文選擇CR+PR作為臨床有效率，CR+PR+SD作為疾病控制率〔5〕。與此同時，根據(jù)WTO化療藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評價毒性反應(yīng)，分成Ⅰ～Ⅳ度。同時觀察兩組的中位生存期和1年生存率。中位生存期的定義為從開始治療至死亡的時間。無進展生存時間(PFS)定義為從給藥至任何原因死亡或至腫瘤發(fā)生發(fā)展的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS15.0軟件計量資料組間比較行t檢驗，計數(shù)資料組間比較行χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效分析 實驗組CR 2例，PR 5例，SD 10例，PD 14例；對照組CR 2例，PR 4例，SD 9例，PD 16例。兩組臨床有效率(實驗組22.6%，對照組19.4%)、疾病控制率(實驗組54.8%，對照組50.0%)比較無明顯差異(P>0.05)。

2.2 兩組不良反應(yīng)分析 兩組均出現(xiàn)血小板和粒細胞減少、脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、貧血等不良反應(yīng)。其中Ⅰ～Ⅱ級貧血、脫發(fā)，Ⅲ～Ⅳ級粒細胞減少、Ⅰ～Ⅱ級周圍神經(jīng)毒性、Ⅲ～Ⅳ級白細胞減少組間比較有顯著性差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組不良反應(yīng)組間比較〔n(%),n=31〕

2.3 兩組遠期療效分析 患者隨訪時間為3～29個月，平均18個月。實驗組31例患者中有7例患者達到1年生存，1年生存率為22.6%，中位生存時間平均(15.35±1.89)個月(95%CI：12.11～19.33個月)；對照組31例患者6例(19.4%)達到1年生存，中位生存時間(14.86±1.85)個月(95%CI：11.22～18.55個月)，兩組生存率和中位生存時間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。實驗組治療后的PFS為(5.41±0.60)個月(95%CI：4.05～6.92個月)，對照組為(5.48± 0.75)個月(95%CI：4.02～6.92個月)，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

3 討 論

一般治療NSCLC對于局限性病變患者多采用手術(shù)、根治性放療、根治性綜合治療三種，而對于播散性病變患者需根據(jù)行動狀態(tài)評分選擇適當(dāng)?shù)幕熂胺暖熁蛑С种委煼椒?。?lián)合化療可增加生存率，并緩解患者臨床癥狀及提升其生活質(zhì)量。在使用藥物治療后大約30%～40%患者得到部分緩解，近5%患者可完全緩解。其次是放射治療(放療)和靶向治療，兩者均對腫瘤組織進行破壞，抑制腫瘤組織生長直至其消退。LCLC的發(fā)病率相對較低，國內(nèi)普遍報告為1%～3%〔6，7〕?；熓峭砥贚CLC患者的主要治療手段。目前仍以含鉑二聯(lián)作為一線化療的主要化療方案，中位生存時間一般為9～10個月，有效率可達30%～49%。基于臨床上鉑類+三代化療藥物的一線治療臨床療效較低，同時部分患者在一線治療后美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分仍較好，因此患者可耐受后續(xù)的二線治療。美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦二線使用單藥培美曲塞或單藥多西他賽或EGFR-TKIs〔8〕。作為半合成的紫杉類衍生物，多西紫杉醇通過促進小管聚合成微管并抑制其解聚，從而顯著減少游離小管的數(shù)量，使細胞不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而起到對細胞分裂、增殖的抑制作用。作為一種新型抗代謝類抗腫瘤藥，培美曲塞通過抑制葉酸代謝過程中多個關(guān)鍵酶活性，從而抑制胸腺嘧啶核苷和嘌呤的生物合成，進而抑制腫瘤細胞DNA合成，阻礙細胞不斷增殖，其在晚期非鱗非小細胞肺癌的治療中取得滿意療效〔9〕。因此培美曲塞作為轉(zhuǎn)移性或局部晚期NSCLC的二線治療藥物，在臨床上應(yīng)用越來越廣泛。

本研究進一步表明了培美曲塞在二線治療時療效稍高于多西他賽，與文獻報道結(jié)論相符〔10〕。本研究中兩組PFS均較長，考慮其原因：(1)本文通過資料回顧性研究，在隨訪中部分患者在疾病進展時未及時發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致PFS時間相應(yīng)延長；(2)入組患者中多數(shù)為腺癌，而亞洲人和腺癌患者等是靶向治療的優(yōu)勢人群；(3)可能在葉酸代謝方面存在著人種差異，導(dǎo)致PES相應(yīng)延長。多項臨床研究顯示〔10〕，培美曲塞二線治療晚期肺癌患者的總生存基本等同于多西紫杉醇，但不良反應(yīng)相對更低。本研究結(jié)果表明實驗組對治療的耐受性相對更好?？傊砥贚CLC采取培美曲塞治療，療效與多西他賽相似，且耐受性好，對中性粒細胞、白細胞的抑制及脫發(fā)等副作用均少于多西他賽治療，有利于改善患者的生存質(zhì)量，具有安全優(yōu)勢。

1 竺順斌，杜開齊，張 秦，等.體部伽瑪?shù)堵?lián)合多西他賽脈沖式治療晚期非小細胞肺癌的近期療效〔J〕.江蘇醫(yī)藥，2015；41(2)：224-5.

2 梁 銳，孫保存，陳天星，等.83例肺大細胞癌的臨床病理學(xué)分析〔J〕.中國腫瘤臨床，2013；40(15)：926-9.

3 唐紅梅，趙蘭蘭，蔡禮歡，等.培美曲塞聯(lián)合奈達鉑二線治療肺腺癌和肺大細胞癌的臨床研究〔J〕.臨床合理用藥雜志，2012；5(31)：21-2.

4 劉秋華，林榕波.實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)指南1.1版〔C〕.//第十二屆全國臨床腫瘤大會暨2009年CSCO學(xué)術(shù)年會論文集，2009：451-1.

5 邱宇安，陳火國，靳文劍，等.培美曲塞二線治療老年晚期非小細胞肺癌的療效分析〔J〕.實用癌癥雜志，2011；26(1)：66-8.

6 李 放，謝雙華，王 剛，等.BMI與吸煙男性肺癌發(fā)病關(guān)系的前瞻性隊列研究〔J〕.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2016；50(5)：385-90.

7 周仁貴，范曉強，李相勇，等.培美曲塞二線治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察〔J〕.山東醫(yī)藥，2010；50(5)：89.

8 巴 楠，吳 敏，鄭曉珂，等.培美曲塞與多西紫杉醇二線治療復(fù)發(fā)性非小細胞肺癌臨床療效比較〔J〕.實用醫(yī)學(xué)雜志，2011；27(11)：2029-31.

9 彭麗萍，張 倞，吳克雄，等.培美曲塞二線治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2013；28(3)：295-7.

10 龍建林，易全會，任章霞，等.培美曲塞二線治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察〔J〕.西部醫(yī)學(xué)，2012；24(1)：40-2.

〔2015-10-17修回〕

(編輯 袁左鳴)

蔡友鵬(1972-)，男，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤臨床方面的研究。

R73

A

1005-9202(2016)22-5632-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.063