姚亞洲， 謝勁松， 范樹(shù)遷

(1. 長(zhǎng)春理工大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130022；2. 中國(guó)科學(xué)院重慶綠色智能技術(shù)研究院，重慶 400714；3. 智能增材制造技術(shù)與系統(tǒng)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400714)

骨組織支架的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)方法綜述

姚亞洲1,2， 謝勁松1， 范樹(shù)遷2,3

(1. 長(zhǎng)春理工大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130022；2. 中國(guó)科學(xué)院重慶綠色智能技術(shù)研究院，重慶 400714；3. 智能增材制造技術(shù)與系統(tǒng)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400714)

隨著先進(jìn)的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和增材制造技術(shù)的快速發(fā)展，使得制造具有復(fù)雜幾何結(jié)構(gòu)的骨組織支架成為可能。根據(jù)骨組織支架功能設(shè)計(jì)要求，從幾何形態(tài)的角度出發(fā)將其結(jié)構(gòu)分為規(guī)則性多孔結(jié)構(gòu)和不規(guī)則多孔結(jié)構(gòu)兩大類，并綜述了骨組織支架的設(shè)計(jì)方法，特別強(qiáng)調(diào)了兩種適合增材制造的設(shè)計(jì)方法，即三周期極小曲面(TPMS)和拓?fù)鋬?yōu)化。針對(duì)骨組織支架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)，展望了骨組織支架設(shè)計(jì)方法的可能發(fā)展趨勢(shì)。

組織工程；骨組織支架；多孔結(jié)構(gòu)；計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)；增材制造

目前，對(duì)于大面積骨缺損問(wèn)題，主要采取自體移植、異體移植，或采用金屬合金、聚合物等各種人工骨替代物。雖然自體骨移植是治療骨缺損最可靠的方法，但自體骨供應(yīng)有限并且伴隨新的創(chuàng)傷。異體骨經(jīng)過(guò)處理可使其免疫原性降低，但同時(shí)也會(huì)造成骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)能力的降低。而廣泛應(yīng)用的人工骨替代物由于在生物相容性和力學(xué)性能方面不匹配，并且不能參與正常的新陳代謝活動(dòng)，有時(shí)還會(huì)產(chǎn)生異物反應(yīng)。為此，人們正在探索新的途徑和技術(shù)來(lái)破解骨缺損治療的難題。而組織工程和增材制造技術(shù)的出現(xiàn)，為骨缺損的修復(fù)提供了新的方法。

近年來(lái)隨著組織工程的發(fā)展，采用組織工程的原理和方法，制備有生物活性的人工骨，為修復(fù)骨缺損問(wèn)題提供了一種有效的方法。組織工程研究涉及到支架、細(xì)胞和生長(zhǎng)因子3個(gè)方面內(nèi)容，其中骨組織支架的研究是組織工程中重要組成部分。骨組織支架不僅提供細(xì)胞生長(zhǎng)的三維環(huán)境和新陳代謝的場(chǎng)所，而且還要起到支撐的作用，因而如何構(gòu)建滿足要求的支架是骨組織支架研究重點(diǎn)之一。理想的骨支架不僅要滿足生物和機(jī)械性能要求，而且骨組織支架還需要具有個(gè)性化的外部形狀，以符合取代部位的解剖學(xué)形態(tài)。然而制備骨組織支架的傳統(tǒng)方法，如粒子洗出法、靜電紡絲法、相分離/凍干法和氣體成孔法[1-2]，不能精確控制支架孔隙的尺寸而且孔的連通性不能得到保證，其結(jié)構(gòu)形狀也不能與骨缺損部位的解剖形態(tài)相吻合，不能實(shí)現(xiàn)個(gè)性化骨組織支架的制備，傳統(tǒng)制備技術(shù)嚴(yán)重限制了個(gè)性化和功能化設(shè)計(jì)。

過(guò)去幾年，組織工程受益于增材制造技術(shù)的發(fā)展。不像傳統(tǒng)的減材制造是通過(guò)去除材料得到成型模型，增材制造是通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)(computer aided design，CAD)數(shù)據(jù)采用材料逐層累加的方法制造實(shí)體零件，通過(guò)一層層的逐層制造，可以完成幾乎任意復(fù)雜形狀幾何體的制造。增材制造技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)支架幾何參數(shù)的精確控制，包括孔隙率、孔隙大小、形狀和互連性；可以制造出符合功能要求的組織支架結(jié)構(gòu)。能夠制備組織支架的增材制造技術(shù)包括[3]：選擇性激光燒結(jié)(selective laser sintering，SLS)、立體光固化成型(stereo lithography appearance，SLA)、熔融沉積成型(fused deposition modeling，F(xiàn)DM)、三維打印技術(shù)(three-dimensional printing，3DP)、電子束熔融(electron beam melting，EBM)和選擇性激光熔化成型(selective laser melting，SLM)。

增材制造技術(shù)的出現(xiàn)，最大程度地解放設(shè)計(jì)者，使得設(shè)計(jì)自由化、功能化、個(gè)性化、結(jié)構(gòu)仿生最大化。結(jié)合先進(jìn)的CAD和增材制造技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，人們對(duì)探索新穎的支架設(shè)計(jì)越來(lái)越感興趣。為了更好地模仿自然骨結(jié)構(gòu)的功能，人們提出了多種骨組織支架設(shè)計(jì)方法。然而在骨組織支架這一研究領(lǐng)域，更多的綜述文章集中在組織支架的應(yīng)用、材料和制備方法上，而系統(tǒng)性介紹組織支架設(shè)計(jì)方法的相對(duì)很少。本文的主要目的是綜述現(xiàn)有的計(jì)算機(jī)輔助組織支架設(shè)計(jì)方法和策略，結(jié)合當(dāng)前支架設(shè)計(jì)面臨的問(wèn)題給出了未來(lái)組織支架的發(fā)展趨勢(shì)。

