牟萍，蘭伯恩，吳孟軒

（四川省自貢市第三人民醫(yī)院，四川自貢643020）

醫(yī)院81例嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)/不良事件報(bào)告分析

牟萍，蘭伯恩，吳孟軒

（四川省自貢市第三人民醫(yī)院，四川自貢643020）

目的分析醫(yī)院嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的特點(diǎn)及影響因素，為臨床合理用藥及用藥安全提供依據(jù)。方法回顧性分析2013年至2015年醫(yī)院上報(bào)的81例嚴(yán)重ADR的患者基本情況、涉及藥品類(lèi)型、給藥途徑、累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸及其他。結(jié)果收集的81例嚴(yán)重ADR，以50歲以上患者最多見(jiàn)（66.67%）；涉及藥品種類(lèi)以降糖降壓等心血管藥物（27.16%）、抗腫瘤藥物（25.93%）、抗菌藥物（17.28%）最常見(jiàn)；藥品劑型以注射劑（56.79%）和口服藥（43.21%）為主；累及器官/系統(tǒng)主要為血液系統(tǒng)（29.63%）、消化系統(tǒng)（17.28%）、皮膚及附件（14.81%）；臨床轉(zhuǎn)歸好轉(zhuǎn)60例（74.07%），痊愈17例（20.99%），未好轉(zhuǎn)3例（3.70%），死亡1例（1.23%）。結(jié)論發(fā)生嚴(yán)重ADR與患者年齡大、并發(fā)多種疾病、藥品聯(lián)合應(yīng)用、藥品本身毒性等因素相關(guān)。為提高醫(yī)院合理用藥水平，減少和避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中老年人用藥、抗腫瘤藥物及靜脈給藥的監(jiān)測(cè)，加強(qiáng)用藥教育和用藥指導(dǎo)。

嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)；不良事件；分析；報(bào)告；合理用藥

藥品不良反應(yīng)（ADR）是指正常劑量藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)，是用藥安全的重點(diǎn)內(nèi)容［1］。嚴(yán)重ADR易對(duì)患者致癌、致畸、致出生缺陷；對(duì)生命有危險(xiǎn)并會(huì)對(duì)人體造成永久或顯著性傷害；對(duì)器官功能會(huì)產(chǎn)生永久損傷；導(dǎo)致患者住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)，甚至死亡。嚴(yán)重ADR不僅危及患者的生命安全和健康，而且在精神和經(jīng)濟(jì)上都會(huì)給患者造成很大損害。世界衛(wèi)生組織（WHO）《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告指南》中指出，ADR信號(hào)的獲得取決于不良事件的嚴(yán)重程度和報(bào)告中所含信息的質(zhì)量，新的和嚴(yán)重的報(bào)告才是有效預(yù)警信號(hào)的來(lái)源［2］。為了解我院嚴(yán)重ADR發(fā)生情況，減少或避免其重復(fù)發(fā)生，確保患者的用藥安全有效，發(fā)揮臨床藥學(xué)監(jiān)測(cè)工作的指導(dǎo)作用，筆者回顧性分析了我院2013年至2015年收集上報(bào)的81例嚴(yán)重及新的嚴(yán)重ADR，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1資料來(lái)源

選取我院2013年至2015年上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)，并經(jīng)監(jiān)測(cè)中心評(píng)價(jià)有效的ADR 630例，其中嚴(yán)重及新的嚴(yán)重ADR 81例，占12.86%，81例嚴(yán)重ADR均導(dǎo)致患者住院、住院時(shí)間延長(zhǎng)或危及生命，甚至死亡。

1.2方法

回顧性分析81例患者的性別、年齡、用藥情況、累及器官/系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及分型、轉(zhuǎn)歸及其他等。

2　結(jié)果

2.1患者性別及年齡

81例嚴(yán)重ADR報(bào)告中，患者男41例，女40例；年齡0～93歲，詳見(jiàn)表1。

2.2藥品種類(lèi)

81例嚴(yán)重ADR中，不同類(lèi)別藥品按使用人數(shù)排序，降糖、降壓等心血管藥物，抗腫瘤藥物，抗菌藥物，激素及非甾體類(lèi)藥物排前4位，詳見(jiàn)表2。

尺寸優(yōu)化也叫參數(shù)優(yōu)化技術(shù).在不改變零部件的形狀以及拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)情況下，優(yōu)化桿梁截面尺寸、板件厚度等尺寸參數(shù)[5].

