蘇月 王潔 于珮

·論著·

血漿纖維蛋白原在糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中的水平及意義

蘇月 王潔 于珮

目的探討血漿纖維蛋白原在糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)患者中的水平及意義。方法886例2型糖尿病住院患者根據(jù)眼底照相結(jié)果，分為無視網(wǎng)膜病變組(NDR組，552例)和視網(wǎng)膜病變組(DR組，334例)，比較兩組間的一般資料和血漿纖維蛋白原水平的差異，Spearman法分析纖維蛋白原與DR相關(guān)性，二元Logistic回歸法對其危險(xiǎn)因素建立方程。結(jié)果DR組血漿纖維蛋白原水平高于NDR 組(t=-5.758，P<0.001)。并且，DR與纖維蛋白原呈正相關(guān)(r=0.177，P<0.001)。二元Logistic回歸分析顯示，糖尿病病程(OR=1.097，95%CI：1.072～1.123)、血漿纖維蛋白原(OR=1.238，95%CI：1.036～1.480)和糖尿病腎病(OR=3.534，95%CI：2.589～4.822)納入回歸方程(P均<0.05)，是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步將DR組分為非增殖期視網(wǎng)膜病變組和增殖期視網(wǎng)膜病變組，結(jié)果顯示隨著DR病變程度的加重，血漿纖維蛋白原水平不斷升高(F=19.963，P<0.001)。結(jié)論DR患者體內(nèi)血漿纖維蛋白原水平隨著病變程度不斷升高，是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2型糖尿??；糖尿病視網(wǎng)膜病變；血漿纖維蛋白原

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是導(dǎo)致成人失明的主要原因，2012年發(fā)表在《Diabetes Care》上的一篇薈萃分析顯示，全球糖尿病患者中DR患病率為34.6%[1]。而中國的數(shù)據(jù)則顯示DR患病率是23%[2]。血漿纖維蛋白原是具有凝血功能的蛋白質(zhì)，可以反映機(jī)體的凝血狀態(tài)，與糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3]。本項(xiàng)研究旨在探討血漿纖維蛋白原在DR患者中的水平及意義。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院2013年7月至2015年6月住院的2型糖尿病患者886例，其中男性445例,女性441例，平均年齡(56.50±10.20)歲，所有受試者均符合1999年世界衛(wèi)生組織 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。眼底鏡檢后，按照2002年DR國際臨床分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷分級，將入選對象分為無視網(wǎng)膜病變組(NDR組)552例和視網(wǎng)膜病變組(DR組)334例，其中非增殖期視網(wǎng)膜病變305例，增殖期視網(wǎng)膜病變29例[4]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其他特殊類型糖尿病。(2)糖尿病急性并發(fā)癥、急慢性感染、手術(shù)及其他應(yīng)激狀態(tài)。(3)合并其他眼底病變，或因屈光間質(zhì)混濁無法看清眼底者。(4)合并嚴(yán)重心、腦血管疾病，肝、腎功能不全，血液系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤者。(5)近3個(gè)月服用阿司匹林、避孕藥、肝素等影響凝血系統(tǒng)藥物者。

本研究經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對象均簽署了知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 病史采集和體格檢查 詢問患者年齡、性別、糖尿病病程、吸煙及飲酒情況等一般資料，測量身高、體重、腰圍、臀圍和血壓，計(jì)算體重指數(shù)、腰臀比。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測 受檢者晚餐后禁食水12 h，次日清晨空腹采肘靜脈血，免疫比濁法測定纖維蛋白原，乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)，高壓液相法測HbA1c，日本HATACHI全自動(dòng)生化分析儀檢測生化全項(xiàng)，采用MVIS-2035全自動(dòng)血液流變分析儀檢測血流變，留取24 h尿檢測尿微量白蛋白(24 hUMA)和總蛋白(24 hUTP)含量。以上均取患者入院后第一次檢查結(jié)果。