1 組織支架設(shè)計(jì)要求

骨組織支架設(shè)計(jì)要求在宏觀結(jié)構(gòu)方面，為了更好地與人體缺損部位相匹配，支架必須與患者自體骨表面輪廓相一致；在微觀結(jié)構(gòu)方面，骨組織支架應(yīng)具有極其復(fù)雜的孔隙結(jié)構(gòu)，提供一種有利于細(xì)胞的附著、繁殖和骨組織功能發(fā)揮的環(huán)境。骨組織支架除了其材料應(yīng)具有生物相容性或降解性，其結(jié)構(gòu)還要具有較高的孔隙率、良好的連通性和一定的機(jī)械強(qiáng)度。具體如下[4-5]：

(1) 生物性能方面：①良好的生物相容性，材料對(duì)宿主骨及組織無(wú)毒性、無(wú)致敏性和無(wú)排異性。能與骨質(zhì)組織形成緊密結(jié)合，或者容易被降解并誘導(dǎo)新生組織的再生；②較高的比表面積和合適的表面化學(xué)性質(zhì)，以利于細(xì)胞的附著、增殖及分化。

(2) 結(jié)構(gòu)形態(tài)方面：①具有三維連貫的孔隙結(jié)構(gòu)、合適的孔徑大小和高的孔隙率，利于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收及代謝廢物的排出，為組織生長(zhǎng)提供空間和環(huán)境；②支架外部形態(tài)特征需符合缺損區(qū)的形態(tài)特征以獲得所需的組織形狀。

(3) 機(jī)械性能方面：具有良好的可塑性與一定的機(jī)械強(qiáng)度和剛度以匹配組織的應(yīng)力環(huán)境，對(duì)于可降解材料，可通過(guò)對(duì)降解速度的控制，來(lái)保證在新生組織替代支架之前支架能起支撐作用。

(4) 可制造性方面：易于加工成各種所需形狀和尺寸，并且適應(yīng)增材制造加工工藝。

2 組織支架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方法

雖然骨組織支架的設(shè)計(jì)方法有很多種，但現(xiàn)有文獻(xiàn)中缺乏較全面的綜述性介紹。本文從支架設(shè)計(jì)的幾何形態(tài)的角度出發(fā)，將骨組織支架設(shè)計(jì)方法分為規(guī)則性多孔結(jié)構(gòu)和不規(guī)則多孔結(jié)構(gòu)2大類介紹與分析。

2.1 規(guī)則性多孔結(jié)構(gòu)

雖然增材制造技術(shù)能夠很容易控制支架內(nèi)部結(jié)構(gòu)，但由于生物組織的結(jié)構(gòu)本質(zhì)上是非均質(zhì)而且很復(fù)雜。因此，很難準(zhǔn)確地設(shè)計(jì)出接近自然骨組織的微觀多孔結(jié)構(gòu)。由于這些原因，多孔支架設(shè)計(jì)的研究工作大多集中在創(chuàng)建簡(jiǎn)單的多孔單元，在功能上等同于要修復(fù)的組織中的孔隙度和生物特性方面。為滿足設(shè)計(jì)的支架具有特定的外部形狀和可控的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，不同的支架設(shè)計(jì)方法被提了出來(lái)。大多數(shù)依賴于使用具有良好機(jī)械性能和生物性能的單元結(jié)構(gòu)，根據(jù)應(yīng)用需要組裝在一起形成復(fù)雜的支架結(jié)構(gòu)。通過(guò)所需缺損部位的外表形狀和周期性排列的多孔單元之間的布爾操作得到符合要求的組織支架。不同的多孔單元可以通過(guò)CAD軟件或基于圖像設(shè)計(jì)方法獲得。另外最近幾年基于三周期極小曲面(triply periodic m inimal surfaces，TPMS)和拓?fù)鋬?yōu)化的方法也常常用來(lái)構(gòu)造多孔單元。下面將規(guī)則性多孔支架的設(shè)計(jì)方法進(jìn)行分類介紹。

2.1.1 基于CAD的設(shè)計(jì)方法

目前大多數(shù)商用CAD軟件主要是基于實(shí)體或曲面建模，常用的幾何設(shè)計(jì)方法包括構(gòu)造實(shí)體幾何法(constructive solid geometry，CSG)和邊界表示法(boundary representation，B-Rep)。CSG是一種傳統(tǒng)的CAD技術(shù)，在構(gòu)造實(shí)體幾何中，可以使用邏輯運(yùn)算將不同實(shí)體組合成復(fù)雜的曲面或者實(shí)體。由CSG構(gòu)造的復(fù)雜模型，通?？梢杂煞浅：?jiǎn)單的體元組合形成，比如球體、立方體、圓柱體、棱柱等，通過(guò)布爾邏輯組合在一起。如果構(gòu)造實(shí)體幾何是參數(shù)化或者程序化構(gòu)建的，則可以通過(guò)修改邏輯運(yùn)算符或者對(duì)象的位置來(lái)對(duì)復(fù)雜對(duì)象進(jìn)行修改。例如一個(gè)多孔單元可以通過(guò)圖1所示的運(yùn)算來(lái)構(gòu)建。由于只能通過(guò)這些簡(jiǎn)單的體元表示，在設(shè)計(jì)復(fù)雜的支架內(nèi)部孔隙結(jié)構(gòu)常常會(huì)受到限制。B-Rep是通過(guò)實(shí)體的邊界來(lái)描述，由點(diǎn)、線和面的集合組成，其之間不存在明確的關(guān)系[6]，和構(gòu)造幾何實(shí)體法相比，所得到的模型要求更大的存儲(chǔ)空間。因而，隨著模型變大或者具有更詳細(xì)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，B-Rep的模型文件大小會(huì)急劇增加，很難可視化和操作。基于上述建模方法的商業(yè)CAD軟件有 UG、CATIA、Pro/Engineer、SolidWorks、M IM ICS等。

