王 躍 王恒哲 楊 露

（中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031）

高血脂癥藥物開發(fā)的發(fā)展態(tài)勢分析

王 躍 王恒哲 楊 露

（中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031）

高血脂癥是導致動脈粥樣、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的主要原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，每年全球范圍內(nèi)約1700萬人死于該疾病，占全球死亡總?cè)藬?shù)的30%左右。截至2016年8月20日，全球各醫(yī)藥企業(yè)和研究機構(gòu)至少已經(jīng)對284個靶標的1017種高血脂癥治療用藥進行研發(fā)，文章就其中高血脂癥藥物的技術(shù)手段、競爭態(tài)勢及市場前景進行了分析。

高血脂癥是一種全身性疾病，是指血中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）過低、膽固醇（TC）和/或甘油三酯（TG）過高，現(xiàn)代醫(yī)學稱之為血脂異常。由于脂質(zhì)不溶或微溶于水，必須與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白形式存在，因此，高血脂癥通常表現(xiàn)為血清脂蛋白濃度升高，顧又稱為高脂蛋白血癥。高血脂癥通常沒有任何臨床癥狀，但其被認為是引起人類動脈粥樣硬化性疾病的主要危險因素，進而誘發(fā)高危險性疾病，包括冠心病、腦梗死等。隨著對高血脂與心血管疾病關(guān)系的不斷研究，人們已經(jīng)逐漸認識到降低血脂對于減少心血管疾病的風險具有重要意義。近年來，調(diào)血脂藥物成為各大醫(yī)藥公司競爭的焦點，目前臨床應用和處于研發(fā)階段的調(diào)脂類藥物包括他汀類藥物、煙酸類藥物、新型膽固醇吸收抑制劑、貝特類降脂藥、膽酸鰲合劑類降脂藥等。而且隨著研究的深入，新的作用靶點的藥物（抑制劑/激活劑）紛紛涌現(xiàn)。文章從主要靶標、開發(fā)企業(yè)以及市場前景這三個角度，對高血脂癥用藥的發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢進行系統(tǒng)性的分析。

1 高血脂癥治療用藥的主要靶標

在研藥物中，小分子治療藥物數(shù)量約占80%，生物技術(shù)藥物占20%。近年來，越來越多新的藥物靶點被開發(fā)，研究較多的主要有以下幾個。①核肝X受體（liver X receptors，LXRs）。LXRs是氧甾醇受體，在肝臟表達豐富?；罨腖XRs能上調(diào)膽汁酸經(jīng)典合成途徑的關(guān)鍵限速酶——膽固醇7α羥化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）的表達，加速膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化；LXRs在肝外組織還能促進膽固醇的酯化、儲存和逆轉(zhuǎn)運；另外，LXRs在腸道中能抑制過度吸收膽固醇，減少體內(nèi)膽固醇含量，在脂質(zhì)代謝上有重要的作用。②過氧化物酶體增殖劑激活受體（peroxisome proliferatoractivated receptors，PPARs）。PPARs屬于配體活化的核受體超家族，PPARs的激活劑可以誘導肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid-binding protein， FABP）表達，進而加速脂肪酯（FA）的攝取和轉(zhuǎn)運，有效清除血脂；另外，PPARs激活后可以促進FA的β-氧化、ω-氧化以及酯化，加速血脂的轉(zhuǎn)運；同時，還能誘導Apo AI和Apo AII表達，使Apo CIII的表達降低，分別促進膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運和延長極低密度脂蛋白（VLDL）的水解。③膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）。CETP抑制劑是一種有效的升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的藥物，阻斷膽固醇酯向含Apo B的脂蛋白，如低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等的轉(zhuǎn)運，從而升高HDL-C水平，增大HDL顆粒，同時也使膽固醇酯轉(zhuǎn)運至巨噬細胞形成泡沫細胞。④法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）。FXR激活劑可降低TG、VLDL、游離FA、膽固醇水平。⑤載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）。Apo有多種亞型，Apo AI、Apo AII的激活劑能促進膽固醇的逆向轉(zhuǎn)化；Apo B是低密度脂蛋白（LDL）的主要組成成分，降低Apo B可以有效減少粥樣斑塊；而抑制apo CIII則能延長VLDL的水解。迄今為止，全球已對至少284個靶標進行了高血脂癥治療藥物的開發(fā)（表1和表2僅列出部分研究較多的小分子藥物靶標和生物技術(shù)藥物靶標）。

