葉崢嶸+杜衛(wèi)星+吳琳

[摘要]為觀察在“大辨證理論”指導(dǎo)下結(jié)合“攻下排毒”和“中藥現(xiàn)代藥理研究”認(rèn)識(shí)組合而成的加味柴平湯治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的臨床效果，選擇119例HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，隨機(jī)分為治療組69例，對(duì)照組50例。治療組采用加味柴平湯治療（每日1劑分2次口服，每周服用6劑），對(duì)照組采用拉米夫定治療（每次100 mg，每日1次），共用藥48周。2組患者分別在治療12，24，36，48周進(jìn)行肝功能、血清HBV-DNA和臨床癥狀的觀察，并對(duì)停藥后24和48周的患者進(jìn)行ALT和血清HBV-DNA的隨訪。治療組在24周總有效率與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在12，36，48周總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）；在12，36，48周改善肝功能方面優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01或P<0.05），但在24周改善ALT方面與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在12周改善血清HBV-DNA方面明顯低于對(duì)照組（P<0.01），但在24，36，48周改善血清HBV-DNA方面與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在12，24，36周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率低于對(duì)照組（P<0.01或P<0.05），但在48周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在12周和24周改善疲乏、納差、腹脹和脅痛優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01或P<0.05），但在36周和48周改善疲乏和脅痛方面與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；患者的ALT在停藥后24和48周異常率明顯低于對(duì)照組（P<0.01），血清HBV-DNA定量異常率在停藥后24周與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在48周則低于對(duì)照組（P<0.05）。加味柴平湯長(zhǎng)期用藥與間歇用藥相結(jié)合對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎具有較好的臨床療效，應(yīng)進(jìn)一步在辨病施治與辨證論治相結(jié)合指導(dǎo)下優(yōu)化和完善其處方組成，并開展其對(duì)肝纖維化和生存質(zhì)量影響的臨床研究。

[關(guān)鍵詞]大辨證理論； 加味柴平湯； HBeAg陰性慢性乙型肝炎； 臨床療效

[Abstract]To observe the clinical efficacy of modified Chaiping decoction for HBeAg-negative chronic hepatitis B under DaBianZheng theory（syndrome differentiation theory） guidance with understanding of purgative detoxing and modern pharmacology research of traditional Chinese medicine. The patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B（n=119） were randomly divided into treatment group（n=69） and control group（n=50）. The patients in treatment group were treated with the modified Chaiping decoction（6 doses per week， one dose every day in two times by oral administration）， and the patients in control group were treated with lamivudine（LAM） （100 mg/time， once a day）. All of patients were treated for 48 weeks. The liver functions， levels of DNA of hepatitis B virus （HBV-DNA） and clinical symptoms were observed at weeks 12， 24， 36 and 48 in both groups. The levels of ALT and HBV-DNA in serum were also observed 24 weeks and 48 weeks after treatment in two groups. There was no significant difference in total effective rate between treatment group and control group at week 24， but the total effective rate in treatment group was higher than that in the control group at weeks 12， 36 and 48（P<0.05）； the improvement of liver functions in the treatment group was superior than that in the control group at weeks 12， 36 weeks and 48（P<0.01 or P<0.05）， but there was no significant difference at week 24； the improvement of serum HBV-DNA in the treatment group was significantly lower than that in the control group at week 12（P<0.01）， but there was no significant difference at weeks 24， 36 and 48； the negative converse rate of serum HBV-DNA in the treatment group was lower than that in the control group at weeks 12， 24 and 36（P<0.01 or P<0.05）， but there was no significant difference at week 48； the improvement of fatigue， lassitude， abdominal distension and hypochondriac pain in treatment group was significantly better than that in the control group at weeks 12 and 24（P<0.01 or P<0.05）， but there was no significant difference in the improvement of fatigue and hypochondriac pain at weeks 36 and 48； the abnormal rate of ALT in treatment group was significantly lower than that in the control group 24 weeks and 48 weeks after drug withdrawal（P<0.01）； there was no significant difference in abnormal rate of serum HBV-DNA 24 weeks after drug withdrawal， but it was significantly lower than that in the control group 48 weeks after drug withdrawal（P<0.05）. Modified Chaiping decoction with combination of long term medication and intermittent administration showed better clinical efficacy on HBeAg-negative chronic hepatitis B. Its prescription compositions shall be further optimized and consummated under guidance of disease differentiation and syndrome differentiation， and its clinical research on hepatic fibrosis and living quality shall be carried out.