圖1 CSG法構(gòu)建多孔單元

基于CAD的支架設(shè)計(jì)方法分為2個(gè)步驟：①利用CAD軟件構(gòu)建多孔結(jié)構(gòu)體；②將構(gòu)建的多孔結(jié)構(gòu)體與骨組織支架外輪廓進(jìn)行布爾運(yùn)算[7]。另一種方法是先構(gòu)建多孔的負(fù)模型，然后用外部輪廓模型減去多孔負(fù)模型，從而到的多孔骨組織支架[8]。雖然有很多關(guān)于使用商用CAD軟件創(chuàng)建多孔單元庫(kù)的研究，由于可用的原有實(shí)體造型功能的局限性，大多數(shù)提出的多孔單元由相對(duì)簡(jiǎn)單的幾何形狀組成，如球、梁、桿等。另外，一些多面體形狀，包括正多面體和阿基米德多面體，通過(guò)構(gòu)建近似的線框模型來(lái)作為基礎(chǔ)的多孔單元[9-10]。

由于利用CAD軟件直接設(shè)計(jì)多孔支架模型是費(fèi)時(shí)而且繁瑣的，并且會(huì)隨著支架結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度而增加。為了提高設(shè)計(jì)效率，Chua等[11-12]設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的參數(shù)化多面體模型庫(kù)，用戶可以從模型庫(kù)里選擇支架單元的幾何形狀和大小，以適應(yīng)特定骨組織支架的應(yīng)用。通過(guò)一個(gè)專門(mén)開(kāi)發(fā)的算法[13]將選擇的多孔單元組裝在一起與外部輪廓模型進(jìn)行布爾運(yùn)算得到組織支架模型。這種設(shè)計(jì)和制造組織支架的方法被稱為組織支架計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)(computer-aided system for tissue scaffolds, CASTS)[14-15]。通過(guò)該方法可以自動(dòng)計(jì)算出支架的基本參數(shù)包括孔徑大小、孔隙率和表面積和體積比。該方法雖然實(shí)現(xiàn)了組織支架的自動(dòng)化設(shè)計(jì)，但是被提出的單元庫(kù)都是由簡(jiǎn)單單元構(gòu)成，例如八面體、四面體、六棱柱等。

為了克服大多數(shù)基于CAD法設(shè)計(jì)的單元庫(kù)都是由簡(jiǎn)單單元構(gòu)成的限制，更為復(fù)雜而且具有仿生特點(diǎn)的多孔單元得到應(yīng)用[16-17]。例如 Sun等[18]利用計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像(computed tomography/ magnetic-resonance imaging，CT/MRI)技術(shù)，將來(lái)自人骨的不同部分的骨小梁結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換成CAD模型，利用仿生特點(diǎn)開(kāi)發(fā)了3種不同類型的骨小梁結(jié)構(gòu)，如針對(duì)肱骨的盤(pán)狀結(jié)構(gòu)、針對(duì)脊柱的棒狀結(jié)構(gòu)和針對(duì)髂嵴的混合結(jié)構(gòu)，用于設(shè)計(jì)非均質(zhì)的骨支架結(jié)構(gòu)，如圖2所示。

基于CAD的方法作為多孔支架最廣泛采用的設(shè)計(jì)方法，雖然為多孔支架的設(shè)計(jì)提供了一個(gè)強(qiáng)大工具，但在多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的時(shí)候，無(wú)法對(duì)其結(jié)構(gòu)性能和力學(xué)參數(shù)進(jìn)行有效地控制及評(píng)估，使得設(shè)計(jì)過(guò)程沒(méi)有依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)可參考。另外，在基于CAD的設(shè)計(jì)方法中，大多數(shù)CAD軟件都支持布爾運(yùn)算，也是目前支架設(shè)計(jì)的常用方法。然而在布爾運(yùn)算后，在幾何形態(tài)的外輪廓往往會(huì)出現(xiàn)階梯現(xiàn)象(如圖3所示)，階梯現(xiàn)象會(huì)導(dǎo)致幾何輪廓失真，機(jī)械性能不穩(wěn)定。

圖2 所設(shè)計(jì)的單元體結(jié)構(gòu)[18]

圖3 骨支架外部輪廓的階梯現(xiàn)象

2.1.2 基于圖像的設(shè)計(jì)方法

基于圖像的設(shè)計(jì)方法可以分為直接設(shè)計(jì)法和間接設(shè)計(jì)法。直接設(shè)計(jì)法的原理為：通過(guò)分析醫(yī)學(xué)圖像切片每層上所反映的信息，進(jìn)行圖像處理，得到層面的信息，然后對(duì)組織的二維模型重建，轉(zhuǎn)化為增材制造設(shè)備支持的文件，一層一層堆積成三維支架，而不用將得到的二維點(diǎn)組成整個(gè)組織的三維數(shù)據(jù)點(diǎn)集，利用三維重建算法構(gòu)建維組織模型[19]。直接利用模型的二維圖像信息堆積成型，而不需要對(duì)模型進(jìn)行三維重建，提高了成型的速度。但這種方法的缺點(diǎn)是模型的成型精度對(duì)圖像獲取設(shè)備的分辨率具有很高的依賴性。

