李　琪綜述，張　慶審校

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癲癇持續(xù)狀態(tài)研究進(jìn)展

李琪1綜述，張慶2審校

癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus,SE)是一種以持續(xù)的癲癇發(fā)作為特征的病理狀態(tài)，為神經(jīng)科常見的危急重癥。其短期死亡率達(dá)3%～46%[1]，給患者及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。為增強(qiáng)臨床醫(yī)師對SE的認(rèn)識，降低患者死亡率，提高患者生存率，本文將對近年來SE的研究進(jìn)展做以下綜述。

1　SE的定義演變

SE的定義是在1970年由國際抗癲癇聯(lián)盟(The International League Against Epilepsy，ILAE)首次提出：指一次發(fā)作持續(xù)足夠長時(shí)間，或反復(fù)發(fā)作以至于產(chǎn)生一種固定而持久的狀態(tài)[2]。1981年，ILAE對該定義做了微小修改：即一次發(fā)作持續(xù)足夠長時(shí)間，或反復(fù)發(fā)作，發(fā)作間期未能恢復(fù)至正常狀態(tài)[3]。2001年，ILAE將SE定義再次修改為：發(fā)作時(shí)間超過該類型大多數(shù)患者的發(fā)作持續(xù)時(shí)間，或頻繁發(fā)作，發(fā)作間期中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能未恢復(fù)到基線水平[4]。然而ILAE在SE的定義中一直未提出一個(gè)精確的時(shí)間窗。傳統(tǒng)認(rèn)為，SE的持續(xù)時(shí)間為30 min，我國也一直沿用該時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)。

隨著臨床試驗(yàn)及研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)，超過5 min的全面驚厥發(fā)作難以自行停止，需緊急處理[5]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明：SE發(fā)作30 min即產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)永久性損傷[6]，并對抗癲癇藥物產(chǎn)生耐藥性[7]。因此，2012年美國神經(jīng)重癥學(xué)會發(fā)布的指南中將SE定義為：臨床發(fā)作或腦電圖提示的癇樣放電持續(xù)5 min及以上，或反復(fù)癲癇發(fā)作，發(fā)作間期意識未恢復(fù)到基線水平[8]。2015年，ILAE分類和術(shù)語委員會及流行病學(xué)委員會組成工作組，共同提出了SE的新定義[9]。新定義中包含兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)：即持續(xù)發(fā)作需處理的時(shí)間(t1)，以及對患者產(chǎn)生永久損害如神經(jīng)元損傷、神經(jīng)元壞死、神經(jīng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)改變及功能障礙的時(shí)間(t2)。其中，在驚厥性SE中，t1為5 min，t2為30 min，該時(shí)間是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究的基礎(chǔ)上提出的。而在其他類型的SE中，并沒有足夠?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)支持，仍需要人們不斷的探索及研究。

2　SE的流行病學(xué)

北愛爾蘭的一項(xiàng)研究表明，驚厥性SE的發(fā)病率為6～41/100000，并存在兩個(gè)高峰期：即嬰兒期和60歲以上老年期。該研究同時(shí)表明，驚厥性SE病死率達(dá)7.6%～39%，其中老年患者的病死率為38%，高于青年患者的14%[10]。Al-Mufti報(bào)道了在20%～48%的癲癇患者中，存在腦電圖記錄的非驚厥性發(fā)作(nonconvulsive electrographic seizures，NCSz)。其中，有14%的患者會繼發(fā)無明顯臨床表現(xiàn)的非驚厥性SE。在神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房，約有1/3的患者將會出現(xiàn)NCSz，其中大部分患者將隨后發(fā)生非驚厥性SE[11]。泰國一項(xiàng)對2004年-2012年國家數(shù)據(jù)庫的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SE患者男性居多(65.7%)，該地區(qū)SE的發(fā)病率逐年上升，2004年發(fā)病率最低，為1.29/100000，2012年發(fā)病率最高，為5.20/100000，且預(yù)后不良的前三位因素為年齡超過60歲、女性和于基層醫(yī)院治療[12]。

美國2014年的研究發(fā)現(xiàn)，黑種人的發(fā)病率為13.7/100000，高于白種人(6.9/100000)及其他種族(7.2/100000)。然而，黑種人的病死率(7.2%)卻低于白種人(9.8%)及其他種族(9.2%)[13]。

