程學斌，肖 林

江門市中心醫(yī)院腫瘤科，廣東 江門 529070

適形調(diào)強放療同期整合瘤床推量治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的可行性研究

程學斌，肖 林

江門市中心醫(yī)院腫瘤科，廣東 江門 529070

背景與目的：肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率呈上升趨勢，適形調(diào)強放射治療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）+瘤床同期整合推量（simultaneous integrated boost，SIB）技術對于腦轉(zhuǎn)移患者是一種新的治療選擇。本研究旨在探討全腦IMRT+瘤床SIB治療合并1～4個肺癌腦轉(zhuǎn)移灶患者的近期臨床療效及治療相關不良反應，明確該方案的可行性。方法：前瞻性收集2014年6月—2015年6月在江門市中心醫(yī)院確診為肺癌腦轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移病灶數(shù)1～4個）的32例患者，所有患者均行全腦5野IMRT（40 Gy/20 f）+瘤床SIB（50 Gy/20 f），分別評價其靶區(qū)劑量分布、放療總有效率、腫瘤局部控制率、1年生存率、各種急性及晚期不良反應。結果：所有患者均完成放療。全組2級嘔吐、惡心和癲癇發(fā)生率分別為9.4%、15.6%和12.5%，2例出現(xiàn)2級認知功能障礙，4例出現(xiàn)2級記憶力損傷，2例出現(xiàn)3級記憶力損傷，無4級急性及晚期不良反應。放療總有效率為71.9%，腫瘤局部控制率為96.9%，1年生存率為44%。結論：全腦5野IMRT（40 Gy/20 f）+瘤床SIB（共10 Gy，即總量50 Gy/20 f）治療1～4個肺癌腦轉(zhuǎn)移灶是可行的。

適形調(diào)強放射治療；肺癌；腦轉(zhuǎn)移；同期整合推量

肺癌是威脅我國居民健康的最常見惡性腫瘤。2010年國家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，其發(fā)病率及死亡率均位于首位［1］。30%～50%的肺癌合并腦轉(zhuǎn)移［2-3］，其中多個轉(zhuǎn)移瘤的比例占50%～70%［4］。對于3個以下腦轉(zhuǎn)移病灶，目前國際上的1類推薦治療模式包括手術切除+全腦外照射（whole brain radiotherapy，WBRT）或瘤床區(qū)的立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）+WBRT，而對于合并多個腦轉(zhuǎn)移病灶，則建議行WBRT或SRS治療［5］。目前最新研究顯示，即使對于合并5～10個［6］及10個以上［7］腦轉(zhuǎn)移病灶的患者，單獨行腦轉(zhuǎn)移病灶的SRS治療也是可行的。然而，開展SRS不但要求腫瘤體積不宜過大，而且對硬件及定位精度要求極高，需嚴格的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證才能順利開展。目前國內(nèi)能開展此項技術的腫瘤中心并不多。適形調(diào)強放射治療（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）在一定程度上可彌補該不足，是SRS的另一種不錯的替代選擇。盡管國內(nèi)外部分腫瘤中心基于小樣本數(shù)據(jù)初步探討了全腦IMRT+瘤床同期整合推量（simultaneous integrated boost，SIB）治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的可行性［8-12］，但目前仍缺乏公認、合理的放療方案。本研究旨在探討全腦IMRT（40 Gy/20 f）+瘤床SIB（共10 Gy，即總量50 Gy/20 f）治療合并1～4個腦轉(zhuǎn)移灶肺癌患者的近期臨床療效及治療相關不良反應，明確該方案的可行性。

1　資料和方法

1.1 病例選擇

前瞻性收集2014年6月—2015年6月在江門市中心醫(yī)院腫瘤科確診為肺癌腦轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移病灶數(shù)1～4個）、并行全腦IMRT（40 Gy/20 f）+瘤床SIB（共10 Gy，即總量50 Gy/20 f）的患者32例，中位年齡54歲（34～76歲）。所有患者肺部原發(fā)灶均經(jīng)病理診斷明確，其中腺癌17例，鱗癌6例，小細胞肺癌9例。所有患者放療前均行4～6個療程系統(tǒng)化療。放療前所有患者的腦部病灶均經(jīng)頭部平掃和增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實。7例（22%）患者同時合并其他器官轉(zhuǎn)移（多發(fā)骨轉(zhuǎn)移5例，肝轉(zhuǎn)移2例）?；颊叩囊话闩R床資料見表1。