間接設(shè)計(jì)法是對(duì)CT/MRI圖像進(jìn)行分析處理，對(duì)處理后的圖像進(jìn)行分析并且提取關(guān)鍵特征進(jìn)行重建。Hollister等[20]通過(guò)對(duì)CT獲取的圖像進(jìn)行截取和處理，二值化后得到實(shí)體體素“1”和孔隙體素“0”的信息，然后將預(yù)先定義好的多孔單元映射到實(shí)體體素來(lái)構(gòu)造多孔植入體。該方法聯(lián)合當(dāng)前可用的圖像處理和增材制造技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)具有復(fù)雜的外部形態(tài)和內(nèi)部孔隙結(jié)構(gòu)快速設(shè)計(jì)和構(gòu)建。Podshivalov等[21]利用基于Micro-CT圖像處理技術(shù)生成具有微觀尺度的支架，然后重建和優(yōu)化得到高度精確的幾何模型，該支架模型在微觀尺度和自然骨組織非常相似。李祥等[22]對(duì)人體骨組織切片樣本進(jìn)行分析，獲取骨組織微觀結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)并對(duì)圖像進(jìn)行三維重建，然后設(shè)計(jì)出具有跟樣本相似具有一定仿生性的骨支架微管道。

基于圖像的設(shè)計(jì)是表達(dá)骨支架設(shè)計(jì)的一種實(shí)用方法，這種方法雖然可以得到跟骨組織結(jié)構(gòu)基本吻合的多孔結(jié)構(gòu)，但是其缺點(diǎn)是對(duì)分辨率有很高的依賴性，需要大量的計(jì)算資源和存儲(chǔ)，并且實(shí)現(xiàn)過(guò)程較復(fù)雜，對(duì)軟件開(kāi)發(fā)和軟件使用者的要求較高，所以沒(méi)有被廣泛采納。

2.1.3 基于TPMS的設(shè)計(jì)方法

近幾年來(lái)，為了克服在骨組織支架構(gòu)建中，多孔單元幾何形狀的限制，很多研究者開(kāi)始利用TPMS來(lái)設(shè)計(jì)骨組織支架。TPMS[23]是一種在三維空間中3個(gè)獨(dú)立的方向上均具有周期性的曲面，更是一種極小化曲面(曲面上任意一點(diǎn)的平均曲率為零)。極小曲面幾何形狀的結(jié)構(gòu)存在于自然界，如甲蟲(chóng)殼、象鼻蟲(chóng)、蝴蝶羽翼和甲殼類動(dòng)物的骨骼等[24]，這進(jìn)一步暗示了其作為仿生支架的設(shè)計(jì)是有優(yōu)勢(shì)的。TPMS支架結(jié)構(gòu)是通過(guò)數(shù)學(xué)函數(shù)來(lái)描述，通過(guò)改變其參數(shù)可以實(shí)調(diào)整孔隙率甚至實(shí)現(xiàn)梯度變化。因而和傳統(tǒng)基于CAD手動(dòng)設(shè)計(jì)多孔支架相比，TPMS最大的優(yōu)勢(shì)是既精確又容易的控制內(nèi)部孔隙結(jié)構(gòu)參數(shù)，例如孔隙大小、孔隙形狀、孔隙率等。表1列舉了一些TPMS單元的數(shù)學(xué)表達(dá)和三維模型。

Rajagopalan和Robb[25]首次提出了基于TPMS的方法設(shè)計(jì)組織支架，設(shè)計(jì)了一種簡(jiǎn)單的Schwartz P類型(一種TPMS單元)支架并對(duì)其力學(xué)性能進(jìn)行分析，通過(guò)增材制造技術(shù)制備出來(lái)。其他類型的TPMS單元例如Schwartz Diamond(D類型)和Schoen Gyroid (G 類型)也被用來(lái)制備組織支架[26-28]。Melchels等[29-30]提出了一種使用TPMS設(shè)計(jì)支架的方法，使用K3DSurf軟件生成了Gyroid和Diamond類型的TPMS結(jié)構(gòu)并生成CAD文件，通過(guò)增加一個(gè)關(guān)于z變量的線性方程可以實(shí)現(xiàn)Gyroid結(jié)構(gòu)在孔隙大小和孔隙率的梯度變化。研究表明，通過(guò)增材制造技術(shù)得到的Gyroid組織工程支架具有10倍以上的滲透率和由鹽浸得到的傳統(tǒng)支架相比，由于基于TPMS的支架孔隙具有很好的互通性。通過(guò)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn) Gyriod型支架有大量的細(xì)胞分布在支架的中心，而鹽浸得到的組織支架細(xì)胞大多分布在支架 外表面且中心沒(méi)有分布。