3　SE的分類

有關(guān)SE的分類方法復(fù)雜且繁多，目前尚無統(tǒng)一意見。為了促進(jìn)臨床醫(yī)師之間更好的交流并指導(dǎo)臨床治療，ILAE于2015年提出了一種新的SE分類方法[9]。該方法將為每一名患者的診斷及治療的提供框架(見表1)。

4　SE的管理(Management)

近年來對SE的管理越來越集中于早期診斷和及時(shí)處理上，以減少持續(xù)發(fā)作對神經(jīng)系統(tǒng)造成的損害，同時(shí)降低SE致殘率及致死率，從而提高患者生存率及生存質(zhì)量。

4.1驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(convulsive status epilepticus，CSE)CSE必須迅速處理，以避免神經(jīng)元的損傷以及難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(refractory status epilepticus,RSE)的發(fā)生，且越早處理，效果越好[14]。目前，文獻(xiàn)對SE治療的分期并不一致。但絕大多數(shù)文獻(xiàn)依據(jù)CSE的進(jìn)展及治療效果均將其分為3個(gè)階段。其目的都是為了指導(dǎo)臨床醫(yī)師在現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上更專注于藥物的選擇。

4.1.1第一階段治療又稱早期治療、院前治療或緊急治療。該階段治療首選苯二氮卓類藥物，這在多個(gè)指南中均有提及[15,16]。其中靜脈注射(intravenous，IV)為首選給藥方式。還可通過肌肉注射(intramuscular，IM)、直腸、鼻腔、口腔含化等途徑。IV首選勞拉西泮，其次為咪達(dá)唑侖及地西泮[15,16]。Alldredge等一項(xiàng)SE院前急救試驗(yàn)表明：勞拉西泮和地西泮能有效終止CSE發(fā)作，且出現(xiàn)心、肺并發(fā)癥的比例顯著低于安慰劑組。該試驗(yàn)同時(shí)發(fā)現(xiàn)，CSE控制不佳較使用苯二氮卓類藥物更易導(dǎo)致低氧血癥或氣道梗阻[17]。因此，我們不必出于對患者氣道安全的考慮而降低藥物劑量。Betjemann于2015年報(bào)道的CSE藥物治療(見表2)[18]。

表1　SE分類

表2　Betjemann 報(bào)道的CSE藥物治療

4.1.2第二階段治療又稱進(jìn)展期治療、初始治療或急診治療。所有的CSE患者在第一階段治療結(jié)束后，無論SE是否得到控制，均應(yīng)立即進(jìn)入第二階段治療。該階段主要使用抗癲癇藥(antiepileptic drugs，AEDs)以預(yù)防癲癇復(fù)發(fā)。其中，首選靜脈注射苯妥英或它的前體藥物磷苯妥英；其次為丙戊酸、苯巴比妥及左乙拉西坦。近年來，拉科酰胺作為一種潛在的二線AEDs引起了研究者的關(guān)注。盡管目前對其研究有限，但Hao等通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，給予拉科酰胺200～400 mg IV能夠安全有效的終止SET[19]。