表 1 32例患者一般臨床資料Tab. 1 General clinical data from 32 patients

1.2 腦轉(zhuǎn)移病灶的放射治療

所有患者均行頭頸肩熱塑面罩+真空袋固定，采用Philips Brilliance大孔徑螺旋CT進行模擬定位，掃描時要求下巴盡量低。掃描范圍：頭頂上緣露空，下界至C4下緣。掃描層厚為3 mm，均行平掃及增強掃描，但對碘造影劑過敏者僅行平掃。大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）為頭部MRI所示腫瘤病灶范圍；臨床靶體積（clinical tumor volume，CTV）即全腦（包括硬腦膜）；GTV均勻外擴3 mm形成相應計劃大體腫瘤體積（plan gross tumor volume，PGTV），CTV均勻外擴3 mm形成相應計劃靶體積（planning tumor volume，PTV）。處方劑量：PGTV 50 Gy/20 F，PTV 40 Gy/20 F，1次/d，5 d/周。所有IMRT計劃均為5野，治療計劃要求：98%的靶區(qū)體積需接受98%以上的處方劑量，接受低于93%處方劑量的靶區(qū)體積不超過1%，最大平均點劑量不超過處方劑量的110%。各危及器官最大平均點劑量：晶體為800 cGy，視神經(jīng)、眼球、視交叉和腦干為5 400 cGy。治療計劃系統(tǒng)為Eclipse 10.0治療計劃系統(tǒng)（購自美國Varian公司），直線加速器為Varian Clinac iX（購自美國Varian公司）。

1.3 觀察指標

主要觀察指標包括：① 各靶區(qū)的劑量分布及劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）的評價；② 參照Recist 1.1評價標準［13］評價腦部轉(zhuǎn)移灶放療后的療效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病進展（progressive disease，PD）和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），分別計算其總有效率（CR+PR）、腫瘤局部控制率（CR+PR+SD）、1年及2年生存率；③ 自放療第1天起至放療后3個月內(nèi)放療相關的各種急性不良反應（如眩暈、癲癇、胃腸道反應及骨髓抑制等）和放療后3個月起各種晚期不良反應（如患者認知功能障礙、腦壞死等）的評價。各急性及晚期不良反應評價標準參照美國CTC 3.0不良反應評價標準進行。

1.4 隨訪

放療期間每周評價患者各種急性不良反應。首次復查于放療結束后1個月進行，之后每3個月復查1次，1年后每半年復查1次，直至患者死亡或失訪。每次復查均常規(guī)行頭部MRI平掃+增強掃描檢查。自末次隨訪至2015年12月31日，中位隨訪時間10.3個月（4.0～15.0個月）?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為自第一次接受腦轉(zhuǎn)移灶放療至因各種原因所致的死亡或末次隨訪時間。

1.5 統(tǒng)計學處理

生存曲線的繪制采用Kaplan-Meier法。采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。

2　結　果

2.1 靶區(qū)劑量分布及DVH評價

所有患者均采用5野IMRT治療計劃，各靶區(qū)覆蓋均符合預期要求。左、右晶體最大平均點劑量分別為485 cGy（330～722 cGy）與535 cGy（355～718 cGy）。各PTV平均劑量為4 090 cGy（3 903～4 257 cGy），各PGTV1～4平均劑量為5 193 cGy（5 039～5 306 cGy）。靶區(qū)劑量分布及DVH示意圖見圖1～3。各靶區(qū)劑量分布均滿意。所有患者均按計劃完成放療，放療期間均常規(guī)給予地塞米松、甘露醇等對癥支持治療。

圖 1 PGTV的5 000 cGy劑量云圖橫斷面（A）、冠狀面（B）及矢狀面（C）分布Fig. 1 Dose color wash of 5 000 cGy for PGTV on transverse （A）， coronal （B）， and sagittal （C） plane

圖 2 PTV的4 000 cGy劑量云圖橫斷面（A）、冠狀面（B）及矢狀面（C）分布Fig. 2 Dose color wash of 4 000 cGy for PTV on transverse （A）， coronal （B）， and sagittal （C） plane