表1 TPMS結(jié)構(gòu)舉例

在對(duì)TPMS支架結(jié)構(gòu)的優(yōu)化設(shè)計(jì)方面，Kapfer 等[24]分析了2種基于TPMS生物形態(tài)的支架結(jié)構(gòu)：①人們廣泛研究的network型實(shí)體結(jié)構(gòu)；②通過(guò)對(duì)極小曲面添加空間均勻性厚度得到的 sheet型實(shí)體結(jié)構(gòu)，如圖4所示。通過(guò)分析表明在相同的體積分?jǐn)?shù)下，和傳統(tǒng)的network型實(shí)體相比，sheet型實(shí)體具有更良好的機(jī)械性能和更大的表面積。A lmeida和Bártolo[31]研究了2個(gè)不同類型的TPMS，Schwarz 和 Schoen型，為了設(shè)計(jì)出更好的仿生支架具有較高的孔隙率和良好的機(jī)械性能，利用商用軟件SolidWorks得到2種單元的實(shí)體模型，通過(guò)等距偏移和加厚的操作定義了2個(gè)重要的建模參數(shù)：厚度和表面半徑，其孔隙率和機(jī)械性能關(guān)系通過(guò)有限元軟件Abaqus進(jìn)行評(píng)估。

圖4 兩種不同的TPMS結(jié)構(gòu)[24]

為了更好地滿足組織支架的仿生性能，Yang 等[32]通過(guò)給定的過(guò)渡邊界結(jié)合基于 TPMS不同的結(jié)構(gòu)提出了2種非均質(zhì)多孔組織支架設(shè)計(jì)方法：①是S形函數(shù)(sigmoid function)方法，可以有效地應(yīng)用于簡(jiǎn)單的過(guò)渡邊界情況；②是高斯徑向基函數(shù)(Gaussian radial basis function，GRBF)方法，可以應(yīng)用到更普遍的情況下。其提出的數(shù)學(xué)方法可以在Mathematica軟件里執(zhí)行，結(jié)果模型可以保存為STL文件。通過(guò)進(jìn)一步研究，還提出了基于給定的子結(jié)構(gòu)和邊界的組合操作。利用此方法，具有多尺度結(jié)構(gòu)的復(fù)雜功能梯度多孔支架可以很容易地生成[33]。

然而，所有上述方法設(shè)計(jì)和制造的骨組織支架樣品是簡(jiǎn)單的立方體或規(guī)則形狀。Yoo[23]采用有限元中六面體單元對(duì)實(shí)體模型進(jìn)行網(wǎng)格劃分，利用形函數(shù)法將TPMS單元映射到劃分的六面體單元方法生成多孔支架，并通過(guò)自適應(yīng)的全六面體網(wǎng)格加密算法來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)孔隙大小的控制，最后給出了不同人類骨支架模型的應(yīng)用，如股骨、脛骨和髂骨。通過(guò)進(jìn)一步研究，Yoo[34]提出了一個(gè)有效的三維多孔支架設(shè)計(jì)方法基于距離場(chǎng)(distance field)和TPMS。通過(guò)傳統(tǒng)距離場(chǎng)算法在解剖模型的布爾操作和基于TPMS的單元庫(kù)中的創(chuàng)造性應(yīng)用，可以很容易得到各種多孔支架模型具有復(fù)雜的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和精確的外輪廓。為了更好地模仿自然骨組織結(jié)構(gòu)，Yoo[35-36]還提出了多種方法來(lái)得到具有功能梯度和非均質(zhì)結(jié)構(gòu)的組織支架。

2.1.4 基于拓?fù)鋬?yōu)化的設(shè)計(jì)方法

理想的組織支架應(yīng)該能夠提供足夠的機(jī)械支持和促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，以及氧氣和養(yǎng)分的擴(kuò)散，因而組織支架的微觀結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和控制一直是組織工程發(fā)展的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。由于大的孔隙率可以提高物質(zhì)運(yùn)輸能力但會(huì)對(duì)組織支架的機(jī)械性能產(chǎn)生負(fù)面影響，為此設(shè)計(jì)的組織支架應(yīng)該權(quán)衡兩個(gè)相互沖突的性能要求。拓?fù)鋬?yōu)化是“形狀”優(yōu)化的一種形式，通常簡(jiǎn)稱為“布局”優(yōu)化，拓?fù)鋬?yōu)化的方法是尋找一個(gè)結(jié)構(gòu)在受到單一載荷或多個(gè)載荷的作用下最佳材料分配方案[37]。因此，利用拓?fù)鋬?yōu)化方法設(shè)計(jì)支架的單元結(jié)構(gòu)可以實(shí)現(xiàn)給定約束下所需的性能。該方法通常應(yīng)用到具有一定孔隙率[38]或最大滲透率[39-40]約束的機(jī)械性能優(yōu)化。

基于拓?fù)鋬?yōu)化法設(shè)計(jì)支架微結(jié)構(gòu)的想法得到了很多研究人員的探索。Hollister[39]設(shè)計(jì)的微孔結(jié)構(gòu)具有優(yōu)化的滲透率為細(xì)胞遷移和物質(zhì)運(yùn)輸以及優(yōu)化的機(jī)械性能以匹配自然骨組織。Lin等[38]通過(guò)引入拓?fù)鋬?yōu)化算法來(lái)設(shè)計(jì)具有所需的彈性性質(zhì)和孔隙率的支架微結(jié)構(gòu)。Hollister和 Lin[41]進(jìn)一步擴(kuò)展該方法通過(guò)引入有效滲透率的優(yōu)化方案來(lái)設(shè)計(jì)具有最大滲透率的支架結(jié)構(gòu)。Guest和Prévost[42]提出了三維微結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)方案利用拓?fù)鋬?yōu)化方法來(lái)實(shí)現(xiàn)體積彈性模量和各向同性滲透率的最大化，但是沒(méi)有提到在組織支架上的應(yīng)用。最近，Kang等[43]探討了可能的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與有效體積模量及擴(kuò)散系數(shù)的各種結(jié)合。為了設(shè)計(jì)出多孔微結(jié)構(gòu)在機(jī)械和物質(zhì)運(yùn)輸性能的范圍內(nèi)，一種基于數(shù)值均勻化方法的拓?fù)鋬?yōu)化方法應(yīng)用于組織支架的三維單元結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。結(jié)果表明設(shè)計(jì)的微結(jié)構(gòu)孔隙率從30%到60%不等，如圖5所示。

