閆嘉航 趙磊 申少斐 馬超 王進義

摘 要 液滴微流控是微流控芯片領(lǐng)域的一個重要分支，由于其諸多獨特優(yōu)勢而得到了廣泛的應(yīng)用與研究。本文將概述液滴微流控的特點和基本原理，同時對近年來其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用進行了簡要綜述，并展望了液滴微流控技術(shù)的發(fā)展前景。

關(guān)鍵詞 微流控； 液滴； 藥物傳遞； 綜述

1 引 言

微流控（Microfluidics）是指在微米尺度空間對流體進行操控的一種技術(shù)，該技術(shù)可以將化學(xué)、生物等實驗室的基本功能微縮到一個幾平方厘米芯片上，因此又被稱為芯片實驗室 （Labonachip）[1]。微流控芯片系統(tǒng)可以在幾十到幾百微米的微小通道或構(gòu)件中操控流體的流動，所操控的流體體積可小至10

Symbolm@@ 9～10

Symbolm@@ 18L。它把樣品反應(yīng)、制備、分離、檢測等生化實驗的基本操作集成到很小的芯片上，以可控流體由微通道形成網(wǎng)絡(luò)貫穿于微流控系統(tǒng)，在實現(xiàn)了常規(guī)生化實驗室各項功能的同時，降低了分析檢測的成本，加快了反應(yīng)速度，提高了反應(yīng)效率，使得實驗可控性更強[2]。微流控芯片制作簡單、成本低廉、分析速度快，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于生物、化學(xué)和醫(yī)學(xué)等研究領(lǐng)域[1～4]。

液滴微流控作為微流控芯片研究中的重要分支，是近年來在傳統(tǒng)連續(xù)流微流控系統(tǒng)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，利用互不相溶的兩液相產(chǎn)生分散的微液滴進行實驗操作的非連續(xù)流微流控技術(shù)[5]。在微流控芯片中，液滴是兩相界面處的表面張力和剪切力共同作用形成的，根據(jù)分散相和連續(xù)相的不同，液滴可分為兩種：油相中的水相微液滴（W/O型液滴），和水相中的油相微液滴（O/W型液滴）。液滴微流控實現(xiàn)了液滴在微小通道中的流動控制，為生物和醫(yī)學(xué)研究搭建了一個全新的平臺[6]。迄今為止，液滴技術(shù)已廣泛應(yīng)用于DNA、蛋白質(zhì)、酶等生物大分子的分析檢測以及藥物傳遞等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

2 液滴微流控概況

2.1 液滴微流控的特點

傳統(tǒng)的連續(xù)流微流控系統(tǒng)，由于低雷諾數(shù)層流的特點，連續(xù)流體的混合比較困難，同時也增加了其樣品的消耗量。此外，當需要增加平行測試的數(shù)目以提高反應(yīng)或分析的通量時，往往會增加芯片的尺寸和復(fù)雜性。另外，均相流體也易造成交叉污染[7，8]。與之相比，液滴微流控技術(shù)由于結(jié)合了微流控以及液滴技術(shù)，使其兼有兩者的特點：

（1）體積微小 通過微流控液滴技術(shù)，產(chǎn)生的微液滴體積可在納升甚至飛升范圍內(nèi)。體積的減小增加了液滴的比表面積和傳質(zhì)性能，能與連續(xù)相之間發(fā)生高效的物質(zhì)傳遞和能量轉(zhuǎn)移，從而減少了液滴內(nèi)樣品混合及反應(yīng)的時間。Leman等[9]在飛升（fL）水平的液滴中進行操控并獲得顯著成效，在75 fL的液滴中它們的混合時間為45 μs，遠遠快于此前的報道。液滴由于反應(yīng)快速，所需樣品量消耗微少，適用于對單細胞、單分子進行分析，尤其也適合一些珍貴樣品的篩選與分析[10～12]。

（2）生成速度快 微液滴在微流控技術(shù)下的產(chǎn)生頻率在0.1～ 2000 Hz之間，因此微液滴能為一些酶反應(yīng)和基于細胞篩選的實驗提供高分辨率的優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)支持[13，14]。此外，液滴微流控這一特性可以在短時間內(nèi)產(chǎn)生大量平行重復(fù)的反應(yīng)單元，從而在高通量基因分析和藥物篩選等方面被廣泛應(yīng)用[15～17]。

（3）大小均勻，體系封閉 由于每個微液滴處在連續(xù)相中被彼此分開。每個液滴中的樣品互不影響，這樣就使得樣品濃度保持相對穩(wěn)定，且避免了樣品之間的交叉污染。另外，水相微液滴由于被油相包裹，內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定，外部蒸發(fā)受到抑制，反應(yīng)條件在短時間內(nèi)所受外界的影響微乎其微[18]，這些條件在宏觀的實驗中是很難實現(xiàn)的。此外，微液滴還可包裹單個細胞或者細胞團，甚至可對活生物體進行培養(yǎng)來測定特定刺激下所產(chǎn)生的可溶性代謝產(chǎn)物[19]。

