任婷婷，黃 健，鐘 凱，黃韻祝

（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院生化科，550001）

血清脂蛋白（a）在2型糖尿病腎病診斷中的應(yīng)用價(jià)值

任婷婷，黃 健，鐘 凱，黃韻祝

（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院生化科，550001）

目的 探討血清脂蛋白（a）在2型糖尿病腎病的診斷及不同階段病程進(jìn)展判斷中的應(yīng)用價(jià)值。方法 根據(jù)尿微量白蛋白/肌酐的比值，將2型糖尿病患者分為單純糖尿病組、早期糖尿腎病組、臨床期糖尿病腎病組，與正常對(duì)照組進(jìn)行比較分析；應(yīng)用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析Lp（a）、Cys-C，及其兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早期糖尿病腎病的臨床診斷價(jià)值。結(jié)果 Lp（a）值在糖尿病腎病中明顯高于單純糖尿病組和正常對(duì)照組，具有顯著性差異（P＜0.01）；用ROC曲線分析得到曲線下的面積Cys-C AUC（0.788）＞Lp（a）聯(lián)合Cys-C AUC（0.770）＞Lp（a）AUC（0.713）；Lp（a）、Cys-C兩者的聯(lián)合試驗(yàn)時(shí)，并聯(lián)試驗(yàn)可提高靈敏度，串聯(lián)試驗(yàn)特異度為1。結(jié)論 Lp（a）在體內(nèi)水平的高低可預(yù)示糖尿病腎病發(fā)生的可能性，其與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性；Lp（a）、Cys-C兩者的聯(lián)合診斷對(duì)早期糖尿病腎病臨床診斷價(jià)值有一定的意義。

脂蛋白（a）； 糖尿病腎病； 尿微量白蛋白/肌酐； 胱抑素-C

糖尿病腎病（diabetic nephopathy，DN）是糖尿病微血管病變最嚴(yán)重和最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥，是糖尿病患者死亡的主要原因之一。2型糖尿病患者除糖代謝紊亂外，常伴有脂代謝紊亂，而脂代謝異常與糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。糖尿病腎病患者的脂質(zhì)代謝紊亂加重患者腎臟本身病變，同時(shí)糖尿病腎病又進(jìn)一步加重患者脂質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。

在其病程中常伴有血脂異常，然而血脂中的脂蛋白（a）［Lipoprotein（a），Lp（a）］是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，且Lp（a）與纖溶酶具有同源性，Lp（a）通過(guò)抑制纖維蛋白溶解酶原的激活來(lái)干擾纖溶系統(tǒng)，影響了微血管局部的凝血功能從而參與微血管并發(fā)癥的發(fā)生。腎臟是微血管分布豐富的部位，高水平Lp（a）會(huì)對(duì)其造成一定程度的損害［1-2］，故血清Lp（a）是糖尿病發(fā)生腎臟損害的危險(xiǎn)因素，與糖尿病微血管病變有密切關(guān)系。

本文以尿微量白蛋白/肌酐的比值為分組依據(jù)，將糖尿病患者分為單純糖尿病組（SDM）、早期糖尿腎病組（EDN）、臨床期糖尿病腎病組（CDN），與正常對(duì)照組（NC）進(jìn)行比較分析，并進(jìn)行組間比較，探討Lp（a）與糖尿病腎病發(fā)病及病程進(jìn)展的相關(guān)性；應(yīng)用ROC曲線評(píng)價(jià)腎病經(jīng)典診斷指標(biāo)——胱抑素c（Cys-C）、Lp（a）以及其兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)糖尿病腎病診斷的應(yīng)用價(jià)值。

材料和方法

1 研究對(duì)象

2011年1月至2016年5月貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌和腎病風(fēng)濕內(nèi)科的2型糖尿病住院患者，年齡在27～85歲。2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年國(guó)際內(nèi)分泌糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除高血壓、酮癥、酮癥酸中毒、高脂血癥、心腦血管疾病、腎臟疾病和急發(fā)性疾病。

2 實(shí)驗(yàn)方法

將1423例2型糖尿病患者，根據(jù)其尿液Alb/Cr的檢測(cè)值分為3組，分別為單純糖尿病組（SDM，＜30mg/g）664例，男：女=376：288，早期糖尿病腎病組（EDN，30～300mg/g）621例，男：女=292：329，臨床期糖尿病腎病組（CDN＞300mg/g）138例，男：女=76：62，選擇同期門(mén)診病人71例作為正常對(duì)照組（NC），年齡25～83，男：女=35：36，檢測(cè)每一位患者血清中的TG、TC、HDL、LDL、ApoA、ApoB、Lp（a）、Cys-C，正常對(duì)照組與疾病組進(jìn)行比較分析。