A lmeida和 Bártolo[37,44]提出了一種結(jié)合 CAD建模和拓?fù)鋬?yōu)化的優(yōu)化策略，以獲得孔隙率和機(jī)械性能最大化的支架結(jié)構(gòu)。該方法通過(guò)對(duì)具有實(shí)體材料的立方體結(jié)構(gòu)施加不同的約束和載荷條件以尋求滿足孔隙率和機(jī)械性能要求下的材料最優(yōu)分布。Xiao等[45-46]利用拓?fù)鋬?yōu)化的方法，在體積分?jǐn)?shù)約束下尋求微結(jié)構(gòu)材料的最優(yōu)分布，以實(shí)現(xiàn)剛度最大。通過(guò)建立的算法，得到了不同體積分?jǐn)?shù)的2D和3D最優(yōu)微結(jié)構(gòu)，并提取3D拓?fù)鋬?yōu)化結(jié)果轉(zhuǎn)化為CAD模型。Dias等[47]將拓?fù)鋬?yōu)化算法作為一種優(yōu)化技術(shù)來(lái)設(shè)計(jì)組織支架以滿足物質(zhì)運(yùn)輸和機(jī)械承載要求。所設(shè)計(jì)的的支架通過(guò)選擇性激光燒結(jié)得到，并對(duì)所制備支架的實(shí)際特征和設(shè)計(jì)值進(jìn)行了測(cè)量和比較。結(jié)果表明這種方法具有得到骨組織工程支架的潛力。

圖5 拓?fù)鋬?yōu)化得到的不同類型和不同孔隙率的微結(jié)構(gòu)((a)～(c) 結(jié)構(gòu)孔隙率為30%；(d)～(f) 結(jié)構(gòu)孔隙率為50%；(g)～(h) 結(jié)構(gòu)孔隙率為60%)[43]

隨著支架優(yōu)化設(shè)計(jì)的不斷發(fā)展，Rainer等[48]提出負(fù)載自適應(yīng)支架結(jié)構(gòu)(load-adaptive scaffold architecturing，LASA)算法用于支架結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，該方法不同于現(xiàn)有的方法，因?yàn)槠洳皇峭ㄟ^(guò)微孔單元的填充和試圖優(yōu)化多孔單元得到組織支架，而是從一個(gè)由支架外部形狀確定的連續(xù)實(shí)體模型開(kāi)始，在所考慮的設(shè)計(jì)域內(nèi)通過(guò)拓?fù)鋬?yōu)化方法找到最佳的骨小梁結(jié)構(gòu)分布以承受施加的生理負(fù)荷系統(tǒng)，圖6是LASA算法示意圖。

圖6 利用負(fù)載自適應(yīng)支架結(jié)構(gòu)算法進(jìn)行拓?fù)鋬?yōu)化的例子[6]

2.2 不規(guī)則多孔結(jié)構(gòu)

大多數(shù)組織支架的設(shè)計(jì)方法是針對(duì)規(guī)則性周期結(jié)構(gòu)的單元去填充內(nèi)部支架的幾何設(shè)計(jì)，這種周期性多孔結(jié)構(gòu)的優(yōu)點(diǎn)在于其更容易建模和制造，以及對(duì)其結(jié)構(gòu)性能的預(yù)測(cè)。然而，骨組織的微觀結(jié)構(gòu)是非常復(fù)雜的、非均質(zhì)的。因而不規(guī)則多孔結(jié)構(gòu)建模方法可以更好地模擬自然骨組織的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

利用基于CAD的方法也可以得到具有不規(guī)則結(jié)構(gòu)的多孔支架，但是由于數(shù)以百計(jì)的不同幾何參數(shù)通過(guò)手動(dòng)建模是非常耗時(shí)的。為了克服這些限制，Ram in和Harris[49]提出了一個(gè)自動(dòng)設(shè)計(jì)方法來(lái)提高設(shè)計(jì)效率。利用面向?qū)ο缶幊毯虲AD軟件結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)成千上萬(wàn)個(gè)不同的幾何元素快速生成。每一個(gè)幾何元素都有一組不同的參數(shù)，無(wú)論是隨機(jī)的還是根據(jù)給定的數(shù)學(xué)公式都可以由軟件更改，使其適應(yīng)不同孔隙尺寸和孔隙互連性等幾何元素的分布。Lai和Sun[50]基于CAD實(shí)體建模布爾運(yùn)算原理，提出了利用微球隨機(jī)堆積的支架建模方法。分析了兩種極端堆積模型：最小密度和最大密度堆積模型，并采用參數(shù)化法研究了微球直徑對(duì)微球數(shù)量的影響，而組織支架中微球的數(shù)量是由隨機(jī)函數(shù)來(lái)決定的。雖然這種方法得到的支架模型孔隙率低，但對(duì)組織支架孔隙結(jié)構(gòu)研究有借鑒意義，而且運(yùn)算簡(jiǎn)單。

