付林堯，熊 清 綜述，杜衍捷，易宣孜，金醒昉 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院老年病科，昆明 650000)

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熱休克蛋白70基因多態(tài)性與疾病易感性的研究進(jìn)展

付林堯，熊 清 綜述，杜衍捷，易宣孜，金醒昉△審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院老年病科，昆明 650000)

熱休克蛋白70;基因多態(tài)性；易感性；綜述

原核和真核生物在受到理化因素如缺氧缺血、高溫、毒物、及某些重金屬刺激后,產(chǎn)生熱應(yīng)激蛋白基因的啟動(dòng),誘導(dǎo)合成一組有保護(hù)作用的蛋白質(zhì),能使細(xì)胞或生物從各種應(yīng)激中恢復(fù)以及保護(hù)它們免遭應(yīng)激因素?fù)p害，稱(chēng)此類(lèi)蛋白為熱休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)。HSPs在機(jī)體應(yīng)激損傷的恢復(fù)中起著至關(guān)重要的作用，根據(jù)其大概的相對(duì)分子質(zhì)量主要分為6個(gè)家族，如 HSP100(100×103～110×103)、HSP90(83×103～90×103)、HSP70(66×103～78×103)、HSP60、HSP40及小HSP(<40×103)家族[1]。而HSPs 作為一個(gè)多基因家族,在其漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中本來(lái)就存在著遺傳和突變，有研究發(fā)現(xiàn)HSPs的基因多態(tài)性與許多疾病的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。近年來(lái)HSP70基因多態(tài)性的研究較多，很多研究都表明它與某些疾病的易感性有關(guān)，本文主要綜述了近年來(lái)關(guān)于HSP70的基因多態(tài)性與某些疾病相關(guān)性的研究概況。

1 HSP70基因家族

HSP70家族是HSPs中最為保守和研究最多的應(yīng)激蛋白，對(duì)溫度和應(yīng)激條件最為敏感,且功能最為重要。機(jī)體或細(xì)胞受到應(yīng)激刺激時(shí)，HSP70的合成明顯增加，能夠使機(jī)體或細(xì)胞受損減輕和恢復(fù)加快。HSP70作為許多結(jié)構(gòu)和功能蛋白質(zhì)的“分子伴侶”，在促進(jìn)新生多肽鏈的正確折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)和組裝以及變性蛋白質(zhì)的修復(fù)、清除中起到了調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性和功能的作用。在正常情況下，HSP70只位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)；當(dāng)細(xì)胞受到應(yīng)激刺激時(shí),細(xì)胞核、胞質(zhì)內(nèi)HSP70 迅速增加；當(dāng)細(xì)胞處于恢復(fù)階段時(shí),細(xì)胞核內(nèi)的HSP70消失,細(xì)胞質(zhì)內(nèi)仍有低水平HSP70表達(dá)。

表1 人熱休克家族主要成員[2]

依據(jù)劃分標(biāo)準(zhǔn)的不同，對(duì)HSP70的分類(lèi)也不盡相同，按照其功能和表達(dá)位置的不同可主要分為4種：(1)HSP72(誘導(dǎo)型HSP70),通常在正常細(xì)胞中不表達(dá)或表達(dá)較少，但在熱應(yīng)激或者是其他應(yīng)激原的誘導(dǎo)下，表達(dá)迅速的增加；(2)HSP73(結(jié)構(gòu)型HSP70),又稱(chēng)為熱應(yīng)激同源蛋白70[HSC70(HSPA8)],在所有細(xì)胞中均能表達(dá)，含量較高，應(yīng)激時(shí)可略增加；(3)GRP78(葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78)，存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中；(4)GRP75,主要存在于線(xiàn)粒體中。

按照基因編碼的位置不同可主要分為HSP70-1(HSPA1A)，HSP70-2(HSPA1B)，HSP70-hom(HSPA1L),三者均無(wú)內(nèi)含子，基因編碼均位于6號(hào)染色體短臂上，主要組織相容性復(fù)合體Ⅲ區(qū)域內(nèi)。HSP70-1 或HSP70-2 基因編碼區(qū)十分相似,僅3′非翻譯區(qū)略有不同。HSP70-Hom 表達(dá)產(chǎn)物與HSP70-1 或HSP70-2 基因產(chǎn)物序列90%相同，在表達(dá)調(diào)控上有差異，HSP70-1結(jié)構(gòu)性低水平表達(dá)可以被誘導(dǎo)；HSP70-2僅在誘導(dǎo)后表達(dá)；HSP70-hom在正常和應(yīng)激狀態(tài)均可表達(dá)，但正常情況下表達(dá)水平較低。