表1 部分高血脂癥藥物治療用小分子藥物靶標

表1 部分高血脂癥藥物治療用小分子藥物靶標 （續(xù)表）靶 標 作用機制最高研發(fā)階段停研 藥物發(fā)現(xiàn)臨床Ⅰ期臨床Ⅱ期臨床Ⅲ期 已上市 總計抗帕金森病 抗帕金森病 22抗病毒 抗病毒 12 3 Apo A1激動劑 11 Apo A1調(diào)節(jié)劑 11 Apo B拮抗劑 11 Apo C3調(diào)節(jié)劑 1 1 Apo E激動劑 1 1 Apo調(diào)節(jié)劑 1 1 Apo細胞凋亡調(diào)節(jié)Bcl-w抑制劑 1 1細胞凋亡調(diào)節(jié)劑 細胞凋亡調(diào)節(jié)Bcl-x抑制劑 11細胞凋亡刺激劑 11 2膽汁酸調(diào)節(jié)劑 112膽汁酸螯合劑 8 210膽汁酸轉(zhuǎn)運抑制劑 3 1 1 5鈣通道 鈣通道抑制劑 1 1 2 1 3 5 13 L型鈣離子通道抑制劑 1 2 1 4膽汁酸膽固醇結(jié)合劑 4 4膽固醇CETP抑制劑 7 1 1 2 2 13膽固醇調(diào)節(jié)劑 5 1 1 1 8膽固醇合成抑制劑 6 1 1 1 9雌激素受體 雌激素受體拮抗劑 1 1雌激素受體調(diào)節(jié)劑 11 FXR FXR激動劑 1 1 FXR調(diào)節(jié)劑 1 1纖維抑制劑 纖維抑制劑 1 2 3 HDL-C強化劑 HDL-C強化劑 10 1 5 3 3 22 HMG-CoA還原酶抑制劑 HMG-CoA還原酶抑制劑 12 9 8 4 9 23 65低血糖劑 降糖藥 10 11 1 5 7 4 38 IL-10釋放刺激劑11 IL-12釋放抑制劑1 1 IL-17拮抗劑 1 1 IL-19調(diào)節(jié)劑 1 1 IL-23釋放抑制劑 1 1 IL-8拮抗劑 1 1白細胞介素（IL）

注：1.數(shù)據(jù)來源為Thomson Reuters Cortellis，下同。2. 表中所顯示數(shù)值為藥物數(shù)量。3.部分靶標之間形成交叉關(guān)系 。4.這里的最高研發(fā)階段指對應藥物的最高研發(fā)階段（其適應證并不一定是高血脂癥）。

表2 部分高血脂癥治療用生物技術(shù)藥物靶標靶 標 作用機制最高研發(fā)階段停研 藥物發(fā)現(xiàn)臨床Ⅰ期臨床Ⅱ期臨床Ⅲ期 已上市 總計血管生成素血管生成素相關(guān)蛋白3抑制劑 1 1 1 3血管生成素相關(guān)蛋白3調(diào)節(jié)劑 1 1抗炎 抗炎 7623 321抗動脈硬化 抗動脈硬化 8 13 3 5 1 30抗高膽固醇血劑 抗高膽固醇血劑 13 9 4 5 1 3 35抗高血脂 抗高血脂 612 211抗高甘油三酯血癥 抗高甘油三酯血癥 4 1 1 6反義寡核苷酸抑制劑 反義寡核苷酸抑制劑 2 2 1 1 1 1 8抗病毒 抗病毒 1 11 3 ApoB基因抑制劑 3 2 1 6 Apo A1激動劑 2 1 1 1 5 Apo A1調(diào)節(jié)劑 2 2 Apo B100拮抗劑 1 1 Apo B100調(diào)節(jié)劑 2 2 Apo C3拮抗劑 1 1 2 Apo E激動劑 1 1 1 3 Apo 3心血管藥 1 2心血管藥心血管診斷試劑 1 1 2 CD3拮抗劑11 CD31激動劑 11 CD34拮抗劑 1 1 CD68調(diào)節(jié)劑 1 1 CD97激動劑 1 1 CD97調(diào)節(jié)劑 1 1分化抗體群（CD）膽固醇結(jié)合劑 1 1膽固醇CETP抑制劑 1 1 2膽固醇調(diào)節(jié)劑 2 1 3

注：1.數(shù)據(jù)來源為Thomson Reuters Cortellis，下同。2. 表中所顯示數(shù)值為藥物數(shù)量。3.部分靶標之間形成交叉關(guān)系 。4.這里的最高研發(fā)階段指對應藥物的最高研發(fā)階段（其適應證并不一定是高血脂癥）。