Sogutlu和 Koc[51]提出了一種隨機(jī)建模的方法得到孔隙率可控的組織支架，支架的內(nèi)部結(jié)構(gòu)由給定的分布和孔隙率水平函數(shù)決定。由于孔隙的隨機(jī)分布，重疊的孔隙影響孔隙率計(jì)算的精確性，提出了一種新的基于模擬計(jì)算的方法來(lái)預(yù)測(cè)重疊的體積從而確保得到的所需的孔隙率。Kou和Tan[52]提出了基于隨機(jī)維諾圖(Voronoi diagram)和B樣條曲線的方法來(lái)設(shè)計(jì)具有孔形和孔隙分布可控的不規(guī)則多孔結(jié)構(gòu)，但未考慮孔隙之間的連通性問(wèn)題，同時(shí)該方法目前僅限于二維孔隙結(jié)構(gòu)的研究。

Cai和Xi[53]采用有限元中六面體單元對(duì)實(shí)體模型進(jìn)行網(wǎng)格剖分；利用有限元中的八結(jié)點(diǎn)六面體形函數(shù)將參數(shù)域中的基本孔隙單元映射為空間域中各種不規(guī)則孔隙幾何單元，最后通過(guò)布爾運(yùn)算得到骨組織支架模型。根據(jù)自然骨中孔隙分布并非是均勻度的，而是具有梯度分布的，提出了基于自適應(yīng)全六面體網(wǎng)格加密算法的孔隙大小分布控制方法。Schroeder等[54]從地質(zhì)界對(duì)沙石多質(zhì)結(jié)構(gòu)建模方法[55]中得到啟發(fā)，將隨機(jī)幾何理論引入到組織支架孔隙結(jié)構(gòu)的建模過(guò)程中來(lái)，通過(guò)隨機(jī)函數(shù)和孔隙最小距離來(lái)控制孔隙大小和分布。但骨組織支架與地質(zhì)砂石結(jié)構(gòu)存在明顯不同，利用全局均勻隨機(jī)分布函數(shù)，構(gòu)建的骨組織支架明顯與實(shí)際不符，而且對(duì)計(jì)算機(jī)資源消耗很大。連芩等[56]通過(guò)精確的數(shù)學(xué)模型分析和建立微觀結(jié)構(gòu)和宏觀孔隙率之間的數(shù)值關(guān)系，提出了就有漸變性孔隙率特性的同心圓骨支架結(jié)構(gòu)，并開(kāi)發(fā)了相應(yīng)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和仿真軟件。雖然該方法實(shí)現(xiàn)了模仿自然骨孔隙率的漸變規(guī)律，但該結(jié)構(gòu)是否具有良好的機(jī)械和生物性能還需大量的試驗(yàn)研究。

陳作炳等[57-59]提出將分形理論運(yùn)用于人體骨微觀結(jié)構(gòu)建模之中，提出了基于分形理論和蒙特卡洛(Monte Carlo)方法的人體骨仿生微觀結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的算法。此方法的基礎(chǔ)是支架微孔雖然形狀、大小各不相同，但卻具有相似的結(jié)構(gòu)，即在統(tǒng)計(jì)上具有分形性。將幾種經(jīng)典的輪廓圖作為種子，利用蒙特卡洛撒點(diǎn)法，在模型的二維輪廓內(nèi)進(jìn)行播種，最后構(gòu)建成具有孔隙結(jié)構(gòu)的二維支架模型，再利用層層堆積的原則將其堆積成三維模型，如圖7所示。這種方法得到的支架內(nèi)部孔隙分布比較散亂，孔隙率無(wú)法按照實(shí)際的要求進(jìn)行控制，而且孔與孔之間的連通性也較差。為了更好地模擬人工骨結(jié)構(gòu)，王月波等[60]利用分形理論和知識(shí)庫(kù)思想來(lái)設(shè)計(jì)人工骨支架結(jié)構(gòu)，建立了一種人工骨支架的設(shè)計(jì)方法，該方法能對(duì)微孔的大小、形狀和數(shù)量進(jìn)行控制，使骨支架結(jié)構(gòu)和人體骨微觀結(jié)構(gòu)具有一定的相似性。尤飛等[61]基于多約束背包問(wèn)題模型的結(jié)構(gòu)，以橢圓球作為構(gòu)造微孔結(jié)構(gòu)負(fù)模型的單元體，利用混合遺傳算法求解微觀孔結(jié)構(gòu)的負(fù)模型，并將微孔的孔隙率和連通性作為約束條件，通過(guò)不含微孔的支架模型和負(fù)模型之間的布爾運(yùn)算，得到含有微觀孔結(jié)構(gòu)的骨支架模型。

