王子威+陳瑩

[摘要] 目的 認(rèn)識Beckwith-Wiedemann 綜合征（BWS）臨床特點、診療及基因特征。 方法 總結(jié)分析1 例BWS 患兒的臨床表現(xiàn)、診斷、隨訪和基因檢測結(jié)果，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。 結(jié)果 本例患兒具有巨舌、臍疝、血管痣、低血糖、內(nèi)臟肥大、腎臟發(fā)育異常、先天性心臟病等BWS典型癥狀，同時基因印跡顯示母源KvDMR去甲基化。 結(jié)論 臨床上發(fā)現(xiàn)新生兒存在巨舌、短暫性低血糖、臍疝、面部鮮紅斑痣等表現(xiàn)，應(yīng)考慮BWS 可能。

[關(guān)鍵詞] Beckwith-Wiedemann綜合征；表觀遺傳學(xué)；DNA甲基化；印記基因；Wilms腫瘤

[中圖分類號] R726.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] C [文章編號] 1673-9701（2016）26-0155-03

表觀遺傳學(xué)是近年來醫(yī)學(xué)研究的新熱點，而Beckwith-Wiedemann 綜合征（BWS）是研究表觀遺傳學(xué)的代表性疾病之一。本病是一種罕見的先天性印記基因表達(dá)異常綜合征，印記基因最具特征的標(biāo)志是DNA 獲得甲基化和去甲基化，其致病基因位于第11 號的染色體短臂15.5 區(qū)域，以臍膨出、巨大舌和身體的一側(cè)生長過剩為主要表現(xiàn)，臨床上還可見短暫性低血糖、面部鮮紅斑痣、內(nèi)臟肥大、腫瘤等其他表現(xiàn)。本文通過介紹我院收治的1例Beckwith-Wiedemann 綜合征患兒情況，以提高臨床醫(yī)生對本病臨床表現(xiàn)、診斷、發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患兒，女，36+1周早產(chǎn)，于2014年9月25日9：35于我院產(chǎn)科出生，患兒系第1胎第1產(chǎn)，順產(chǎn)，其母胎膜早破5 h，產(chǎn)前無宮內(nèi)窘迫，生后Apgar評分1 min、5 min均為10分，出生體重3600 g，羊水、臍帶未見異常，胎盤大，生后發(fā)現(xiàn)患兒舌大伴吐舌，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我科。

母孕史：其母孕期規(guī)律產(chǎn)檢，孕29周時宮內(nèi)B超提示胎兒雙腎增大，孕34周時宮內(nèi)B超提示胎兒巨舌癥？家族史：父母體健，非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳病病史及中毒、外傷史。

入院查體：體重：3550 g，身長：50 cm，頭圍：33 cm，神清，精神反應(yīng)可，眼裂稍小，鼻梁低平，舌大，吐舌，哭聲響亮，婉轉(zhuǎn)有調(diào)，顏面可見紅斑，前囟平軟約1.5 cm×1.5 cm，左頂部可觸及2 cm×2 cm×3 cm血腫，心音有力，律齊，心前區(qū)未聞及雜音，兩肺呼吸音清，腹軟，腹正中劍突下至臍部可見一條狀隆起，哭鬧時明顯，臍根部粗大，肝肋下2 cm，質(zhì)軟邊銳，脾肋下未及，雙側(cè)肢體對稱，無偏身肥大，四肢肌張力正常。

輔助檢查：血尿便常規(guī)無異常，血生化無異常，TORCH（-），血胰島素（空腹）3.35 μIU/L（3.3～19.5 μIU/L），超聲心動圖：房間隔缺損3 mm，繼發(fā)孔型。腹部B超：肝臟增大，雙腎增大，雙側(cè)腎盂分離。

小兒外科：臍疝，腹白線疝。皮膚科：面部鮮紅斑痣?？谇豢疲荷囿w良性肥大。

診治經(jīng)過：入院第2天出現(xiàn)血糖偏低（2.5 mmol/L），經(jīng)喂養(yǎng)糖水及奶、靜脈輸入葡萄糖，血糖恢復(fù)正常。住院期間每天均在空腹喂奶前有1～2次血糖偏低，經(jīng)加強(qiáng)喂養(yǎng)后血糖正常。

出院后隨訪：出生后40 d，混合喂養(yǎng)，血糖監(jiān)測正常。右側(cè)肢體較左側(cè)偏大（右上肢、下肢較左側(cè)長0.5 cm，右下肢較左側(cè)粗0.5 cm），活動好，肌張力正常，用力時腹中線部位膨隆。血AFP 257.6 ng/mL（<10.9），CEA 2.48 ng/mL（<5.0），腹部超聲：肝臟輕度增大。出生后70 d，混合喂養(yǎng)，身長58 cm，體重6.5 kg，吃奶好，血糖監(jiān)測正常，右側(cè)肢體較左側(cè)偏大。出生后11個月，體重8 kg，血糖監(jiān)測正常，右側(cè)肢體較左側(cè)偏大（雙上肢等長，右下肢較左下肢長1.0 cm，右下肢較左下肢粗1.0 cm），活動好，肌張力正常，智力發(fā)育未見明顯落后，追光追物，能認(rèn)人。