3 實(shí)驗(yàn)器材

用OlympusAU5400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血液中的項(xiàng)目，TG、TC、HDL試劑為九強(qiáng)試劑，ApoA、ApoB、Cys-C為科華試劑檢測(cè)，Lp（a）是得賽試劑用顆粒增強(qiáng)型免疫比濁法檢測(cè)所得，參考范圍在0～300mg/L，苦味酸法檢測(cè)尿液中的肌酐，最后用 721分光光度計(jì)比色計(jì)算結(jié)果，安徽中科中佳γ放散免疫計(jì)數(shù)器檢測(cè)尿液中的微量白蛋白。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

1 各組血脂及腎功能檢測(cè)指標(biāo)測(cè)定結(jié)果比較

與正常對(duì)照組比較，SDM組TG有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），EDN組TG、HDL、ApoB、Cys-C有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），CDN組TG、TC、ApoB、Lp（a）、Cys-C、LDL（P＜0.05）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與DM組比較，EDN組Lp（a）（P＜0.05）、Cys-C、Alb/Cr有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），CDN組TC（P＜0.05）、LDL（P＜0.05）、Lp（a）、Cys-C、Alb/Cr有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；與EDN組比較，CDN組除TG外，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），四組血脂和腎功能檢測(cè)結(jié)果如表1、表2。

表1　各組血脂測(cè)定結(jié)果（±s）

表1　各組血脂測(cè)定結(jié)果（±s）

注：與正常對(duì)照組比較，*P＜0.05；與DM組比較，#P＜0.05；與EDN組比較，△P＜0.05

組別TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）ApoAApoBLp（a）NC（n=71）1.45±0.624.54±0.731.14±0.252.74±0.661.37±0.270.84±0.21150.66±58.89 SDM（n=664）2.18±2.08*4.80±0.911.11±0.652.79±0.831.34±0.260.95±0.28206.38±99.93 EDN（n=621）2.33±1.95*4.58±0.940.98±0.26*2.61±0.831.30±0.281.00±0.27*334.83±42.01*#CDN（n=138）2.30±2.04*#5.56±2.27*△1.17±0.50△3.35±1.72*#△1.47±0.50△1.17±0.47*△726.80±66.86*#△

表2 各組腎臟功能檢測(cè)指標(biāo)（±s）

表2 各組腎臟功能檢測(cè)指標(biāo)（±s）

注：“—”無(wú)數(shù)據(jù)；與正常對(duì)照組比較，*P＜0.05；與DM組比較，#P＜0.05；與EDN組比較，△P＜0.05

組別Cys-C（mmol/L）Alb/Cr NC（n=71）0.93±0.17-SDM（n=664）0.94±0.1912.46±6.94 EDN（n=621）1.38±0.60*#95.56±61.10#CDN（n=138）2.23±1.30*#△702.78±93.81#△

2 Lp（a）、Cys-C的單獨(dú)檢測(cè)和兩者的聯(lián)合診斷比較

Lp（a）、Cys-C的單獨(dú)檢測(cè)和兩者的聯(lián)合診斷ROC曲線下面積，如圖1。Lp（a）在ROC曲線下的面積（AUC）是0.713（紅線表示）；Cys-C在ROC曲線下的面積（AUC）是 0.788（綠線表示）；Lp（a）、Cys-C聯(lián)合診斷 ROC曲線下面積（AUC）是0.770（蘭線表示）。

3 Lp（a）、Cys-c及兩者聯(lián)合診斷試驗(yàn)結(jié)果

金標(biāo)準(zhǔn)診斷為糖尿腎病早期662例，正常對(duì)照組71例，Lp（a）＞300 mg/L判斷為陽(yáng)性，Cys-C＞1.20mg/L判斷為陽(yáng)性，Cys-C和Lp（a）的并聯(lián)試驗(yàn)只要一個(gè)為陽(yáng)性即為陽(yáng)性，Cys-C和Lp（a）的串聯(lián)試驗(yàn)只有兩個(gè)都為陽(yáng)性才為陽(yáng)性；Lp（a）、Cys-C、Lp（a）和Cys-C并聯(lián)、Lp（a）和 Cys-C串聯(lián)診斷糖尿病腎病早期的靈敏度和特異度的結(jié)果，如表3。

表3　Lp（a）、Cys-c及兩者聯(lián)合診斷試驗(yàn)