圖7 利用分形理論得到的骨支架三維實(shí)體模型

3 結(jié)論及展望

隨著CAD的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的組織支架設(shè)計(jì)方法被提了出來(lái)?；贑AD的方法設(shè)計(jì)組織支架往往過(guò)程復(fù)雜、設(shè)計(jì)繁瑣、耗費(fèi)時(shí)間，即便有研究人員提出參數(shù)化建模和自動(dòng)化組裝的算法來(lái)提高設(shè)計(jì)效率，但是建立的模型僅具有形態(tài)特征，與真正的物理模型、生理模型還有很大的距離，還需進(jìn)一步研究。基于圖像的設(shè)計(jì)方法可以得到具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的組織支架，但對(duì)分辨率有很高的依賴性。然而不規(guī)則的多孔支架設(shè)計(jì)方法，雖然看起來(lái)更好地匹配自然組織的復(fù)雜性，但是還沒(méi)有被徹底驗(yàn)證。通過(guò)最近的研究發(fā)現(xiàn)基于 TPMS的組織支架設(shè)計(jì)方法取得了令人鼓舞的結(jié)果。因?yàn)樵S多孔隙結(jié)構(gòu)的參數(shù)是很容易且準(zhǔn)確地調(diào)節(jié)，以滿足組織支架的機(jī)械和生物性能。另外，基于拓?fù)鋬?yōu)化的方法在這一領(lǐng)域的研究取得了很大的進(jìn)展，通過(guò)拓?fù)鋬?yōu)化技術(shù)可以確保支架微觀結(jié)構(gòu)擁有最佳的機(jī)械性能和生物性能，實(shí)現(xiàn)組織支架結(jié)構(gòu)的最優(yōu)設(shè)計(jì)。

雖然在骨組織支架設(shè)計(jì)這一領(lǐng)域，提出了許多設(shè)計(jì)和優(yōu)化方法并且取得了很大的進(jìn)展，但是與理想的骨組織支架結(jié)構(gòu)還有一定的距離。因?yàn)橐恍╆P(guān)鍵性問(wèn)題仍然面臨著很大的挑戰(zhàn)：①支架結(jié)構(gòu)的機(jī)械性能應(yīng)該匹配自然骨的剛度和疲勞強(qiáng)度；②骨組織支架應(yīng)該具有梯度結(jié)構(gòu)以實(shí)現(xiàn)功能化；③傳統(tǒng)的CAD設(shè)計(jì)軟件不足以支持具有復(fù)雜幾何特征的多孔支架建模。

為了滿足組織支架骨再生的最佳孔隙大小和孔隙率，支架結(jié)構(gòu)的機(jī)械性能和生物性能，實(shí)現(xiàn)支架的功能梯度結(jié)構(gòu)，克服現(xiàn)有的建模軟件在多孔支架建模的局限性。該領(lǐng)域下一階段將聚焦在以下幾方面開(kāi)展工作：

(1) 到目前為止，雖然骨組織支架設(shè)計(jì)還沒(méi)有確切的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)可以參考，但骨組織支架要同時(shí)滿足彈性模量、孔隙率、滲透率等要求。所以應(yīng)用CAE技術(shù)對(duì)支架結(jié)構(gòu)的多目標(biāo)優(yōu)化分析研究將成為未來(lái)骨組織支架研究的重點(diǎn)。

(2) 拓?fù)鋬?yōu)化的方法在支架微結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)取得了很大的進(jìn)展，通過(guò)拓?fù)鋬?yōu)化我們可以更好地優(yōu)化支架的機(jī)械性能和生物性能，實(shí)現(xiàn)支架結(jié)構(gòu)綜合性能最優(yōu)。然而通過(guò)拓?fù)鋬?yōu)化方法實(shí)現(xiàn)多孔支架的宏微觀一體化設(shè)計(jì)有待進(jìn)一步研究。

(3) 為了更好的模擬自然骨組織支架結(jié)構(gòu)，還需探索更為先進(jìn)的設(shè)計(jì)方法，有待開(kāi)發(fā)一種專門(mén)針對(duì)組織支架建模的設(shè)計(jì)軟件，以實(shí)現(xiàn)對(duì)骨組織支架的快速精確設(shè)計(jì)。

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A Review of Computer Aided Design for Bone Tissue Scaffolds

Yao Yazhou1,2, Xie Jingsong1, Fan Shuqian2,3

(1. College of Mechanical and Electrical Engineering, Changchun University of Science and Technology, Changchun Jilin 130022, China; 2. Chongqing Institute of Green and Intelligent Technology, Chinese Academy of Sciences, Chongqing 400714, China; 3. Chongqing Key Laboratory of Additive Manufacturing Technology and System, Chongqing 400714, China)

The new and emerging additive manufacturing technologies in recent years make it possible to fabricate bone tissue scaffolds with highly complex geometry structure. Based on the versatile functionality requirements, the structures of bone tissue scaffolds are firstly categorized into two groups, more precisely, the regular porous structure and the irregular ones, according to their geometries. Then the design methods for above classified structures are reviewed respectively. The triply periodic minimal surfaces (TPMS) based and topology optim ization based design methods, which are very suitable for additive manufacturing, are especially emphasized. Finally, technical challenges for the design methods of bone tissue scaffolds are analyzed, and the possible developing trend in this field is prospected.

tissue engineering; bone tissue scaffold; porous structure; computer-aided design; additive manufacturing

TH 122

10.11996/JG.j.2095-302X.2016030367

A

2095-302X(2016)03-0367-10

2015-07-24；定稿日期：2015-09-09

中國(guó)科學(xué)院重點(diǎn)部署項(xiàng)目(KGZD-EW-T04)；重慶市科技攻關(guān)重點(diǎn)項(xiàng)目(cstc2012ggB40003)；重慶市應(yīng)用開(kāi)發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(cstc2013yykfC00006)

姚亞洲(1990–)，河北邯鄲人，碩士研究生。主要研究方向?yàn)镃AGD/CAD。E-mail：yaoyazhouyyz@126.com

范樹(shù)遷(1974–)，四川遂寧人，研究員，博士。主要研究方向?yàn)閹缀卧O(shè)計(jì)與計(jì)算在先進(jìn)制造技術(shù)中的應(yīng)用。E-mail：fansq@cigit.ac.cn