MS-MLPA結(jié)果：母源KvDMR去甲基化，母源H19甲基化或父源的單親二倍體。

2 討論

2.1 發(fā)病率及病因

Beckwith-Wiedemann 綜合征（BWS）特征性癥狀是臍膨出、巨大舌和身體的一側(cè)生長過剩。BWS是一種生長調(diào)節(jié)性疾病，表現(xiàn)為體細(xì)胞的過度增生，估計BWS 的發(fā)病率至少為1∶13 700[1]。男女發(fā)病率相同，但對于同卵雙胎時，女胎的發(fā)病率明顯升高。BWS死亡率約10%，僅次于先天畸形和早產(chǎn)，位于新生兒早期死亡病因的第3位[2]。目前發(fā)現(xiàn)輔助生殖技術(shù)可能會增加BWS發(fā)生率，采用輔助生殖技術(shù)懷孕的母親產(chǎn)出BWS患兒的機(jī)率是4.6%，而正常懷孕產(chǎn)出BWS患兒的機(jī)率是0.8%[3-5]。BWS的致病基因位于第11號的染色體短臂15.5區(qū)域（11p15.5），由11p15.5區(qū)域母源或父源性印記基因表達(dá)缺陷所致[6，7]?；蚪M印記是一種表觀遺傳修飾，指來自父方和母方的等位基因在通過精子和卵子傳遞給子代時發(fā)生了修飾，使帶有親代印記的等位基因具有不同的表達(dá)特性，這種修飾常為DNA甲基化修飾，也包括組蛋白乙?；?、甲基化等修飾。印記基因最具特征的標(biāo)志是DNA 獲得甲基化和去甲基化，與BWS相關(guān)的染色體印跡區(qū)域包括兩個印跡域：IGF2/H19、CDKN1C/KCNQ1OT1。

在BWS病例中，一些致病基因的改變已經(jīng)確定[8]：（1）KvDMR1去甲基化（發(fā)生率<50%），該甲基化異常會引起KCNQ1QT 過度表達(dá)，從而導(dǎo)致KCNQ1和受其調(diào)節(jié)的CDKN1C 基因表達(dá)下降。CDKN1C是一種生長抑制基因，其表達(dá)下降會導(dǎo)致臨床出現(xiàn)過度生長、器官增大；大部分BWS病例為散發(fā)，但是當(dāng)CDKN1C發(fā)生點突變時也存在家族性BWS[9]；（2）H19DMR甲基化（發(fā)生率<5%），相反的甲基化缺陷，H19DMR甲基化與去甲基化會引起臨床上兩種不同的疾?。築WS與Russell-Silve綜合征（Russell-Silver syndrome，RSS）[10]；（3）父親單親二體（發(fā)生率<20 %）；（4）CDKN1C基因突變（發(fā)生率5%）；（5）染色體重排（發(fā)生率<1%）和易位或倒置（發(fā)生率<1%）。

2.2臨床表現(xiàn)及診斷

根據(jù)國外Moreira-Pinto[11]研究分析，常見臨床表現(xiàn)按照發(fā)病機(jī)率的高低，排列如下：（1）巨舌癥發(fā)病率大約97%，是一個最常見的癥狀；（2）巨大兒約占88%；（3）面中部發(fā)育不良發(fā)病率約85%，面部畸形一般在3歲前出現(xiàn)，到成年后，BWS面部畸形變得很不明顯[12]；（4）腹壁缺損發(fā)病率約80%；（5）內(nèi)臟（ 肝、脾、胰、腎、腎上腺等） 肥大發(fā)病率約66%；（6）耳皺褶及切跡發(fā)病率約63%；（7）低血糖發(fā)生率約54%，機(jī)制為胰島素細(xì)胞增多導(dǎo)致胰島素分泌增多[13]；（8）鮮紅斑痣發(fā)生率約54%；（9）偏側(cè)增生發(fā)生率約14%；（10）腫瘤發(fā)生率約7.5%。BWS最常見的合并腫瘤是胚胎性惡性腫瘤，如腎母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤，雖然發(fā)生腫瘤的風(fēng)險<7.5%，但是每種BWS伴發(fā)腫瘤的發(fā)生率是不一樣的。最常見的腫瘤是Wilms腫瘤，其次是肝胚細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腎上腺皮質(zhì)癌，大多數(shù)腫瘤發(fā)生在8～10歲[14]。H19DMR甲基化和父親單親二體顯示腫瘤的風(fēng)險最高，大約>25%，尤其好發(fā)腎母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤。KvDMR1去甲基化好發(fā)展肝母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤和腎母細(xì)胞瘤，發(fā)生率<5%。發(fā)生腫瘤風(fēng)險最低的是CDKN1C基因突變，發(fā)生率<1%，CDKN1C基因突變的患者只有發(fā)生神經(jīng)母細(xì)胞瘤可能，還有一些散發(fā)臨床表現(xiàn)如心臟肥大、腎臟髓質(zhì)發(fā)育不良、胎盤增大、臍帶過長、羊水過多、骨齡提前[15]。