討論

前瞻性研究報(bào)道，在2型糖尿病患者Lp（a）預(yù)示糖尿病腎病的發(fā)生［3］。糖尿病腎病時(shí)，大量的蛋白丟失可刺激肝臟合成Lp（a）；腎臟是Lp（a）分解代謝的場(chǎng)所，Lp（a）分解排泄減少導(dǎo)致血液Lp（a）升高［4］。與本文研究結(jié)果一致，隨著Alb/Cr的增加，血脂TG、TC、HDL、ApoA、ApoB、Lp（a）也逐步上升，其中以Lp（a）最為明顯，糖尿病腎病Lp（a）值明顯高于單純糖尿病和正常對(duì)照組，糖尿病腎病臨床期Lp（a）的水平與早期相比具有顯著性差異（P＜0.01）。Lp（a）作為動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)糖尿病患者微血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展更具有重要意義；升高的Lp（a）可沉積在腎小球，經(jīng)氧化或糖化修飾后刺激腎臟組織細(xì)胞增殖、肥大、細(xì)胞外基質(zhì)堆積。此外，Lp（a）與血管內(nèi)膜基質(zhì)成分結(jié)合，引起腎小球基底膜增厚及毛細(xì)血管腔阻塞［5］，促進(jìn)腎組織缺血、低氧，造成一些細(xì)胞因子生成，促進(jìn)腎小球硬化，增加腎小球的通透性，腎小球的濾過(guò)功能受損，導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。正如本文結(jié)果所示，Lp（a）可用來(lái)預(yù)測(cè)糖尿病患者糖尿病腎病的發(fā)生，升高患糖尿病腎病危險(xiǎn)增加，并且糖尿病腎病早期發(fā)展到臨床期的過(guò)程中，Lp（a）隨病情的發(fā)生和發(fā)展逐漸升高，糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展與Lp（a）水平的高低有一定的相關(guān)性，可反映糖尿病腎病的損害程度。

糖尿病腎病起病隱匿，常規(guī)檢查方法對(duì)早期損傷難以發(fā)現(xiàn)，因此糖尿病腎病的早期診斷尤為重要。研究顯示，DN患者伴有Lp（a）代謝紊亂，并且隨著腎功能減退，Lp（a）水平呈進(jìn)行性增高［6-7］，因此，Lp（a）水平對(duì)判斷各時(shí)期的腎損傷程度有一定的臨床意義。本課題對(duì)相關(guān)指標(biāo)診斷效率進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在探討對(duì)于臨床不同診斷目的適宜的診斷方案。

在本文ROC曲線分析中，各診斷指標(biāo)曲線下面積依次為Cys-C＞Cys-C聯(lián)合Lp（a）＞Lp（a），可見(jiàn)Lp（a）、Cys-C單獨(dú)檢測(cè)和兩者的聯(lián)合診斷都對(duì)糖尿病腎病早期的診斷都有一定的準(zhǔn)確性。而為進(jìn)一步提高診斷試驗(yàn)效率，本課題采用聯(lián)合試驗(yàn)的方法，包括①并聯(lián)試驗(yàn)（parallel test），提高靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值，卻使特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值下降，即并聯(lián)試驗(yàn)使漏診率下降，卻增加了假陽(yáng)性率。②串聯(lián)試驗(yàn)（serial test），是依次順序地作幾項(xiàng)試驗(yàn)，但只有全部試驗(yàn)皆呈現(xiàn)陽(yáng)性時(shí)才能作出診斷，串聯(lián)試驗(yàn)可提高診斷試驗(yàn)的特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，即出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)患該病的可能性就更大，即降低了誤診率，卻增加了漏診率。當(dāng)幾項(xiàng)診斷試驗(yàn)特異性均不高時(shí)，采用串聯(lián)試驗(yàn)最為適宜，若臨床醫(yī)師需要一項(xiàng)靈敏度高的診斷試驗(yàn)，而此時(shí)只有兩項(xiàng)或多項(xiàng)不十分靈敏的診斷方法，并聯(lián)試驗(yàn)是他首選的方法。Lp（a）聯(lián)合Cys-C對(duì)早期糖尿病腎病診斷時(shí)，兩者的并聯(lián)診斷提高了靈敏度，但其靈敏度還是比較低，而串聯(lián)診斷特異度為1；當(dāng)糖尿病病人發(fā)展到糖尿病腎病早期時(shí)其腎臟損傷是可逆的，再繼續(xù)發(fā)展，到達(dá)臨床期糖尿病腎病時(shí)，其腎臟損傷進(jìn)入逆階段，因此應(yīng)根據(jù)病人的具體病情的實(shí)際情況，醫(yī)生酌情選擇。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，血清脂蛋白（a）的測(cè)定對(duì)早期診斷和預(yù)防糖尿病腎病具有良好的臨床價(jià)值，其水平升高可能對(duì)于大量白蛋白尿患者具有更強(qiáng)的預(yù)示作用，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相符［8］，糖尿病腎病早期尿液中的白蛋白是微量的，所以在檢測(cè)尿Alb/Cr的同時(shí)，應(yīng)檢測(cè)Lp（a）和Cys-C。