（4）單分散性良好 由于多分散性所產(chǎn)生的液滴大小不同，傳統(tǒng)的液滴方法在實際研究中很難進行定量分析，而液滴微流控技術(shù)所產(chǎn)生的微液滴憑借其良好的單分散性，使反應(yīng)物的濃度保持相同，反應(yīng)條件保證一致，因而有助于實驗的定量分析與研究[20，21]。此外，還可將檢測裝置集成于微流控芯片上，使液滴能被直接分析，從而極大地擴展了其應(yīng)用范圍[22，23]。

2.2 液滴的生成方法

在微流控芯片上產(chǎn)生液滴，是一相流體在另一相不互溶或部分互溶流體中分散的過程，兩種互不相溶的液體，以其中的一種作為連續(xù)相，另一種作為分散相，分散相以微小體積（10

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Symbolm@@ 9 L）單元的形式分散于連續(xù)相中，形成液滴[24～26]。目前形成液滴的方法可以分為被動法和主動法兩類[27，28]。被動法是指通過控制微管道結(jié)構(gòu)和兩相流速比來控制液滴的生成[29～32]，而主動法一般通過外加力來驅(qū)動和控制液滴的生成[23]。

被動法主要包括T型通道法、流動聚焦法和共軸流聚焦法（如圖1所示）。T型通道法是產(chǎn)生微流

圖1 3種被動產(chǎn)生微液滴的方法[33]

Fig.1 Three passive methods for generating microdroplets [33]

（A） T型通道微流控芯片液滴發(fā)生方法；（B） 流動聚焦微流控芯片液滴發(fā)生方法；（C） 共軸流微流控芯片液滴發(fā)生方法。右側(cè)為對應(yīng)方法的原理示意圖[34]。其中有色部分為分散相，箭頭所指方向為連續(xù)相流動方向。

（A） Tjunction microfluidic chip droplet formation method；（B） Flowfocusing microfluidic chip droplet formation method；（C） Coflowing streams of microfluidic chip droplet formation method. The right parts are schematic illustrations of relative methods [34]. The colored area indicates the dispersed phase， and the arrow indicates the flow direction of the continuous phase， respectively.

控液滴最常用的方法之一，由Thorsen等[29]最先提出。在T型通道法中，兩相不相溶的流體在垂直的T型管道交叉口處相遇，在壓力和剪切力的作用之下，流動相截斷分散相，從而形成液滴。流動聚焦法由Anna等[30]和Dreyfus等[31]最先提出。在流動聚焦法中，三條流路聚焦一個管道中，分散相和流動相匯合于十字交叉管處，上下對稱的流動相同時擠壓分散相使其斷裂，從而形成液滴。共軸流聚焦法是Cramer等[32]最早用來制備微液滴的。在共軸流聚焦法中，孔道中心軸內(nèi)插入尖嘴的毛細管，分散相和連續(xù)相處在管道內(nèi)平行流動，分散相在進入連續(xù)相管道時，在連續(xù)相流體的剪切力作用下， 被擠壓斷裂形成液滴。

主動法包括電驅(qū)動法和光驅(qū)動法等。常見電驅(qū)動法主要有介電泳法和電潤濕法[35，36]。介電泳法是從儲液室中將液體拉出以形成液滴。生成液滴的大小與施加電場的大小和頻率有關(guān)[37，38]。電潤濕法是用外加電場來改變流體與其接觸面間的界面自由能，使液體浸潤表面，電場關(guān)閉后，表面變疏水，之前浸潤在表面的液體從儲液池斷裂，形成液滴[39]。光驅(qū)動法是用強匯聚的光束產(chǎn)生兩相微液滴的一種方法[40，41]。Park等[42]利用光驅(qū)動法將激光脈沖作用于水相，激光脈沖產(chǎn)生的能量促使水分子分解產(chǎn)生急劇膨脹的氣體，從而在水油兩相界面處形成氣穴，截斷水相進入到油相中形成液滴，這種方法能以每秒10000個的速度產(chǎn)生1～150 pL大小的液滴。

3 液滴微流控在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

3.1 在分析檢測中的應(yīng)用

由于液滴的諸多特點，液滴微流控在取代笨重的生化實驗室進行分析檢測方面已展現(xiàn)出其獨特的優(yōu)勢。它可以精確地對反應(yīng)中的微液滴進行操控，并能夠減少反應(yīng)試劑的用量[43]。同時在液滴中可以使用各種技術(shù)進行定性分析，液滴微流控體系已經(jīng)在分析檢測中得以應(yīng)用。這種分析檢測技術(shù)涉及到成像分析、激光光譜學(xué)、電化學(xué)、毛細管電泳、質(zhì)譜、核磁共振譜、化學(xué)發(fā)光法檢測等[44]。