表3 全球部分已上市（或已注冊）的高血脂癥治療用藥及其對應企業(yè)藥物名稱 原研企業(yè) 在研企業(yè) 作用機制 藥物類型fluvastatin 諾華 諾華 HMG-CoA還原酶抑制劑 小分子藥物rosuvastatin 鹽野義制藥 阿斯利康；大雄制藥；鹽野義制藥 HMG-CoA還原酶抑制劑 小分子藥物lomitapide 施貴寶 Aegerion制藥 微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑 小分子藥物simvastatin 默克 默克 HMG-CoA還原酶抑制劑 小分子藥物ezetimibe 先靈葆雅 拜耳；默克；先靈葆雅 NPC1L1蛋白抑制劑 小分子藥物icosapent ethyl Scotia制藥 Amarin生物制藥；億騰醫(yī)藥 ApoB拮抗劑； 磷脂酶A2抑制劑 小分子藥物doconexent ethyl ester + icosapent ethyl ester Pronova制藥 雅培；Kuhnil制藥； Mediwin；輝瑞；武田制藥 ?；D(zhuǎn)移酶抑制劑 小分子藥物lercanidipine Recordati制藥 柏林化學； LG生命科學；李氏大藥廠控股（香港）有限公司 鈣通道抑制劑 小分子藥物alirocumab 賽諾菲 再生元制藥；賽諾菲 PCSK9 生物技術(shù)藥物evolocumab 安進 安進；安斯泰來 PCSK9 生物技術(shù)藥物canakinumab 諾華 諾華 免疫球蛋白G1激動劑；IL-1β配體抑制劑 生物技術(shù)藥物ezetimibe + simvastatin 默克 默克 HMG-CoA還原酶抑制劑 小分子藥物atorvastatin + amlodipine 輝瑞 Almirall制藥；輝瑞 鈣通道抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑 小分子藥物rilonacept 再生元制藥 再生元制藥 IL-1拮抗劑；IL-1β配體抑制劑 生物技術(shù)藥物pioglitazone 武田制藥 禮來； 諾和諾德；輝瑞；武田制藥 胰島素增敏劑； PPARγ激動劑 小分子藥物atorvastatin Parke-Davis制藥 Almirall制藥；安斯泰來；輝瑞 HMG-CoA還原酶抑制劑 小分子藥物colesevelam GelTex制藥 第一三共；賽諾菲健贊；Valeant制藥 — 小分子藥物ursodeoxycholic acid 三菱東京制藥 Aptalis制藥；大雄制藥；田邊三菱制藥 — 小分子藥物liraglutide 馬薩諸塞州總醫(yī)院 諾和諾德；輝瑞 胰高血糖素樣肽-1激動劑 生物技術(shù)藥物acipimox 輝瑞法瑪西亞普強 伊爾東制藥；輝瑞 — 小分子藥物gemfibrozil 輝瑞 輝瑞 — 小分子藥物fenofibrate 福尼爾制藥 — 脂蛋白脂酶刺激劑；PPARα激動劑 小分子藥物ospemifene Hormos醫(yī)療集團 日本鹽野義制藥 雌激素受體調(diào)節(jié)劑 小分子藥物ezetimibe + atorvastatin 先靈葆雅 默克 HMG-CoA還原酶抑制劑 小分子藥物

表 3 全球部分已上市（或已注冊）的高血脂癥治療用藥及其對應企業(yè) （續(xù)表）

表 3 全球部分已上市（或已注冊）的高血脂癥治療用藥及其對應企業(yè) （續(xù)表）

與小分子藥物相比，已經(jīng)進入臨床研究階段或已經(jīng)上市（包括已經(jīng)完成預注冊的藥物）的生物技術(shù)藥物并不多，表2所列舉的是其中研究相對較多的靶標及其對應藥物的最高研發(fā)階段。與小分子藥物開發(fā)的靶標類似，Apo受體、HDL-C受體以及LDL受體等調(diào)節(jié)劑或拮抗劑開發(fā)的相對較多。值得一提的是，生物技術(shù)藥物靶標也包括一些特殊的靶標，如CD、IL、PCSK9等。CD或IL的調(diào)節(jié)劑或拮抗劑可以有效抑制炎癥反應，對由炎性遞質(zhì)介導的粥樣硬化斑塊的形成具有明顯的改善作用。PCSK9是一類新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)LDL受體表達的血清蛋白，主要在肝臟和小腸內(nèi)合成，可在肝細胞表面與LDL受體結(jié)合，在溶酶體內(nèi)降解LDL受體，從而影響LDL分解代謝，使血LDL-C水平升高。因此，PCSK9已經(jīng)成為新一代調(diào)脂藥作用熱門研究靶點，PCSK9抑制劑的研發(fā)被寄予厚望。