1.2.3 眼底檢查 入選對象均由1名專業(yè)技術(shù)員，使用日本TOPCON TRC-NW7SF照相機(jī)眼底拍攝照片。

1.2.4 其他糖尿病慢性并發(fā)癥的篩查 (1)下肢動(dòng)脈彩色超聲：采用美國GE LOGIQ7尖端彩色超聲系統(tǒng)，檢查雙側(cè)股動(dòng)脈、腘動(dòng)脈及足背動(dòng)脈血管內(nèi)徑、血管狹窄程度等。(2)神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定：采用上海NDI-200P+型肌電圖/誘發(fā)電位儀測定雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓腸神經(jīng)、腓神經(jīng)的感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度。患者出現(xiàn)手足指(趾)對稱性感覺障礙等臨床癥狀，且伴有神經(jīng)電生理證實(shí)有神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，可診斷為糖尿病周圍神經(jīng)病變。(3)靜息心電圖及超聲心動(dòng)圖：患者出現(xiàn)心前區(qū)壓榨痛等典型臨床癥狀，同時(shí)伴有心電圖、超聲心動(dòng)圖等輔助檢查的異常，考慮診斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。(4)X線骨密度掃描：采用美國GE公司生產(chǎn)的LUNAR型雙能X線骨密度儀測量腰椎(L2-4)和股骨近端(即股骨頸、三角區(qū)和大轉(zhuǎn)子)的骨密度。(5)糖尿病腎病：以尿微量白蛋白>30 mg/24 h作為臨床診斷早期糖尿病腎病的主要標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較 DR組的病程、收縮壓、尿酸、尿素氮、肌酐、hsCRP、血漿纖維蛋白原、24 hUMA、24 hUTP水平均高于NDR組(P均<0.05)，而血紅蛋白、總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平和血黏度均低于NDR組(P均<0.05)。此

表1 主要研究對象及賦值方法

注：-表示無此項(xiàng)

外，DR組糖尿病腎病發(fā)生率、下肢血管狹窄程度和胰島素的應(yīng)用率均高于NDR組(P均<0.05)，而骨密度降低的發(fā)生率低于NDR組(P<0.05)。兩組間性別、年齡、吸煙、飲酒、體重指數(shù)、腰圍、腰臀比、舒張壓、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、果糖胺、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白-膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、極低密度脂蛋白-膽固醇、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、周圍神經(jīng)病變的患病率相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

2.2 DR與各指標(biāo)相關(guān)性分析 以兩組間有差異的指標(biāo)為觀察對象，采用Spearman相關(guān)分析法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)DR與病程、收縮壓、尿酸、尿素氮、肌酐、血漿纖維蛋白原、24 hUMA、24 hUTP、糖尿病腎病發(fā)生率、下肢血管狹窄程度和胰島素的應(yīng)用呈正相關(guān)(P均<0.05)，與血紅蛋白、總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平、血黏度和骨密度降低呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)，見表3。

2.3 DR相關(guān)因素的Logistic回歸分析 以是否發(fā)生DR為因變量，將上述經(jīng)Spearman相關(guān)分析有意義的指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示病程、血漿纖維蛋白原和糖尿病腎病納入回歸方程(P均<0.05)，是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

表2 NDR組和DR組基本資料比較

注：NDR組：無視網(wǎng)膜病變組；DR組：視網(wǎng)膜病變組；BMI：體重指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；FPG：空腹血糖；P2PG：餐后2 h血糖；FMN：果糖胺；Hb：血紅蛋白；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；VLDL-C：極低密度脂蛋白-膽固醇；TBIL：總膽紅素；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；γ-GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；UA：尿酸；BUN：尿素氮；Cr：肌酐；hsCRP：超敏C反應(yīng)蛋白；FIB：纖維蛋白原；24 hUMA：24 h尿微量白蛋白；24 hUTP：24 h尿總蛋白；a：χ2值；1 mmHg=0.133 kPa

表3 DR與各指標(biāo)相關(guān)性分析

注：SBP：收縮壓；Hb：血紅蛋白；TBIL：總膽紅素；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；γ-GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；UA：尿酸；BUN：尿素氮；Cr：肌酐；FIB：纖維蛋白原；24 hUMA：24 h尿微量白蛋白；24 hUTP：24 h尿總蛋白