將液滴微流控系統(tǒng)和熒光偏振免疫分析相結(jié)合，可以從生物樣品中快速檢測和定量分析蛋白質(zhì)標記物的特性，液滴微流控熒光偏振免疫分析平臺成為用于分子檢測中的一種新型工具，以此可用來控制食品或環(huán)境樣品中的品質(zhì)。相比于熒光共振能量轉(zhuǎn)移方法（FRET），熒光偏振方法只需要對相互作用的雙方之一進行標記，而且不需要將生物大分子分析物從樣品中純化和分離即可對其進行檢測[45]。Choi等[46]利用液滴快速而精確地在奶牛的生鮮奶液中檢測和量化牛血管生成素，并將被分析液的體積減小到1 nL以下，這比傳統(tǒng)的熒光偏振免疫分析所需體積量減少了5個數(shù)量級（如圖2A所示）。

同時液滴微流控在單分子檢測中，不僅應(yīng)用于生物大分子的檢測，還有DNA中基因信息的提取，利用蛋白質(zhì)標記可以在很低的復(fù)合樣品濃度下檢測機體健康與否。Zeng等[47]研究了一系列微型乳液生成陣列裝置（MEGA），引出許多列平行的液滴生成器集成在一起。這種MEGA芯片用一個集成的氣動泵驅(qū)動液滴的生成，這96個通道可以保證每小時生成3.4×106 nL的液滴（如圖2B所示）。這樣的模型使得驅(qū)動泵可以精確、可編程化的控制液滴的生成，從而確保了在單細胞和單分子檢測中液滴的高定量數(shù)字化計算[48]。此外，液滴微流控還被應(yīng)用在葡萄糖、醌類、β半乳糖苷酶等分析檢測中[49～52]。

圖2 液滴微流控應(yīng)用于分子檢測

Fig.2 Applications of dropletbased microfluidics in molecular detection

（A） 運用氣動微泵裝置快速檢測和定量蛋白質(zhì)標記的液滴微流控熒光偏振免疫分析平臺（dFPIA）原理圖[46]。（B） 96通道的微型乳液生成陣列（MEGA）裝置[47]。其中每個重復(fù)單元由4個T型收縮口組成。同時所有液滴產(chǎn)生裝置由3個同軸環(huán)狀氣動閥門驅(qū)動。

（A） Schematic illustration of dropletbased fluorescence polarization immunoassay （dFPIA） using the integrated pneumatic micropumps for the rapid detection and quantitation of protein biomarkers [46]. （B） 96channel microfluidic emulsion generator array （MEGA） devices [47]. Each repeating unit is composed of 4 Tshaped nozzles. Meanwhile， all the droplet generators are actuated by three coaxial ringshaped pneumatic valves.

（A）W/O/W乳液液滴。原理示意圖及48 h后被收集的W/O/W乳液液滴（比例尺150 μm）[55]。（B） 左側(cè)為內(nèi)部中間流動相，伸展的毛細管插入圓柱形管內(nèi)，內(nèi)部流動相在油相中形成水相大液滴，帶有超薄殼的液滴移入右邊的采集管內(nèi)，形成帶有外部流動相的雙乳液[53]。

（A）W/O/W emulsion droplets. Schematic illustration and optical microscopic images of collected W/O/W emulsion droplets after 48 h （scale bar： 150 μm） [55]. （B） Inner and middle phases flow in cylindrical capillary on the left. Stretched capillary is inserted into this cylindrical capillary and the inner phase flows through it， forming large droplets of water phase into the oil phase. This forms droplets with ultrathin shells as the phases move to the collection capillary （on the right） and form a double emulsion with the outer phase flowing from the square capillary [53].

3.2 在藥物遞送和釋放中的應(yīng)用

在醫(yī)藥應(yīng)用方面，藥物載體系統(tǒng)的基本要求包括：（1）過程固定；（2）抑制藥物降解；（3）改善藥物的穩(wěn)定性；（4）控制藥物的遞送行為[43，54]。液滴微流控為藥物的遞送和釋放建立了一個強有力的平臺，提供了新的研究方向。液滴中使用藥物載體系統(tǒng)的典型例子就是蛋白質(zhì)和縮氨酸治療，它們在進入血液前在腸胃中的生物藥效率很低[53]。