2 HSP70基因多態(tài)性

HSP70的基因多態(tài)性主要表現(xiàn)在其相應(yīng)基因位點(diǎn)上，各顯性基因位點(diǎn)上等位基因的差異造成HSP70的表達(dá)的不同，很多研究表明HSP70基因位點(diǎn)的多態(tài)性與某些疾病或機(jī)體再次應(yīng)激的易感性有關(guān)[2]，HSP70-1基因主要在110(A/C)、120(T/C)、190(G/C)和438(C/T)位點(diǎn)存在多態(tài)性，HSP70-2基因主要在145(A/G)、1267(A/G)、2074(G/C)和2257(G/C)位點(diǎn)存在多態(tài)性，HSP70-hom基因主要在1097、2437(T/C)、2180(G/A)和2763(G/A)位點(diǎn)存在多態(tài)性[3]。

3 HSP70多態(tài)性與疾病發(fā)生的相關(guān)性

在同一環(huán)境因素變化下，一些人反應(yīng)強(qiáng)烈，出現(xiàn)患病，甚至死亡。然而有些人確對(duì)這一變化毫無(wú)反應(yīng)，這就說(shuō)明不同的個(gè)體對(duì)于外界環(huán)境中有害因素的易感性存在差異，這也決定了不同個(gè)體對(duì)于疾病的易感性明顯不同。導(dǎo)致個(gè)人對(duì)于疾病的易感性的不同一般是由相應(yīng)基因位點(diǎn)突變引起的，即單核苷酸多態(tài)性(SNP),這一基因被稱(chēng)為易感基因。HSP70是作為一種應(yīng)激性蛋白，對(duì)應(yīng)激因素的反應(yīng)較為敏感，會(huì)因?yàn)閼?yīng)激反應(yīng)的刺激而表達(dá)明顯增加。研究發(fā)現(xiàn)HSP70基因位點(diǎn)多態(tài)性與多種疾病相關(guān)聯(lián)，目前研究得較多的與HSP70多態(tài)相關(guān)的疾病有缺血性腦梗死、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、2型糖尿病、消化道潰瘍、肺癌、職業(yè)病等。

3.1 缺血性腦卒中 缺血性腦卒中是指局部腦組織因血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧而發(fā)生的軟化壞死。研究顯示，HSP70蛋白水平的動(dòng)態(tài)變化與缺血性腦梗死及其病情的輕重密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[4]，HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)基因型分布在缺血性腦卒中患者和健康人中有明顯差異，特別是缺血性腦卒中患者中CC、GC基因型出現(xiàn)的頻率要明顯高于健康對(duì)照組，說(shuō)明HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)基因多態(tài)性與缺血性腦卒中密切相關(guān)，CC、GC基因型會(huì)加大患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。Wei等[5]發(fā)現(xiàn)，HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)GC基因型在腦梗死組中明顯升高，說(shuō)明攜帶GC基因型的個(gè)體發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)明顯較高。雖然二者都是研究的同一基因同一位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性，但結(jié)果卻出現(xiàn)差異，這可能與研究的例數(shù)較少、人群不同有關(guān)，需要大樣本研究來(lái)進(jìn)一步的證實(shí)，究竟是HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)的哪一等位基因與腦梗死的關(guān)聯(lián)更為密切。何燕等[6]研究顯示與健康組比較，腦梗死組HSP70-hom TT基因型及T等位基因明顯升高，分別達(dá)到70.48%和82.38%。攜帶T等位基因人群發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是C等位基因的2.121倍，TT基因型人群發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。說(shuō)明HSP70-hom(2437T/C)位點(diǎn)TT基因型及T等位基因與腦梗死的發(fā)生有密切關(guān)系，下一步筆者將通過(guò)體外細(xì)胞試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證HSP70-hom+2437位點(diǎn)在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中的作用，觀察T、C兩種等位基因中哪種等位基因?qū)δX梗死的神經(jīng)元凋亡有保護(hù)作用以及該作用的具體機(jī)制。