[Key words]DaBianZheng theory； modified Chaiping decoction； HBeAg-negative chronic hepatitis B； clinical efficacy

doi：10.4268/cjcmm20162026

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者根據(jù)血清HBeAg的狀況可以分為HBeAg陽(yáng)性和陰性2種。相關(guān)臨床與基礎(chǔ)研究資料表明^[1-3]，HBeAg陰性CHB不僅在CHB患者中所占的比例逐年增高，而且相對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的CHB患者來(lái)說肝組織損害嚴(yán)重，更易發(fā)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌。因此，國(guó)內(nèi)外將HBeAg陰性的CHB的治療和研究都提到了一個(gè)很重要位置。筆者根據(jù)恩師劉國(guó)強(qiáng)教授所提出的“大辨證理論”指導(dǎo)疑難病中西醫(yī)結(jié)合治療思路^[4]，通過“慢性乙肝中醫(yī)證型與病毒復(fù)制關(guān)系的回顧性研究”所發(fā)現(xiàn)的“濕濁之邪與乙肝病毒密切相關(guān)”^[5]，以祛除濕邪為核心并結(jié)合“攻下排毒”和“中藥現(xiàn)代藥理研究”治療CHB的臨床經(jīng)驗(yàn)^[6]，組合成中藥復(fù)方加味柴平湯（柴平湯加僵蠶、姜黃、丹參、檳榔、田基黃、垂盆草、葉下珠）應(yīng)用于CHB的臨床治療，對(duì)HBeAg陽(yáng)性CHB具有較好的臨床療效^[7]。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》（以下簡(jiǎn)稱“指南”）^[8]中HBeAg陰性慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②1.0×10⁶ copies·mL^-1>血清HBV-DNA定量>1.0×10³ copies·mL^-1；③ALT>40 IU· L^-1；④年齡18～65歲。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②合并有HCV，HDV 和HEV 等其他病毒感染者；③近期服用損傷肝臟藥物或嗜酒者；④自身免疫性肝病或遺傳性肝病患者；⑤3個(gè)月內(nèi)接受過系統(tǒng)抗病毒或免疫調(diào)節(jié)劑、腎上腺皮質(zhì)激素治療者；⑥妊娠、哺乳期婦女或有心腦血管疾病、腎臟病、糖尿病、高血壓病、精神病、甲狀腺功能異常及其他嚴(yán)重并發(fā)癥者和明顯的造血系統(tǒng)疾病者；⑦依從性差者。

1.2 病例分組和治療方法

將2006年1月—2014年12月在陜西中醫(yī)學(xué)院專家門診部和金秋門診部及陜西中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院名老中醫(yī)工作室接受治療并符合上述病例選擇的160例CHB患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組采用加味柴平湯固定方（藥物組成：柴胡、黃芩、蒼術(shù)、厚樸、陳皮、僵蠶、姜黃、檳榔各10 g，丹參20 g，田基黃、垂盆草、葉下珠各30 g）治療，每日1劑，常規(guī)煎煮后分2次口服，每周服用6 d（間歇1 d）；對(duì)照組采用拉米夫定（lamivudine，LAM）片（葛蘭素史克公司生產(chǎn)，每片100 mg）口服治療，每日1次，每次100 mg。2組患者用藥周期均為48周。