綜上所述，本例病例患兒具有巨舌、臍疝、血管痣、低血糖、內(nèi)臟肥大、腎臟發(fā)育異常、先天性心臟病等BWS典型癥狀，同時基因印跡顯示母源KvDMR去甲基化，進(jìn)一步證實BWS診斷，通過后期的門診隨訪，該患兒逐漸出現(xiàn)偏身肥大，低血糖逐步糾正，未發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)腫瘤，智體力發(fā)育正常。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Choufani S，Shuman C，Weksberg R. Beckwith-Wiedemann syndrome[J]. Am J Med Genet C Semin Med Genet，2010， 154（3）： 343-354.

[2] Elliott M，Bayly R，Cole T，et al. Clinical features and natural history of Beckwith-Wiedemann syndrome：Presentation of 74 new cases[J]. Clin Genet，2014，10（6）：168-174.

[3] DeBaun MR，Niemitz EL，F(xiàn)einberg AP. Association of in vitro fertilization with Beckwith-Wiedemann syndrome and epigenetic alterations of LIT1 and H19[J]. Am J Hum Genet，2003，72（10）： 156-160.

[4] Gicquel C，Gaston V，Mandelbaum J，et al. In vitro fertilization may increase the risk of Beckwith-Wiedemann syndrome related to the abnormal imprinting of the KCN1OT gene[J]. Am J Hum Genet，2003，72（15）：1338-1341.

[5] Halliday J，Oke K，Breheny S，et al. Beckwith-Wiedemann syndrome and IVF：Acase-control study[J]. Am J Hum Genet，2004，75（9）： 526-528.

[6] Ping AJ，Reeve AE，Law DJ，et al. Genetic linkage of Beckwith-Wiedemann syndrome to 11p15[J]. Am J Hum Genet，1989， 44（5）：720-723.

[7] Hirasawa R，F(xiàn)eil R. Genomic imprinting and human disease[J]. Essays Biochem，2010，48（7）：187-200.

[8] Hidenobu S，Ken H. Epigenetic and genetic alterations of the imprinting disorder Beckwith-Wiedemann syndrome and related disorders[J]. J Hum Genet，2013，58（12）：402-409.

[9] Eggermann T，Binder G，Brioude F，et al. CDKN1C mutations：Two sides of the same coin[J]. Trends Mol Med，2014， 20（5）：614-622.

[10] Nicoletta C，Agostina D，Kankadeb M. The KCNQ1OT1 imprinting control region and non-coding RNA：New properties derived from the study of Beckwith-Wiedemann syndrome and Silver-Russell syndrome cases[J].Hum Mole Genet，2012，21（1）：10-25.

[11] Moreira P，Joana P，AngE. Beckwith-Wiedemann syndrome，delayed abdominal wall closure，and neonatal intussusception-Case report and literature review[J]. Feta and Ped Path，2012，31（9）：448-452.

[12] Vals MA，Kahre T，Mee P，et al. Familial 1.3-Mb 11p15.5p15.4 duplication in three generations causing Silver-Russell and Beckwith-Wiedemann syndromes[J]. Mol Syndromol，2015，6（2）： 147-151.

[13] Ibrahim A，Kirby G，Hardy C，et al. Methylation analysis and diagnostics of Beckwith-Wiedemann syndrome in 1，000 subjects[J]. Clin Epigenetics，2014，12（6）：11.

[14] Mussa A，Di Candia S，Russo S，et al. Recommendations of the Scientific Committee of the Italian Beckwith-Wiedemann Syndrome Association on the diagnosis，management and follow-up of the syndrome[J]. Eur J Med Genet，2016，59（8）：52-64.

[15] Brioude F，Netchine I，Praz F，et al. Mutations of the imprinted CDKN1C gene as a cause of the overgrowth Beckwith-Wiedemann syndrome：Clinical spectrum and functional characterization[J]. Hum Mutat，2015，36（11）：894-902.

（收稿日期：2016-06-06）