3.2 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD) CHD是威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)疾病，發(fā)展中國(guó)家的CHD患者近年來(lái)逐漸增多[7]。Hrira等[8]研究表明，HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因在慢性冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)患者中出現(xiàn)的頻率明顯增高，與健康對(duì)照組相比GG基因型在CAD患者中有更高的分布率；Mardan等[9]通過(guò)對(duì)628例CAD患者的HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)，HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因在血管造影陽(yáng)性和血管造影陰性的CAD患者中出現(xiàn)頻率均明顯高于對(duì)照組，均說(shuō)明HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因攜帶者對(duì)CAD具有隱性易感性，并可能增加患CAD的風(fēng)險(xiǎn)。吳韋等[10]通過(guò)CHD組與對(duì)照組對(duì)比檢測(cè)HSP70基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn)：HSP70-1(+190G/C)多態(tài)性與CHD危險(xiǎn)性有關(guān)聯(lián),其中HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)(GC+CC)基因型、C等位基因是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Dulin等[11]通過(guò)研究體循環(huán)中粒細(xì)胞內(nèi)HSP70-1與動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn)，攜帶HSP70-1(-110A/C和190G/C)CC基因型的患者比其他基因型的粒細(xì)胞內(nèi)HSP70-1水平低，介于粒細(xì)胞內(nèi)HSP70-1抗動(dòng)脈粥樣硬化的功能,血清中HSP70的濃度則可作為一項(xiàng)檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的生物指標(biāo),用于預(yù)防CAD的發(fā)生。

3.3 2型糖尿病 據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)流行病學(xué)調(diào)查顯示:目前我國(guó)城鎮(zhèn)人口中,糖尿病患者約有4 100萬(wàn)人,人口老齡化和生活方式的改變使我國(guó)糖尿病患病率呈明顯上升趨勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎臟病變和健康人HSP70-1、HSP70-2基因型分布明顯不同，HSP70-1(-110A/C)和HSP70-1(190A/C)位點(diǎn)CC基因型在糖尿病腎病患者中出現(xiàn)的頻率要比健康對(duì)照組更加頻繁。HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)GG基因型及G等位基因與糖尿病腎病密切相關(guān)，G等位基因的OR值達(dá)到4.7[12]。Umapathy等[13]發(fā)現(xiàn)，HSP70-2(1538A/G)位點(diǎn)GG基因型、HSP70-hom(2437C/T)位點(diǎn)TT基因型頻率在2型糖尿病患者和健康人的分布有明顯差異，HSP70-2(1538A/G)位點(diǎn)G等位基因、HSP70-hom(2437C/T)位點(diǎn)T等位基因的分布頻率明顯高于健康人，說(shuō)明HSP70-1(-110A/C、190A/C)位點(diǎn)C等位基因、HSP70-2(1267A/G、1538A/G)位點(diǎn)G等位基因、HSP70-hom(2437C/T)位點(diǎn)T等位基因均有增加糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)。

3.4 消化性潰瘍 近期研究發(fā)現(xiàn)壓力和抑郁等心理應(yīng)激與消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，心理應(yīng)激會(huì)增加消化系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)[14]，HSP70蛋白作為一種應(yīng)激蛋白，與消化性潰瘍有密切聯(lián)系。Ferrer等[15]發(fā)現(xiàn)HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn) AG基因型與GG基因型相比更容易導(dǎo)致十二指腸潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)增加。Ghorbani等[16-18]對(duì)消化性潰瘍、幽門(mén)螺旋桿菌感染者、健康人各50名，進(jìn)行活檢組織DNA提取是發(fā)現(xiàn)HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)的AA/AG/GG基因型分布分別為10%、88%、2%；10%、86%、4%；40%、52%、8%，說(shuō)明HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)基因多態(tài)性與消化性潰瘍和幽門(mén)螺旋桿菌的感染密切相關(guān)，AG基因型會(huì)增加消化性潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)，該位點(diǎn)與幽門(mén)螺旋桿菌的相關(guān)性可能是導(dǎo)致消化性潰瘍易感性的主要原因，HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)可以作為消化性潰瘍易感性的遺傳學(xué)標(biāo)記物。

3.5 肺癌 在我國(guó)肺癌的發(fā)病率及病死率已居所有惡性腫瘤之首，其中男性發(fā)病率和病死率居第一位，女性發(fā)病率居第二位，病死率居第一位[19]。有學(xué)者[20]對(duì)159例肺癌患者做病例對(duì)照研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，肺癌患者HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)G、C等位基因頻率在兩組之間的分布具有明顯差異，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，CC基因型的個(gè)體患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是GG基因型的2.30倍，純合子CC基因型可能會(huì)加大患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，并且能影響其HSP70的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)。通過(guò)對(duì)43例晚期轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌的HSP72的表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)具有多態(tài)性，GG基因型攜帶者細(xì)胞中HSP70的表達(dá)較攜帶AA或AG基因型的患者明顯減少，并且攜帶GG基因型的患者較A等位基因攜帶者生存率低。HSP70 GG基因型與小細(xì)胞肺癌患者細(xì)胞中HSP72表達(dá)減少密切相關(guān)，也是小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的消極因素[21]。王玉珍等[22]研究發(fā)現(xiàn)HSP70-hom(2437C/T)位點(diǎn)各基因型和等位基因頻率分布在肺癌病例組和對(duì)照組之間,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非TT基因型攜帶者患肺鱗癌危險(xiǎn)性是TT基因型攜帶者的2.17倍，說(shuō)明HSP70-hom 2437位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺鱗癌的發(fā)生具有相關(guān)性。以上研究都說(shuō)明HSP70的基因多態(tài)性與肺癌的形成有著密切的聯(lián)系，HSP70基因位點(diǎn)多態(tài)性可能會(huì)為肺癌的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后提供有效的生物學(xué)指標(biāo)，但是肺癌的發(fā)生機(jī)制與HSP70關(guān)系還需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證，為肺癌的預(yù)防和治療提供新的依據(jù)。