Kong等[55]將親水性抗癌藥物封裝在單分散的生物相容性磷脂囊泡中，形成了核殼結(jié)構(gòu)的W/O/W型雙乳液模型，雙乳液液滴大小可根據(jù)不同流速控制在50～200 μm之間。這種結(jié)構(gòu)克服了飽和磷脂在溶解性方面的限制和不飽和磷脂轉(zhuǎn)換溫度過低的問題，與直接置于水溶液中的藥物相比展現(xiàn)出持久的藥物釋放作用（如圖3A所示）。Sarkar等[56]使用液滴微流控技術(shù)來評估乳腺癌細胞中的藥物攝取、消逝與細胞毒性，并在單細胞和多細胞的相互作用中建立了適合藥物篩選的液滴微流控平臺。Pessi等[53]還將液滴微流控應(yīng)用在蛋白質(zhì)藥物的治療中（如圖3B所示）。通過微流控技術(shù)制作出W/O/W型超薄殼雙乳液液滴，在內(nèi)部相中裝1%的牛血清蛋白，外部用聚乙烯醇、聚已酸內(nèi)酯和聚乙二醇包裹，所有微粒的粒徑都在23～47 μm之間，而且這種通過液滴微流控方法做出的微膠囊是單分散且無滲透的，藥穩(wěn)定性可達4周之久，微膠囊能在168 h內(nèi)穩(wěn)定釋放30%的牛血清蛋白。

4 總結(jié)與展望

本文綜述了液滴微流控的主要特點以及制備方法，并對其近年來在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用進行了簡要的概述。液滴微流控平臺作為近年來快速發(fā)展的分析技術(shù)，由于其試劑用量少、分析速度快、單分散性良好等特點，已逐漸在生物醫(yī)學(xué)等方面展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。由于制備條件簡單，易實現(xiàn)等原因，目前大多數(shù)研究仍以被動法產(chǎn)生液滴為主[57]。與主動法相比，被動法制備液滴往往具有速度快，通量高和操作簡單等優(yōu)勢。但是，同樣存在難以精確操作和可控性較差等缺陷。主動法通過光、電、聲或氣等方法可以有效地產(chǎn)生微液滴并實現(xiàn)對液滴較為精確的下游操控[58]，但是往往由于制備工藝復(fù)雜，外部設(shè)備要求高等原因不適宜于大多數(shù)研究。

從目前液滴微流控芯片的發(fā)展趨勢來看，生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)液滴微流控平臺的應(yīng)用還處于初期階段，隨著不斷復(fù)雜的多功能化、集成化和智能化手段的應(yīng)用，液滴微流控將在未來的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到更加深入的研究。當然，液滴微流控目前仍存在諸多挑戰(zhàn)[59，60]，主要在于以下幾個方面：（1）芯片材質(zhì)與加工工藝。目前聚二甲基硅氧烷（PDMS）和軟光刻技術(shù)被廣泛應(yīng)用于微流控芯片的制備，但是為了進一步實現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)和臨床應(yīng)用，更低廉，穩(wěn)定的芯片制作材料，以及更簡單便捷的芯片加工工藝也需要進一步的研究和探索。（2）高效靈敏的檢測技術(shù)。由于液滴微流控的特點就是體積微小，液滴產(chǎn)生速度快，數(shù)量多，如何實現(xiàn)對大量微液滴進行快速檢測分析也是未來液滴微流控應(yīng)用推廣的一個難點。（3）模塊化芯片單元的大規(guī)模集成。大規(guī)模集成是微流控芯片的一個顯著優(yōu)勢，但是如何將模塊化的液滴微流控單元與上下游功能單元大規(guī)模集成于一個多功能的微流控平臺并實現(xiàn)自動化智能操作，仍然需要進一步的努力和研究。雖然這些困難客觀存在，但是基于當前微流控技術(shù)快速發(fā)展的趨勢，我們有理由相信，液滴微流控未來將會克服這些困難，并在更多領(lǐng)域取得更大的發(fā)展。

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Application Progress of Dropletbased

Microfluidics in Biomedicine

YAN JiaHang1， ZHAO Lei2， SHEN ShaoFei1， MA Chao2， WANG JinYi*1，2

1（College of Science， Northwest A & F University， Yangling 712100， China）

2（College of Veterinary Medicine， Northwest A & F University， Yangling 712100， China）

Abstract Dropletbased microfluidics is one of the important branches of microfluidics. On account of its various unique advantages， it has been extensively applied and studied. In this review， we introduced the characteristics and the fundamentals of the dropletbased microfluidics. Meanwhile， its recent applications in biomedicine were reviewed. At last， the development of the dropletbased microfluidics was prospected.

Keywords Microfluidics； Droplet； Drugdelivery； Review

（Received 18 February 2016； accepted 8 March 2016）

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China （Nos. 21375106， 21175107）