圖 3 各靶區(qū)及正常組織的DVHFig. 3 DVH for different targets and organs at risk

2.2 放療相關的急性及晚期不良反應

全組放療患者無1例出現(xiàn)與放射治療相關的顱內(nèi)出血、腦梗死或死亡。放療期間常見的急性不良反應見表2。晚期不良反應見表3。

2.3 腦轉(zhuǎn)移瘤的局部控制率

32例患者共73個腦轉(zhuǎn)移灶，所有患者均完成隨訪。結果顯示，9例（28.1%）患者獲得CR，14例（43.8%）患者獲得PR，8例（25%）患者獲得SD，1例（3.1%）患者獲得PD。放療總有效率為71.9%，腫瘤的局部控制率為96.9%。在隨訪時間內(nèi)，達CR患者中無1例出現(xiàn)放療野內(nèi)復發(fā)。

表 2 放療期間常見急性不良反應Tab. 2 Frequent acute toxicities during radiotherapy n（%）

表3 放療后常見晚期不良反應Tab.3 Frequent late toxicities after radiotherapy n（%）

2.4 生存分析

所有患者均順利完成放療計劃。放療后至末次隨訪期間，中位OS為10.3個月（4.0～15.0個月）。14例死于腫瘤，1年生存率為44%。生存曲線見圖4。

圖 4 全組患者的OS生存曲線Fig. 4 OS for all patients

3　討　論

多學科治療手段與分子靶向藥物的應用一定程度可延長肺癌患者生存期，現(xiàn)代影像技術如MRI、PET-CT等的不斷推廣使確診肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率呈上升趨勢。但這些患者的預后極差，若不治療，中位OS通常僅1～2個月，若行經(jīng)典的WBRT，僅可延長至4～6個月［15］。多項研究顯示，對于WBRT后再針對瘤床推量可顯著提高臨床獲益。Kondziolka等［16］對合并2～4個腦轉(zhuǎn)移灶的患者行WBRT（30 Gy/12 F）后再針對瘤床予SRS推量，結果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)WBRT+SRS患者的中位局部無復發(fā)生存時間顯著長于僅單獨行全腦放療的患者（36個月 vs 6個月，P=0.005）；其中位OS亦有延長趨勢（11.0個月 vs 7.5個月，P=0.22）。RTOG 9508研究［17］顯示，與單獨行WBRT患者相比，WBRT+SRS患者的生存優(yōu)勢顯著（P=0.039），且其KPS評分相對穩(wěn)定甚至改善（P=0.03）。雖然SRS具有定位準確、靶區(qū)內(nèi)高劑量、周圍劑量梯度跌落大和周圍正常組織損傷小等優(yōu)點，但其系在WBRT后執(zhí)行，一定程度導致治療時間的延長，會降低腫瘤的局部控制率［18］；其次，SRS定位固定的特殊性也在一定程度上降低了患者的耐受性；再次，因其與WBRT的治療是分開進行的，兩者的劑量計算無法統(tǒng)一，而這對靶區(qū)及鄰近正常危及器官所受照射劑量的評估帶來困惑。IMRT聯(lián)合SIB可同時整合GTV和CTV的不同劑量需求，在同一治療計劃中統(tǒng)一評價靶區(qū)及周圍危及器官的劑量分布，減少放療次數(shù)，縮短放療時間。劑量分布方面的研究顯示，單弧容積IMRT應用于WBRT及瘤床SIB，100%全腦PTV及99.8%瘤床推量PTV可至少接受處方劑量的95%以上，且瘤床外的靶區(qū)劑量梯度較常規(guī)WBRT+SRS更陡峭［12］。