1.3 觀察項(xiàng)目

2組患者均在治療前和治療后12，24，36，48周進(jìn)行肝功能ALT，AST，TBil和血清HBV-DNA定量檢測(cè)，并觀察患者的臨床癥狀（如疲乏、納差、腹脹和脅痛等）變化。為了客觀評(píng)價(jià)臨床癥狀的改善，對(duì)其進(jìn)行分級(jí)計(jì)分。0分：無(wú)顯著癥狀；1分：癥狀較輕僅偶爾出現(xiàn)；2分：癥狀時(shí)輕時(shí)重或反復(fù)出現(xiàn)；3分：癥狀持續(xù)出現(xiàn)且較重。治療結(jié)束后又在停藥24，48周對(duì)2組患者的肝功能ALT和血清HBV-DNA定量進(jìn)行了隨訪。

1.4 療效評(píng)價(jià)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（2002試行）》^[9]及相關(guān)文獻(xiàn)制定。顯效：臨床癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常，血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰（≤1.0×10³copies·mL^-1）；有效：臨床癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，率的比較采用χ²檢驗(yàn)。P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

臨床觀察結(jié)束后，獲得完整研究資料的治療組患者為69例，對(duì)照組為50例。其中治療組男性55例，女性14例，平均年齡（43.6±15.3） 歲，平均病程（16.8±7.2） 年，肝功能ALT，AST分別為（129.8±75.3），（111.1±71.5） IU·L^-1，TBil（32.4±18.7） μmol·L^-1，血清HBV-DNA lg（4.34±0.59） copies·mL^-1；對(duì)照組中男性41例，女性9例，平均年齡（39.8±14.9） 歲，平均病程（18.3±9.4） 年，肝功能ALT，AST分別為（136.2±82.3），（125.1±87.6） IU·L^-1，TBil（29.7±16.2） μmol·L^-1，血清 lgHBV-DNA值為（4.18±0.91） copies·mL^-1。2組病例在性別、年齡、值為病程、肝功能、病原學(xué)檢測(cè)等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 2組患者治療后的有效率情況

同期比較，治療組在12，24周的顯效率低于對(duì)照組（P<0.05），在36，48周與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在12，24，36，48周的有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.01）；在24周的總有效率與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在12，36，48周的總有效率高于對(duì)照組（P<0.05），見表1。

2.3 2組患者治療后肝功能和血清HBV-DNA的變化情況

2組患者治療后異常的肝功能和血清HBV-DNA較治療前均有所改善（P<0.01或P<0.05）。同期比較，治療組在12，36，48周改善肝功能方面優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01或P<0.05），在24周改善AST和TBil方面明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01），但在改善ALT方面與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療組在12周改善血清HBV-DNA方面明顯低于對(duì)照組（P<0.01），但在24，36，48周改善血清HBV-DNA方面與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。

2組患者治療后，治療組的ALT，AST和TBil復(fù)常率及HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率在36，48周較治療前均有所提高（P<0.01或P<0.05），AST復(fù)常率和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率在24周也較治療前有所提高（P<0.05）；對(duì)照組的ALT復(fù)常率和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率在36，48周較治療前有明顯提高（P<0.01）。同期比較，治療組在12，36，48周ALT，AST和TBil復(fù)常率優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01或P<0.05），在24周AST和TBil復(fù)常率優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），但ALT復(fù)常率與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療組在12，24，36周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率低于對(duì)照組（P<0.01或P<0.05），但在48周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表3。

2.4 2組患者治療后臨床癥狀的改善情況

2組患者治療后臨床癥狀較治療前均有明顯改善（P<0.01）。同期比較，治療組在12，24周改善疲乏、納差、腹脹和脅痛方面優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01或P<0.05）；在36，48周，治療組在改善納差和腹脹方面明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01），但在改善疲乏和脅痛方面與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表4。

2.5 2組患者治療結(jié)束停藥后ALT和血清HBV-DNA定量的異常情況

2組患者停藥后ALT和血清HBV-DNA定量均有異常改變。同期比較，治療組患者的ALT在停藥后24，48周異常率明顯低于對(duì)照組（P<0.01），血清HBV-DNA定量異常率在停藥后24周與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在48周則低于對(duì)照組（P<0.05），見表5。