綜上所述，Lp（a）在糖尿病及糖尿病腎病病人的發(fā)生發(fā)展中具有一定促進(jìn)的作用，Lp（a）的測(cè)定對(duì)早期診斷和預(yù)防2型糖尿病具有較好的臨床價(jià)值，高水平的Lp（a）與糖尿病腎病發(fā)生有密切關(guān)系，因此在治療糖尿病的同時(shí)，應(yīng)定期檢查血脂水平，特別是Lp（a），有利于早期發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病，延緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，加強(qiáng)對(duì)糖尿病腎病的預(yù)防，以真正提高患者的生存質(zhì)量。

［1］侯鳳輝，段立志，于莉，等.血清脂蛋白和超敏C反應(yīng)蛋白在2型糖尿病腎病患者血清中的表達(dá)及臨床意義.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18（17）：33-35.

［2］晏燕，魏宇鵬，丁旭.血清脂蛋白（a）與2型糖尿病微血管病變的關(guān)系.臨床研究，2011，49（12）：19-20.

［3］Wan Z M，Chen W Y，Lu M L，et al.Higher procalcitonin level in diabetic nephropathy patients compared with healthy volunteers. Journal of Sichuan University，2014，45（3）：442-446.

［4］張景霞，莊民佗，吳麗娟.2型糖尿病腎病患者脂蛋白（a）的臨床應(yīng)用價(jià)值探討.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，33（1）：38-39

［5］王慧平，阿孜亞，伊雪.血清脂蛋白（a）與2型糖尿病及其微血管并發(fā)癥的相關(guān)性分析.中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2014，24（12）：1740-1741，1747.

［6］劉光明，黃小兵，陳世豪，等.2型糖尿病腎病患者血清脂蛋白（a）和半胱氨酸蛋白酶抑制劑C的變化及相關(guān)性研究.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，32（4）：455-456，459.

［7］張麗娟，賴家盈，郭兆旺，等.糖尿病腎病患者血清同型半胱氨酸、脂蛋白α、胱抑素C、超敏C反應(yīng)蛋白檢測(cè)的臨床意義.中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)，2011，9（3）：13-14.

［8］賈利敏.糖尿病腎病患者脂蛋白a變化的研究.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（7）：769-771.

（潘子昂編輯）

The Application Value of Serum Lipoprotein（a）in the Diagnosis of Type 2 Diabetic Nephropathy

REN Ting-ting，HUANG Jian，ZHONG Kai，HUANG Yun-zhu
（Department of Biochemistry，Hospital Affiliated to Guiyang Medical College，Guiyang 550004，China）

Objective Explore the application value of serum lipoprotein（a）in the diagnosis and assessment of disease progression at different stages of type 2 diabetic nephropathy.Methods Experimental groups were divided as simple diabetic mellitus group（SDM），early diabetes nephropathy group（EDN）.Clinical stages of diabetic nephropathy group（CDN）were determined according to microalbuminuria/creatinine ratio.ROC curves were applied to analysis the efficiency of Lp（a），Cys-C，and the joint test in early diabetic nephropathy diagnosis.Results Lp（a）in patients with diabetic nephropathy were significantly higher than SDM and the normal control group（P＜0.01）.The area under curve by ROC curves analysis indicated that Cys-C AUC（0.788）＞Lp（a）plus Cys-C AUC（0.770）＞Lp（a）AUC（0.713）.Lp（a）and Cys-C joint test，parallel tests can improve sensitivity.Conclusion The high level of serum Lp（a）might predict the possibility of diabetic nephropathy and its development.The combined test of Lp（a）and Cys-C might be valuable for early diagnosis of diabetic nephropathy.

Lipoprotein（a）； Diabetic nephropathy； Microalbuminuria/creatinine； Cystatin C

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.09.009

2016-02-29；

2016-08-07

國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）（2011AA02A111）

黃韻祝。