表4 DR相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

注：DR：糖尿病視網(wǎng)膜病變；FIB：纖維蛋白原

2.4 不同DR病變程度患者體內(nèi)的血漿纖維蛋白原水平比較 為了明確纖維蛋白原與DR病變程度的關(guān)系，本研究根據(jù)2002年DR國際臨床分級標(biāo)準(zhǔn)將DR組進(jìn)一步分層，分為非增殖期視網(wǎng)膜病變組和增殖期視網(wǎng)膜病變組，經(jīng)單因素方差分析后，發(fā)現(xiàn)隨著DR病變程度的加重，血漿纖維蛋白原水平不斷升高，無視網(wǎng)膜病變組、非增殖期視網(wǎng)膜病變組和增殖期視網(wǎng)膜病變組3組間纖維蛋白原的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=19.963，P<0.001)，見表5。

表5 DR不同分期的FIB水平比較

注：DR：糖尿病視網(wǎng)膜病變；FIB：纖維蛋白原；與無視網(wǎng)膜病變組相比，aP<0.05；與非增殖期視網(wǎng)膜病變組相比，bP<0.05

3 討論

近年來糖尿病的發(fā)病率在中國乃至全世界逐年升高，而DR是糖尿病引起的視網(wǎng)膜微血管特征性、慢性、進(jìn)行性的損害，可影響視力甚至導(dǎo)致失明的發(fā)生。DR的病理改變比較明確，最初表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、周細(xì)胞選擇性的丟失，隨后出現(xiàn)基底膜增厚和新生血管形成，最后新生血管出血引起視力下降。然而DR的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多元醇代謝通路的異常、蛋白質(zhì)非醛糖基化產(chǎn)物的堆積、血流狀態(tài)改變以及氧化應(yīng)激等多種損傷途徑。

本研究將入選患者的基線資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，發(fā)現(xiàn)病程、纖維蛋白原和糖尿病腎病是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。病程反映患者視網(wǎng)膜組織暴露在高血糖所引起毒性微環(huán)境中的時(shí)間，隨著病程延長，DR發(fā)病率升高[5]。DR和糖尿病腎病作為常見的微血管病變，有著共同的發(fā)病機(jī)制。高血糖是DR的始動(dòng)因素，并且貫穿于疾病發(fā)生和進(jìn)展的整個(gè)過程，然而空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c和果糖胺在兩組間差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮本研究為橫斷面研究，空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c和果糖胺都是一個(gè)時(shí)間點(diǎn)或一個(gè)時(shí)間段的化驗(yàn)值，加上血糖本身的影響因素很多，尚不能完全反映患者血糖控制情況，這與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道相符合[6]。

纖維蛋白原是相對分子質(zhì)量為340 000的二聚體糖蛋白，每個(gè)單體由3個(gè)多肽鏈(α、β和γ)組成，其編碼基因位于4號染色體上，由肝細(xì)胞合成后釋放入血，在血漿中的濃度為2 000～4 000 mg/L，半衰期為4 d。血漿纖維蛋白原的主要生理功能有：(1)作為凝血因子Ⅰ直接參與凝血過程。(2)與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa結(jié)合而介導(dǎo)血小板聚集反應(yīng)。(3)其鏈狀結(jié)構(gòu)可以使紅細(xì)胞成串或緡錢狀聚集，影響血液黏度。(4)作為急性時(shí)相蛋白，參與多種急、慢性炎性反應(yīng)[7]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原可以引起糖耐量受損，促進(jìn)2型糖尿病以及相關(guān)血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[8]。在2型糖尿病患者中，血漿纖維蛋白原水平升高是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，并且與心血管事件的死亡率密切相關(guān)[9]。除大血管并發(fā)癥外，纖維蛋白原還參與微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[10]。研究指出DR患者血漿纖維蛋白原的水平明顯升高，并且隨著DR病變程度的加重不斷升高[11-12]。這與本研究的結(jié)果相一致，說明血漿纖維蛋白原是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此外，在糖尿病腎病患者體內(nèi)血漿纖維蛋白原水平升高，是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且可以作為預(yù)測微量白蛋白尿進(jìn)展的指標(biāo)[13]。隨著纖維蛋白原水平的不斷升高，它的生理功能逐漸被病理功能所取代：首先，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)凝血功能亢進(jìn)、纖溶活性下降；其次，作為血小板激活過程的輔助因子，纖維蛋白原可以促進(jìn)血小板聚集；同時(shí)增多的纖維蛋白原還可以導(dǎo)致紅細(xì)胞聚集增多，血液黏滯度增加；此外，作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，纖維蛋白原還具有促炎的作用，它可以引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，誘發(fā)血管壁的炎性反應(yīng)，增加微血管的通透性[12]。上述多種病理反應(yīng)同時(shí)存在交互影響，導(dǎo)致機(jī)體廣泛性微血栓形成，引發(fā)嚴(yán)重的微血管病變。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示血漿纖維蛋白原是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。雖然DR可以引起視力下降乃至失明，但是其早期癥狀卻并不明顯，所以其早期診斷顯得格外重要。因此，在2型糖尿病患者的綜合治療過程中可以定期監(jiān)測血漿纖維蛋白原的水平，有益于DR的有效預(yù)防和早期診斷。