表1　嚴(yán)重ADR患者年齡分布（n=81）

2.3給藥途徑及聯(lián)合用藥

81例嚴(yán)重ADR患者中，經(jīng)靜脈給藥46例（56.79%），口服給藥35例（43.21%）；可疑藥物中聯(lián)合用藥43例（53.09%）。

2.4ADR類(lèi)型及臨床表現(xiàn)

按WHO發(fā)布的ADR術(shù)語(yǔ)集分別對(duì)嚴(yán)重ADR的類(lèi)型及臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類(lèi)，結(jié)果見(jiàn)表3?？梢?jiàn)，嚴(yán)重ADR以血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及皮膚附件損害為主。

2.5發(fā)生類(lèi)別及轉(zhuǎn)歸

表2　81例嚴(yán)重ADR患者用藥情況

表3　嚴(yán)重ADR類(lèi)型及臨床表現(xiàn)（n=81）

81例嚴(yán)重ADR按與藥理作用有無(wú)相關(guān)分為A型和B型，其中A型64例（79.01%），B型17例（20.99%）。A型中最長(zhǎng)服藥時(shí)間達(dá)84個(gè)月；好轉(zhuǎn)60例（74.07%），痊愈17例（20.99%），未見(jiàn)好轉(zhuǎn)3例（3.70%），死亡1例（1.23%）；在醫(yī)院外服藥造成的嚴(yán)重ADR 35例（43.21%），主要以口服藥（29例）為主，服藥時(shí)間均較長(zhǎng)；院內(nèi)發(fā)生46例（56.79%），具體藥品見(jiàn)表4，其中注射劑41例（89.13%），以抗腫瘤藥物及抗菌藥物為主，46例中45例好轉(zhuǎn)及痊愈，1例病情加重。

表4　46例院內(nèi)嚴(yán)重ADR藥品分布情況（n=46）

3　討論

我院收集的ADR中，嚴(yán)重ADR占12.86%，遠(yuǎn)低于WHO規(guī)定的30%，可能與我院醫(yī)務(wù)人員對(duì)ADR尤其是嚴(yán)重ADR重視程度不夠、存在漏報(bào)有關(guān)，應(yīng)加強(qiáng)嚴(yán)重ADR的宣傳及上報(bào)。

嚴(yán)重ADR患者男女性別上無(wú)顯著性差異（P＞0.05），發(fā)生年齡則存在明顯差異性，以50歲以上中老年人為主，占66.67%。由于老年人各種器官功能及代償?shù)戎饾u衰退，機(jī)體耐受性降低，其藥物代謝具有特殊的藥代動(dòng)力學(xué)、藥物效應(yīng)學(xué)特點(diǎn)，藥物的敏感性發(fā)生變化；同時(shí)，老年人患有多種基礎(chǔ)疾病，常需聯(lián)用多種藥物，并長(zhǎng)期服藥，也會(huì)增加ADR發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［3］。加之老年患者對(duì)用藥監(jiān)測(cè)及用藥風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足，過(guò)度治療等，極易造成嚴(yán)重ADR［4］。如本研究中多例老年糖尿病患者服用多種降糖藥物引起嚴(yán)重低血糖反應(yīng)，故應(yīng)加強(qiáng)對(duì)老年患者的用藥監(jiān)測(cè)及用藥教育。另外，本次統(tǒng)計(jì)的4例嚴(yán)重小兒ADR，2例為中成藥針劑，2例為抗菌藥物針劑，均為B型嚴(yán)重ADR，其中3例發(fā)生在3歲以下。說(shuō)明嬰幼兒的肝腎功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的發(fā)育尚不成熟，對(duì)藥物的耐受性差，代謝與排泄周期相對(duì)較長(zhǎng)［5］，易造成嚴(yán)重ADR，應(yīng)加強(qiáng)用藥后30 min內(nèi)的觀察［6］。

3.2涉及藥品種類(lèi)