本研究探討了全腦IMRT（40 Gy/20 f）+瘤床SIB（共10 Gy，即總量50 Gy/20 f）治療合并1～4個腦轉(zhuǎn)移灶肺癌患者的靶區(qū)劑量分布、各種治療相關的急性及晚期不良反應、腦部轉(zhuǎn)移灶的控制率和OS等，結果滿意。首先，采用全腦PTV常規(guī)分割4 000 cGy/20 F，而瘤床5 000 cGy/ 20 F（等效生物劑量BED=62.5 Gy，α/β值取10）。該處方劑量模式相比其他方案（全腦3 750 cGy/ 250 cGy×15 F，瘤床5 250 cGy/350 cGy× 15 F［8］；全腦3 000 cGy/300 cGy×10F，瘤床5 000 cGy/500 cGy×10 F［9］；全腦3 920～3 960 cGy/23 F，瘤床5 800～6 000 cGy/ 23 F［10］；全腦3 000 cGy/300 cGy×10 F，瘤床6 0 0 0 c G y/6 0 0 c G y×1 0 F［11］；全腦2 000 cGy/400 cGy×5 F，瘤床4 000 cGy/800 cGy× 5 F［12］；全腦3 000 cGy/250 cGy×12 F，瘤床5 100 cGy/425 cGy×12 F［19］）有一定的潛在優(yōu)勢：① 常規(guī)分割模式可潛在降低全腦放療后的認知功能障礙；② 該處方劑量模式可能為最佳方案之一，目前對于肺癌放療的最佳劑量沒有一致結論，但認為60 Gy為標準劑量，超過該劑量并無顯著臨床獲益［20］；③ 本研究的處方劑量均沒超出腦干、視神經(jīng)、視交叉和眼球等最高耐受劑量（5 400 cGy），可顯著降低治療計劃制定及優(yōu)化的難度，該方案可以獲得非常陡峭的劑量梯度分布。其次，該方案可獲得較低的急性及晚期不良反應。全組2級嘔吐、惡心及癲癇發(fā)生率分別為9.4%、15.6%及12.5%，經(jīng)積極對癥治療后均可緩解。1年后，僅2例（6.3%）患者出現(xiàn)2級認知功能障礙，4例（12.5%）患者出現(xiàn)2級記憶力損傷，2例（6.3%）患者出現(xiàn)3級記憶力損傷。該結果稍高于行海馬保護的全腦WBRT+瘤床推量方案［19，21］。保護海馬的全腦WBRT也許是今后發(fā)展的方向。再次，該方案可獲得較好的放療總有效率（71.9%）、腫瘤的局部控制率（96.9%）及1年生存率（44%）。該結果與多個文獻報道類似［］。

綜上所述，對于合并1～4個腦轉(zhuǎn)移灶的肺癌患者，行全腦5野IMRT（40 Gy/20 f）+瘤床SIB（共10 Gy，即總量50 Gy/20 f）治療方案是可行的，可獲得較佳的劑量分布與危及器官保護，治療計劃的制定與優(yōu)化相對簡單，治療相關的急性及晚期不良反應低，可獲得較佳的放療總有效率與1年生存率。但其晚期不良反應的評價尚需繼續(xù)隨訪。保護海馬的腦轉(zhuǎn)移灶放射治療是今后發(fā)展的方向。

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Feasibility study on the treatment for brain metastases of lung cancer via intensity-modulated radiotherapy combined with simultaneous integrated boost

CHENG Xuebin， XIAO Lin
（Department of Oncology， Jiangmen Central Hospital， Jiangmen 529070， Guangdong Province， China）
Correspondence to: CHENG Xuebin E-mail: chen18632@163.com

Background and purpose: The incidence of lung cancer with brain metastasis tends to go up. The technique of intensity-modulated radiotherapy （IMRT） with simultaneous integrated boost （SIB） for tumor bed is a new treatment choice for patients with brain metastasis. This study aimed to investigate the feasibility of IMRT combined with SIB for tumor bed in the treatment of brain metastases of lung cancer by exploring its short-term clinical effect and treatment-related toxicities. Methods: Thirty-two patients who were diagnosed as having lung cancer with 1-4 brain metastases were prospectively collected. All the brain metastases were treated with whole brain 5 fields IMRT （40 Gy/20 f） combined with SIB （50 Gy/20 f）. The dosage distribution within the target volume and dose-volume histogram were evaluated. Meanwhile， the overall response rate of radiotherapy， the local tumor control rate， 1-year survival rate， treatment-related acute and late toxicities were also calculated. Results: All patients were treated with IMRT successfully. The rate of Grade 2 vomitting， nausea， epilepsy was 9.4%， 15.6%， and 12.5%， respectively. Two cases had Grade 2 cognitive impairment， 4 cases had Grade 2 memory injury， and 2 cases had Grade 3 memory injury. There were no any Grade 4 events of acute and late toxicities. The overall response rate of radiotherapy was 71.9%. The local tumor control rate was 96.9%， and 1-year survival rate was 44%. Conclusion: It is feasible to use 5 fields IMRT （40 Gy/20 f）combined with SIB （boosting 10 Gy， i.e. total dose 50 Gy/20 f） for the treatment of brain metastases of lung cancer.

Intensity-modulated radiotherapy； Lung cancer； Brain metastasis； Simultaneous integrated boost

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.08.008

R734.2

A

1007-3639（2016）08-0687-06

程學斌 E-mail：chen18632@163.com

（2016-03-15

2016-06-02）