3 討論

CHB是嚴(yán)重影響人類公共衛(wèi)生的重大社會(huì)問題^[10]，而中醫(yī)藥在該病的治療方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。世界肝病權(quán)威漢斯·玻柏教授生前曾預(yù)言“肝炎根治的希望在中醫(yī)藥”。開展CHB的中醫(yī)藥治療，在治療思路方面應(yīng)采用辨病施治與辨證論治相結(jié)合^[11]，充分考慮病與證兩方面，既有西醫(yī)學(xué)的診斷，又有中醫(yī)證的分析，辨病在先，辨證在疾病框架內(nèi)進(jìn)行，治法和方藥既針對(duì)病的規(guī)律，又針對(duì)證的特點(diǎn)，這樣就可能達(dá)到病與證兩方面的療效體現(xiàn)^[12]?！按蟊孀C理論”是運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法，以中醫(yī)傳統(tǒng)的辨證方法為基礎(chǔ)，對(duì)明確西醫(yī)診斷的某種疾病進(jìn)行臨床流行病學(xué)調(diào)查，應(yīng)用多因素量化分析方法探討該病西醫(yī)發(fā)病關(guān)鍵因素與中醫(yī)常見證候特征的相關(guān)性，以期認(rèn)識(shí)中醫(yī)的“證（病機(jī)）”和西醫(yī)的“病”之間存在的相互關(guān)系^[13]，繼而針對(duì)其進(jìn)行立法處方，來(lái)實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥在疾病辯證和辨病兩方面療效的相互統(tǒng)一。通過該理論的指導(dǎo)，本團(tuán)隊(duì)開展了CHB患者中醫(yī)證型與病毒復(fù)制關(guān)系的回顧性研究^[5]，發(fā)現(xiàn)與濕濁證候特征相關(guān)的患者病毒復(fù)制比較活躍，提出中醫(yī)藥治療CHB應(yīng)以祛除濕邪為核心。柴平湯出自《重訂通俗傷寒論》，方中平胃散燥濕運(yùn)脾，行氣和胃；小柴胡湯調(diào)理氣機(jī)，暢通三焦，是治療肝炎的常用之劑。因此被選為治療CHB的基本方。同時(shí)，根據(jù)肝炎患者由于腸道細(xì)菌及其降解產(chǎn)物吸收入血加重肝細(xì)胞損傷的機(jī)制配伍“消積下氣行水”的檳榔以“攻下排毒”，并根據(jù)“中藥現(xiàn)代藥理研究”加入垂盆草（降酶）、田基黃（降低膽紅素）和葉下珠（抗乙肝病毒），組合成復(fù)方加味柴平湯用于CHB的臨床治療。本研究結(jié)果顯示，該方對(duì)HBeAg陰性的CHB具有較好的治療作用，不僅能改善患者的肝功能和臨床癥狀，而且有抑制HBV的作用，且停藥后肝功能和病毒的異常率低于拉米夫定。