4.1.3第三階段治療包括RSE及超級RSE RSE通常指經(jīng)一線藥物(苯二氮卓類)聯(lián)合一種二線抗癲癇藥治療后仍不能控制的SE。由于患者通常已處于昏迷狀態(tài)，因此，常需要借助腦電圖提示持續(xù)性癇樣放電來診斷RSE。據(jù)Betjemann報(bào)道，SE患者中有23%～43%將進(jìn)展成RSE，其死亡率達(dá)17%～39%[18]。因此，對于RSE，越來越多的學(xué)者推薦早期使用麻醉劑以迅速終止發(fā)作，避免長時(shí)間發(fā)作加重對神經(jīng)元的損害。常用的麻醉藥物首選咪達(dá)唑侖或丙泊酚持續(xù)微量泵泵。如病情頑固時(shí)，可選擇戊巴比妥持續(xù)輸注。此外，歐洲一些國家還推薦使用硫噴妥鈉持續(xù)靜脈輸注。治療的同時(shí)建議使用腦電圖來監(jiān)測治療效果。當(dāng)腦電圖出現(xiàn)爆發(fā)抑制后，建議停用麻醉藥。爆發(fā)抑制是指，腦電圖中表現(xiàn)為θ波和(或)δ波，有時(shí)混雜更快的快波的爆發(fā)被相對靜止的腦電所間隔形成的一種特殊腦電波形。在停用麻醉劑之前應(yīng)繼續(xù)給予至少24 h的腦電圖監(jiān)測，并且給予兩種或兩種以上治療劑量的AEDs維持。如果停用麻醉劑后出現(xiàn)癲癇復(fù)發(fā)，則稱為超級RSE或惡性SE。此時(shí)應(yīng)迅速恢復(fù)到發(fā)作控制時(shí)的劑量，或加用或減用另一種AEDs。近年來，有研究者正嘗試其他的干預(yù)措施，如靜脈應(yīng)用氯胺酮、吸入型麻醉劑如異氟醚，以及一些非藥物治療方式如：生酮飲食、低溫誘導(dǎo)治療及電休克治療等。從根本上講，如果未能找出病因，任何藥物或非藥物治療方式均不可能終止RSE。因此，積極尋找并消除病因是治療超級RSE的關(guān)鍵。近年來，免疫性因素越來越多的被認(rèn)為是一些難以解釋的新發(fā)SE，特別是RSE的病因。Hocker提出，對于病因不明的患者，在排除感染的前提下，可以嘗試血漿置換或靜脈應(yīng)用免疫球蛋白等免疫療法[14]。

4.2非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(nonconvulsive status epilepticus，NCSE)NCSE是指腦電圖上持續(xù)的癇樣放電，導(dǎo)致出現(xiàn)臨床上的非驚厥性發(fā)作，其具體可表現(xiàn)為失語、遺忘、意識障礙或行為改變，包括意識模糊、昏迷、譫妄、躁狂等；有時(shí)也可出現(xiàn)自動(dòng)癥、眼球偏斜、眼球震顫樣運(yùn)動(dòng)(常為水平性)或面部、口周、腹部及肢體的輕微抽動(dòng)[20]。相對于CSE，大多數(shù)NCSE并未引起威脅生命的系統(tǒng)性并發(fā)癥，通常不被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)急癥。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在 NCSE 后可產(chǎn)生長期的認(rèn)知功能障礙[21]，因此，出于對患者腦保護(hù)的原則，NCSE仍需早期積極治療。目前對于NCSE的治療尚無明確統(tǒng)一的意見。有文獻(xiàn)報(bào)道，NCSE的初始治療首選苯二氮卓類藥物，靜脈給予地西泮10 mg或勞拉西泮4 mg。如果10 min后癲癇持續(xù)狀態(tài)仍未終止，可給予相同劑量重復(fù)一次。如發(fā)作仍未控制，則靜脈應(yīng)用丙戊酸25～45 mg/kg (速度為6 mg/k/min)或苯巴比妥20 mg/kg(速度為50 mg/kg/min)[22]。若苯二氮卓類藥物及一種AEDs仍不能控制，在應(yīng)用麻醉劑前可考慮增加另外一種AEDs，尤其對于意識保留者不提倡早期使用麻醉藥物。若嘗試過多種AEDs后仍無法控制，建議應(yīng)用麻醉劑。若患者意識嚴(yán)重受損，對患者的管理同CSE的管理。

5　展　望

綜上所述，SE在診斷及治療方面雖然已取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但仍存在諸多問題需要進(jìn)一步解決。首先，SE的發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚；其次，如何平衡RSE使用麻醉劑的臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；再次，對于AEDs耐藥性的發(fā)生，仍然缺乏有效的預(yù)防手段。這些均需大量的基礎(chǔ)及臨床研究來求證。同時(shí)，我國有關(guān)NCSE診斷及治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)極為缺乏，導(dǎo)致NCSE易漏診。因此，需要臨床醫(yī)師提高對NCSE的認(rèn)識，以更好的控制SE的發(fā)作，提高患者的生存質(zhì)量。

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1003-2754(2016)04-0378-03

R742.1

2016-02-28；

2016-03-30

國家自然科學(xué)基金(No.81271443)；寧夏自然科學(xué)基金(No.NZ13133)；寧夏顱腦疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題資助(No.XY201513)

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，寧夏 銀川 750004)

張慶，E-mail：nxzhangqing@aliyun.com