81例嚴(yán)重ADR共涉及9類(lèi)藥品，按發(fā)生率排名前4位依次為降糖、降壓等心血管藥物，抗腫瘤藥物，抗菌藥物，激素和非甾體類(lèi)藥物。心血管類(lèi)藥物ADR發(fā)生率高與老年患者多，基礎(chǔ)疾病多，服藥時(shí)間長(zhǎng)，用藥監(jiān)測(cè)不及時(shí)等因素有關(guān)，且多為院外發(fā)生后送入醫(yī)院救治。抗腫瘤藥物因存在不良反應(yīng)，毒副作用大，將對(duì)機(jī)體正常組織器官造成不同程度的損傷；而由于惡性腫瘤死亡率高，臨床為增強(qiáng)抗腫瘤藥物的療效，常聯(lián)合用藥，造成毒副作用疊加，更易導(dǎo)致嚴(yán)重ADR，增加不良反應(yīng)類(lèi)型，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重骨髓抑制、嚴(yán)重肝腎功能損害以及全身反應(yīng)等，若患者本身基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重，更易加速其死亡［7］。如本研究中1例腎衰竭患者因銀屑病使用甲氨蝶呤片后引起嚴(yán)重骨髓抑制，繼發(fā)重癥感染而死亡。有研究顯示，約有4%的癌癥患者死于嚴(yán)重ADR，因此臨床在使用該類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)用藥前的檢查，作出相應(yīng)的預(yù)處理，并做到個(gè)體化給藥，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)使用，注意控制用藥濃度及滴速等［8］。如本研究中1例70歲老年肺癌患者在院外使用紫杉醇針聯(lián)合順鉑針經(jīng)股動(dòng)脈行右支氣管動(dòng)脈灌注化學(xué)治療及栓塞術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)不可逆的嚴(yán)重腎功能損害，與患者未做預(yù)處理及注射濃度太大，加之老年因素而造成了嚴(yán)重ADR密切相關(guān)。抗菌藥物嚴(yán)重ADR發(fā)生率高，主要與臨床使用率高相關(guān)，發(fā)生于較易引起肝腎功能損害的藥物，如阿米卡星、萬(wàn)古霉素、克林霉素等。另外，多種抗菌藥物聯(lián)用易引起嚴(yán)重的菌群失調(diào)，因此住院患者在聯(lián)合用藥及基礎(chǔ)疾病多時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果選擇用藥［9］。激素及非甾體類(lèi)藥物引發(fā)的嚴(yán)重ADR，多數(shù)為院外長(zhǎng)期口服患者，因非甾體類(lèi)藥物易購(gòu)買(mǎi)，且服用方便，而又未定期隨訪，導(dǎo)致嚴(yán)重ADR，主要表現(xiàn)為消化道出血及類(lèi)固醇性糖尿病等。這與患者超劑量用藥、超療程用藥、安全用藥意識(shí)薄弱、未定期隨訪密切相關(guān)。

3.3給藥途徑

81例嚴(yán)重ADR中，藥品劑型主要是注射劑及口服制劑，而無(wú)其他劑型，表明此2種劑型發(fā)生嚴(yán)重ADR的風(fēng)險(xiǎn)最大。因靜脈給藥直接進(jìn)入人體循環(huán)，無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，藥物效應(yīng)更強(qiáng)烈而直接［10］?？诜苿┒嘁蚍帟r(shí)間長(zhǎng)，藥物蓄積而造成嚴(yán)重ADR。聯(lián)合用藥引起的嚴(yán)重ADR占53.09%，多藥聯(lián)合使用中，部分醫(yī)師在為患者開(kāi)處方時(shí)，由于自身對(duì)部分專(zhuān)業(yè)知識(shí)缺乏一定的了解及臨床經(jīng)驗(yàn)不夠豐富等原因，誤以為多藥聯(lián)用的療效一定優(yōu)于單一用藥。但研究結(jié)果顯示，只有高血壓、嚴(yán)重感染、結(jié)核這3種情況才能采用多藥聯(lián)用的治療方法。如在多藥聯(lián)用過(guò)程中未注意到用藥的適應(yīng)證及合理用藥的方式，患者服藥后可能會(huì)出現(xiàn)一系列嚴(yán)重ADR。

3.4累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

嚴(yán)重ADR以血液系統(tǒng)損害多見(jiàn)（29.63%），其次為消化系統(tǒng)（17.28%）、皮膚及附件（14.81%）、泌尿系統(tǒng)（11.11%）。血液系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少、出血等，主要藥物為抗腫瘤藥物及免疫抑制劑。這與多數(shù)研究者提出的抗腫瘤藥物嚴(yán)重ADR一致，故應(yīng)加強(qiáng)該類(lèi)藥物的預(yù)處理，在使用前監(jiān)測(cè)血常規(guī)，必要時(shí)給予重組人粒細(xì)胞刺激因子或升白細(xì)胞等預(yù)處理。消化系統(tǒng)損害表現(xiàn)為消化道出血、肝功能異常、黃疸、菌群失調(diào)、腹痛腹瀉等，主要發(fā)生在激素類(lèi)藥物、非甾體類(lèi)藥物、抗腫瘤藥物、抗結(jié)核藥物、抗菌藥物等。激素及非甾體類(lèi)藥物主要是引起消化道出血，與該類(lèi)藥物的藥理作用及用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)相關(guān)?？鼓[瘤藥物及抗結(jié)核藥物引起肝功能損害，抗菌藥物引起菌群失調(diào)，也與用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)及多種抗菌藥物聯(lián)合使用相關(guān)。皮膚及附件損害主要表現(xiàn)為過(guò)敏性皰疹、過(guò)敏性紫癜、水皰、紅疹等過(guò)敏樣反應(yīng)，以B型反應(yīng)為主，主要有β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物、中藥注射劑等，大多在首次用藥后10 min內(nèi)出現(xiàn)。建議護(hù)士進(jìn)行輸液時(shí)，特別是輸液后的前10 min應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，便于ADR發(fā)生時(shí)及時(shí)治療。泌尿系統(tǒng)的損害表現(xiàn)為腎功能異常、急性腎損害、乳酸性酸中毒，以抗腫瘤藥物、抗菌藥物多見(jiàn)。