3.6 職業(yè)病 當(dāng)機(jī)體受到環(huán)境的刺激時(shí)就會(huì)產(chǎn)生熱休克蛋白對(duì)機(jī)體、細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)，如高原病的缺氧，煤工、礦工工作環(huán)境中的粉塵都會(huì)促進(jìn)熱休克蛋白的產(chǎn)生增加，從而減輕外界環(huán)境刺激對(duì)機(jī)體的傷害。周舫等[23]將煤礦工人中病例組與對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，病例組HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)CC基因型的頻率明顯高于對(duì)照組，CC基因型個(gè)體發(fā)生煤工塵肺的風(fēng)險(xiǎn)是GG基因型個(gè)體的2.36 倍，HSP70-1(190G/C)位點(diǎn)CC基因型可能是煤工塵肺的一個(gè)易感基因型，有該基因型的工人患煤工塵肺的概率更大。Zhang等[24]通過(guò)對(duì)225例煤工塵肺(CWP)患者及294例健康人的HSP70-1(190G/C)、HSP70-2(1267A/G)、HSP70-hom(2347T/C)位點(diǎn)基因單核苷酸多態(tài)性做評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些基因的多態(tài)性與CWP的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，在不同種類(lèi)的CWP患者中HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因有明顯差異，在CWP患者和對(duì)照組中，HSP70-hom(2347T/C)位點(diǎn)G等位基因的頻率也存在明顯的區(qū)別，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hu等[25]也發(fā)現(xiàn)HSP70-1(190G/C)、HSP70-hom(2347T/C)基因多態(tài)性與煤工肺損傷密切相關(guān)，以上研究說(shuō)明HSP70-1(190G/C)C等位基因、HSP70-2(1267A/G)位點(diǎn)G等位基因、HSP70-hom(2347T/C)T等位基因與CWP嚴(yán)重程度及易感性關(guān)系密切，并又增加CWP患病的風(fēng)險(xiǎn)。外界環(huán)境對(duì)機(jī)體的影響是職業(yè)病發(fā)生的最主要因素，而環(huán)境理化因素改變時(shí)則會(huì)導(dǎo)致HSP70發(fā)生相應(yīng)的變化，所以職業(yè)病的發(fā)生與HSP70變化有著密切聯(lián)系，HSP70基因多態(tài)性的研究對(duì)于職業(yè)病的防治有促進(jìn)作用。

4 展 望

近年來(lái)的研究還顯示，HSP70基因多態(tài)性還與甲狀腺功能亢進(jìn)[26]、肝癌、胃癌[27]、精神系統(tǒng)疾病[28]、青光眼[29]、白內(nèi)障[30]、肥胖等有關(guān)聯(lián)。這些疾病與外界因素刺激或遺傳因素有一定關(guān)系，而HSP70的位點(diǎn)上基因的變異的會(huì)導(dǎo)致對(duì)于這些疾病的易感性，從而增加患病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，僅了解基因多態(tài)性與疾病的相關(guān)性還不能夠解釋疾病易感的機(jī)制，下一步將針對(duì)HSP70某一位點(diǎn)的等位基因與疾病的相關(guān)性做出深入探究，明確基因的突變對(duì)于疾病易感性的聯(lián)系以及該突變基因?qū)τ诩膊“l(fā)生、發(fā)展影響的內(nèi)在機(jī)制。HSP70基因多態(tài)性的研究將有助于對(duì)某些疾病易感性的預(yù)測(cè)，為未來(lái)疾病的預(yù)防和基因靶點(diǎn)治療方面提供了新的方向。

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付林堯(1990-)，碩士，主要從事老年病方面的研究。△

? 述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.33.037

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1671-8348(2016)33-4718-04

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2016-06-06)