本研究采用的是橫斷面研究方法，具有一定局限性，所采集的生化指標(biāo)均為一次化驗(yàn)結(jié)果，只能反映一個(gè)時(shí)間點(diǎn)或者一個(gè)時(shí)間段的情況，不能完全體現(xiàn)患者的綜合水平，研究結(jié)果可能會(huì)受到影響。所以如有可能，可以針對疾病的危險(xiǎn)因素開展大型前瞻性研究，實(shí)現(xiàn)DR有效預(yù)防、早期診斷和規(guī)范治療的綜合目標(biāo)。

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Levelofplasmafibrinogeninpatientswithdiabeticretinopathyanditssignificance

SuYue,WangJie,YuPei.DepartmentofDiabeticNephrologyDialysis,KeyLaboratoryofHormonesandDevelopment

(MinistryofHealth),TheMetabolicDiseasesHospital,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China

YuPei,Email:yupei@tijmu.edu.cn

ObjectiveTo investigate the level of plasma fibrinogen in patients with diabetic retinopathy (DR) and its significance.MethodsA total of 886 patients with type 2 diabetes mellitus were divided into two groups based on the results of fundus examination: non-diabetic retinopathy group (NDR group,n=552) and diabetic retinopathy group(DR group,n=334). The level of plasma fibrinogen and general information of both groups were compared. The correlation between plasma fibrinogen and DR was analyzed bySpearmanmethod, and regression equation of risk factors was established using binaryLogisticregression method.ResultsThe level of plasma fibrinogen of DR group was higher than that of NDR group(t=-5.758,P<0.001). Moreover, DR was positively correlated with plasma fibrinogen(r=0.177，P<0.001). BinaryLogisticregression analysis showed that diabetic duration (OR=1.097, 95%CI:1.072-1.123), plasma fibrinogen (OR=1.238, 95%CI:1.036-1.480) and diabetic nephropathy(OR=3.534, 95%CI:2.589-4.822) were included in the regression equation (allP<0.05), and they were independent risk factors of DR. Then DR group were divided into non-proliferative diabetic retinopathy group and proliferative diabetic retinopathy group, the results showed that the level of plasma fibrinogen increased with the progression of DR (F=19.963,P<0.001).ConclusionThe level of plasma fibrinogen increases with the progression of DR, and it is an independent risk factor of DR.

Type 2 diabetes mellitus; Diabetic retinopathy; Plasma fibrinogen

天津市科技支撐計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(13ZCZDSY01300);天津市衛(wèi)生局科技基金(12KG135)

FundprogramTianjin Science and Technology Support Plan Key Projects(13ZCZDSY01300); Tianjin Municipal Health Bureau of Science and Technology Fund(12KG135)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.01.001

300070 天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院糖尿病腎病透析科，衛(wèi)生部激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

于珮，Email：yupei@tijmu.edu.cn

2015-06-25)