3.5轉(zhuǎn)歸及其他

大部分嚴(yán)重ADR患者經(jīng)及時(shí)治療轉(zhuǎn)歸良好，但仍有4例患者病情加重導(dǎo)致后遺癥及死亡，3例為抗腫瘤藥物引起病情加重，患者自動(dòng)放棄治療或死亡，1例由β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物引起速發(fā)型藥物過(guò)敏反應(yīng)，患者病情加重轉(zhuǎn)院。81例嚴(yán)重ADR中，以A型嚴(yán)重ADR為主，說(shuō)明患者用藥時(shí)間長(zhǎng)、藥物蓄積是引起ADR的主要因素。在院外用藥發(fā)生的35例，以口服藥為主，服藥時(shí)間均較長(zhǎng)，多數(shù)為老年患者，也凸顯我國(guó)對(duì)老年慢性病用藥指導(dǎo)不足。院內(nèi)發(fā)生46例，以注射劑為主，其中又以抗腫瘤藥物及抗菌藥物為主，提示我院可加強(qiáng)這2類(lèi)藥物的重點(diǎn)監(jiān)控。于抗腫瘤藥物，臨床醫(yī)生應(yīng)做到用前常規(guī)檢查，個(gè)體化給藥，定期復(fù)查，及時(shí)對(duì)癥治療，必要時(shí)加強(qiáng)藥物治療的預(yù)處理，盡量避免嚴(yán)重ADR的發(fā)生［11］。

3.6合理用藥對(duì)策

嚴(yán)重ADR的病因與患者年齡、自身疾病嚴(yán)重程度與藥物本身的藥理作用及毒性密切相關(guān)，如抗腫瘤藥物及肝腎毒性強(qiáng)的藥物。對(duì)于老年患者及嬰幼兒等特殊人群，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，注重用藥宣教，及時(shí)隨訪。同時(shí)，臨床在使用抗腫瘤藥物時(shí)，必須重視該類(lèi)藥品的ADR，知曉預(yù)處理方法，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療。使用抗菌藥物時(shí)嚴(yán)格考查用藥指征，避免亂用及不必要的聯(lián)合用藥。嚴(yán)重的ADR不僅會(huì)造成患者痛苦，還會(huì)帶來(lái)很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及精神壓力，導(dǎo)致一系列醫(yī)療糾紛，醫(yī)院應(yīng)引起足夠重視，對(duì)不合理用藥及嚴(yán)重ADR及時(shí)干預(yù)，避免更嚴(yán)重的后果，確?；颊哂盟幇踩?、有效。合理用藥是減少ADR的重要措施，監(jiān)測(cè)嚴(yán)重ADR，對(duì)臨床合理用藥具有一定的指導(dǎo)意義。

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Analysis of Serious Adverse Drug Reaction/Event Reports in 81 Cases

Mou Ping，Lan Boen，Wu Mengxuan
（Zigong Third People′s Hospital，Zigong，Sichuan，China643020）

ObjectiveTo analyze the serious ADR in the hospital，to explore the characteristics and the factors of its occurrence，so as to provide the basis for rational drug use and safe drug in clinic.M ethods81 cases of serious ADR reports in 2013-2015 of the hospital were collected and analyzed retrospectively.Comprehensive analysis was conducted on the basic situation of the patient，the type of drugs involved the route of administration，the clinical manifestations and the outcomes.ResultsA total of 81 cases of serious ADR were collected，most of which（66.67%）occurred at the age over 50；and the most common were mainly caused by hypoglycemic blood pressure and cardiovascular drugs（27.16%），anticancer drugs（25.93%）and antibacterial drugs（17.28%）；injection（56.79%）and oral（43.21%）were the main drug types；involved organ or system were mainly blood system damage（29.63%），digestive system damage（17.28%），skin and appendages（14.81%）；improved clinical outcomes 60 cases（74.07%），cured 17 cases（20.99%），no improvement 3 cases（3.70%），died 1 case（1.23%）.ConclusionAge，various diseases，drug combination，the toxicity of the drug and other factors lead to the serious ADR.To improve the level of rational drug in hospital，prevent and reduce the incidence of serious ADR the hospital should strengthen monitoring the elderly′s drugs，anticancer drugs and intravenous administration，strengthen drug education and medication guide on the patient.

serious adverse drug reactions；adverse events；analysis；reports；rational drug use

R954

A

1006-4931（2016）12-0085-04

牟萍（1974-），女，四川自貢人，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)、藥事質(zhì)量控制、醫(yī)院藥品質(zhì)量監(jiān)督管理工作，（電子信箱）mupingysw@163.com。

（2016-01-10；

2016-04-08）