乙型肝炎病毒（HBV）介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在CHB的發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用。針對(duì)HBeAg陰性的CHB治療，不僅要針對(duì)HBV使用抗病毒藥物，還應(yīng)調(diào)節(jié)患者機(jī)體的免疫應(yīng)答。LAM作為一種最早、應(yīng)用最廣泛的核苷類似物類抗病毒藥物，通過競(jìng)爭(zhēng)性的抑制病毒DNA鏈合成和延長(zhǎng)，能夠較好的抑制病毒復(fù)制，預(yù)防HBV相關(guān)肝病的發(fā)生。在上述研究中，在LAM直接抑制病毒的作用下，治療組在12，24，36周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率低于對(duì)照組（P<0.01或P<0.05），同時(shí)隨著血清HBV-DNA的控制，患者的肝功能和臨床癥狀較治療前均有改善（P<0.01或P<0.05）；加味柴平湯是在“大辨證理論”指導(dǎo)下結(jié)合“攻下排毒”和“中藥現(xiàn)代藥理研究”形成的中藥，具有多靶點(diǎn)多途徑的效應(yīng)。上述研究表明，治療組在12，36，48周改善肝功能方面優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01或P<0.05），在12周和24周改善疲乏、納差、腹脹和脅痛優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01或P<0.05）。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，LAM容易產(chǎn)生HBV聚合酶基因區(qū)YMDD耐藥變異而影響治療應(yīng)答。有學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)藥治療CHB的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能來(lái)清除HBV^[14]，而轉(zhuǎn)氨酶的升高是機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，開始主動(dòng)攻擊病毒、清除病毒的標(biāo)志^[15]，治療組在24周改善ALT方面與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但繼12周改善血清HBV-DNA方面明顯低于對(duì)照組（P<0.01）后，24，36，48周改善血清HBV-DNA方面與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與上述情況有關(guān)。同時(shí)，治療組在12，24，36周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率低于對(duì)照組（P<0.01或P<0.05），在48周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與這種間接的抗病毒效應(yīng)在抑制HBV復(fù)制時(shí)不同于LAM的直接作用及容易產(chǎn)生耐藥變異有關(guān)。

鑒于“指南”對(duì)于CHB治療總體目標(biāo)獲得時(shí)限不確定性，長(zhǎng)期正確的堅(jiān)持用藥是治療該病的正確選擇；而間歇性的使用中醫(yī)藥使機(jī)體逐步恢復(fù)自身的抗邪能力，應(yīng)該更合乎中醫(yī)藥“以調(diào)為主，以平為期”的特點(diǎn)。因此CHB的中醫(yī)藥治療需要長(zhǎng)期用藥與間歇用藥相結(jié)合^[11]。在上述研究過程中，每次為患者開具6付中藥處方，囑其每天1付連續(xù)服用，沒有藥的下周同一時(shí)間來(lái)復(fù)診1次，較好的增加了患者的復(fù)診率和依從性，有效觀察了相關(guān)信息。當(dāng)然，這種用藥方法的意義還應(yīng)在以后治療中與持續(xù)用藥進(jìn)行對(duì)照研究。同時(shí)，患者用藥后的治療效果對(duì)修正診斷和調(diào)整用藥方案具有重要的作用。本研究結(jié)果顯示，在36周和48周，治療組在改善疲乏和脅痛方面與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示應(yīng)進(jìn)一步在“大辨證理論”指導(dǎo)下優(yōu)化和完善加味柴平湯治療HBeAg陰性CHB的處方組成。便溏也是CHB常見的臨床癥狀，但由于本方在配伍中應(yīng)用了“攻下排毒”的檳榔，患者用藥后多訴便溏出現(xiàn)率明顯增加，多為每日1～2次，暢利瀉下黑色稀糞且便后自覺身體舒服，停用該藥后大便均恢復(fù)正常。且該藥所具有的“消積行水”功效有助于濕濁的驅(qū)除。因此在上述研究中沒有觀察便溏這一癥狀。此外，進(jìn)行中醫(yī)藥治療CHB的臨床療效評(píng)價(jià)應(yīng)圍繞改善癥狀和微觀檢查指標(biāo)應(yīng)答及生存質(zhì)量3個(gè)方面來(lái)進(jìn)行^[16]，本研究雖然開展了疲乏、納差、腹脹、脅痛等臨床癥狀和ALT，AST，TBil等肝功能指標(biāo)及血清HBV-DNA的觀察，但針對(duì)HBeAg陰性CHB患者肝組織病理學(xué)高發(fā)的炎癥甚至纖維化，還需進(jìn)一步通過 APRI評(píng)分、FIB-4指數(shù)和瞬時(shí)彈性成像等指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)研究；同時(shí)，本研究由于觀察時(shí)間有限，未能開展加味柴平湯對(duì)生存質(zhì)量影響的研究，應(yīng)繼續(xù)開展相關(guān)患者的隨訪，以收集有關(guān)信息。

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[責(zé)任編輯 曹陽(yáng)陽(yáng)]