2 高血脂癥治療用藥的開發(fā)企業(yè)

截至2016年8月20日，全球共有60個高血脂癥治療用藥物在美國、加拿大、歐盟等多個國家和地區(qū)上市。這些藥物中小分子藥物占多數(shù)，生物技術(shù)藥物則相對較少。表3列出了部分已經(jīng)上市的高血脂癥治療用藥，從開發(fā)企業(yè)來看，這些藥物多由歐美和日本大型企業(yè)開發(fā)，且針對不同藥物類型主要研究的靶標也各不相同。其中小分子藥物的主要靶標更多的集中于HMG-CoA還原酶、PPAR、AT1、鈣通道等。而生物技術(shù)藥物以IL、PCSK9等作為靶標進行開發(fā)。從企業(yè)所研發(fā)藥物的技術(shù)來源來看，目前不少原研企業(yè)的產(chǎn)品已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給其他企業(yè)進行開發(fā)，且有多家企業(yè)針對同一個藥物進行研發(fā)。

值得一提的是，國內(nèi)企業(yè)雖然起步較晚，但也有4家企業(yè)從事高血脂癥治療用藥的開發(fā)，分別是北京韓美制藥有限公司、北京北大維信生物科技有限公司、北大醫(yī)藥股份有限公司以及豐業(yè)控股有限公司。其中，北京韓美制藥有限公司針對HMG-CoA還原酶抑制劑和AT1R拮抗劑開發(fā)了治療高血脂癥治療藥物，且均已上市。

3 高血脂癥治療用藥的市場前景

據(jù)世界心臟聯(lián)盟分析預計，到2020年，心肌梗死和腦卒中將從目前死因的第5與第6位升至第1與第4位，全球心血管病死亡率將增加50%，達2500萬人，其中1900萬發(fā)生在發(fā)展中國家。我國國民心血管病危險因素流行趨勢明顯，高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖患病率持續(xù)升高，心血管病死亡率超過腫瘤，是我國人群首位死因。

據(jù)統(tǒng)計，具體到已開發(fā)藥物的市場前景， 2015年全球調(diào)脂藥市場規(guī)模接近2 8 0億美元（按制劑出廠金額計）。據(jù)Datamonitor Healthcare統(tǒng)計數(shù)據(jù)預測， 2021年美國、日本、法國、德國、意大利、西班牙、英國7個國家降血脂藥銷售額將高達295.4億美元，遠超目前的全球市場規(guī)模。進一步具體到藥物，盡管他汀類藥物［羅蘇伐他汀（rosuvastatin）和阿托伐他?。╝torvastatin）］在心血管疾病治療中取得了顯著進展，但是受到幾個重要他汀類藥物專利到期的影響，近幾年全球調(diào)血脂藥物市場銷售出現(xiàn)了萎縮，未來幾年的銷售額將進一步下滑。雖然藥品銷售規(guī)模萎縮，但用藥剛需仍在增長，且市場上仍存在不少他汀類藥物未滿足的用藥需求，因此國內(nèi)外不少藥企都鉚足勁研發(fā)新一代降脂效果更優(yōu)的創(chuàng)新藥物。國外研究機構(gòu)預測，隨著新一代調(diào)脂藥物的問世，調(diào)脂藥市場規(guī)模有望強力反彈。據(jù)報道，2015年7月21日，安進（Amgen）公司研發(fā)的PCSK9抑制劑Repatha （evolocumab）獲歐盟批準，成為全球首個上市的PCSK9抑制劑類調(diào)脂藥；隨后賽諾菲與再生元合作研發(fā)的PCSK9抑制劑Praluent（alirocumab） 7月24日獲FDA批準，成為美國市場上首個新一代PCSK9抑制劑類調(diào)脂藥。這兩類藥在未來幾年的年銷售額可觀，或?qū)⒃?021年達到50億美元（圖1）。

［本研究獲得2015年度科技創(chuàng)新戰(zhàn)略研究專項（ZLY2015037）資助。］

圖1 部分高血脂癥治療用藥的全球銷售額及市場預測

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.05.011

王躍，碩士，助理館員。主要從事生物醫(yī)藥、生物技術(shù)、生物制造等生物產(chǎn)業(yè)各子領域的產(chǎn)業(yè)與技術(shù)情報研究。

E-mail：wangyue2016@sibs.ac.cn