董紅，熊潔，龍明生(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰東風(fēng)總醫(yī)院口腔內(nèi)科，湖北十堰442000)

·薈萃分析·

白芍總苷治療口腔扁平苔蘚臨床療效的M eta分析

董紅，熊潔，龍明生
(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰東風(fēng)總醫(yī)院口腔內(nèi)科，湖北十堰442000)

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中成藥白芍總苷膠囊治療口腔扁平苔蘚的有效性和安全性，為口腔扁平苔蘚臨床治療用藥提供參考。方法采用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed和Embase外文數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫，收集白芍總苷治療口腔扁平苔蘚的臨床病例對(duì)照研究的文獻(xiàn)，通過評(píng)價(jià)質(zhì)量并提取數(shù)據(jù)，再采用Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入9項(xiàng)研究文獻(xiàn)，口腔扁平苔蘚患者總計(jì)784例，其中，治療組404例，對(duì)照組380例。Meta分析結(jié)果顯示，白芍總苷治療組的總有效率[OR=4.52，95%CI(3.00～6.81)]及顯效率[OR=3.02，95%CI(2.17～4.19)]均明顯高于對(duì)照組，且差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論從現(xiàn)有的臨床證據(jù)來看，白芍總苷膠囊治療口腔扁平苔蘚具有比較確切的臨床療效。

白芍總苷；口腔扁平苔蘚；療效；Meta分析

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus，OLP)是發(fā)病率僅次于復(fù)發(fā)性阿復(fù)他潰瘍的常見口腔黏膜疾病，臨床表現(xiàn)為小丘疹連成的線狀白色、灰白色花紋構(gòu)成的多種病損，因其長(zhǎng)期糜爛病損有惡變現(xiàn)象，WHO將其列入癌前狀態(tài)。由于病因不明，臨床治療尚缺乏有效的根治手段。白芍總苷膠囊(totalglucosides of paeony，TGP)是從白芍根部提取的有效成分而制成的中成藥，臨床上已用于舍格倫綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的治療中[1]，并取得較好的臨床療效。近年來，也時(shí)見有將該藥用于口腔扁平苔蘚臨床治療中的報(bào)道，因此，本研究擬通過收集國內(nèi)、外關(guān)于TGP治療OLP的臨床病例對(duì)照研究，采用Meta分析方法將多個(gè)文獻(xiàn)資料進(jìn)行合并分析來評(píng)價(jià)TGP治療OLP的有效性和安全性，以為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床病例對(duì)照研究；(2)研究對(duì)象：經(jīng)臨床和病理確診的OLP患者，除外嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、近期使用過疫苗或全身免疫抑制劑、具有惡性腫瘤病史、哺乳或妊娠期婦女；(3)干預(yù)措施：對(duì)照組為常規(guī)藥物治療(如局部封閉、藥物涂擦、漱口等)，試驗(yàn)組則僅在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用TGP膠囊口服治療，且療程2～12周；(4)觀察指標(biāo)：臨床療效、不良反應(yīng)；(5)臨床療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效：充血糜爛消失、白紋消退、疼痛消失；有效：充血糜爛縮小、白紋減少、疼痛減輕；無效：充血糜爛無變化或增加、白紋無變化或增加、疼痛無減輕或加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)非病例對(duì)照研究如個(gè)案、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述等文獻(xiàn)資料；(2)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)不一致、無法獲取研究所需要的數(shù)值或無法轉(zhuǎn)化得到所需數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(3)對(duì)樣本相同、研究?jī)?nèi)容相似的多篇文獻(xiàn)，選擇提供資料最全的一篇作為研究對(duì)象。

1.2 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed和Embase外文數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)TGP治療OLP的病例對(duì)照研究資料。中文檢索詞包括“白芍總苷/白芍總甙/帕夫林”和“口腔扁平苔蘚”;英文檢索詞包括“totalglucosides of paeony”和“oral lichen planus”。手工檢索相關(guān)專著及會(huì)議論文匯編，并追蹤相關(guān)參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間限定為各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年12月31日止。語種限定為中文或英文。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取由第一和第二作者分別獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，根據(jù)“納入和排除標(biāo)準(zhǔn)”嚴(yán)格篩選合格的研究，并按照統(tǒng)一的提取表格獨(dú)立提取包括文獻(xiàn)題目、作者、出處、研究時(shí)間、隨機(jī)方法、失訪情況、組間患者基線可比性、干預(yù)和對(duì)照措施、各組人數(shù)、統(tǒng)計(jì)方法、療效指標(biāo)、研究結(jié)果等資料，并交叉核對(duì)。如存在分歧則在征求第3位作者的意見后，討論協(xié)商解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用改良的Jadad量表[2]對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括：①分組是否隨機(jī)，并有無隨機(jī)方法的描述；②分配隱蔽是否充分；③是否采用雙盲法；④有無退出及失訪的描述；⑤基線的可比性。通過評(píng)價(jià)，給出各個(gè)試驗(yàn)研究的評(píng)分(0～5分)?！?分者為低質(zhì)量臨床試驗(yàn)，＞3分者為高質(zhì)量臨床試驗(yàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用Rev Man 5.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)，兩者均以95%CI表示。數(shù)據(jù)合并前首先進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間不存在異質(zhì)性時(shí)(P＞0.05，I2≤50%)用固定效應(yīng)模型分析；若各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.05，I2＞50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若臨床試驗(yàn)研究提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，則只對(duì)其進(jìn)行描述性定性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步檢索到30篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀文題和摘要后，剔除非病例對(duì)照研究文獻(xiàn)3篇；閱讀剩余27篇文獻(xiàn)的全文，根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，再次排除18篇(重復(fù)研究3篇、不符合干預(yù)措施的研究9篇、與結(jié)局指標(biāo)不一致的3篇、無法提取研究數(shù)值的2 篇)；最終納入Meta分析的研究文獻(xiàn)9篇[3-11]，納入研究的文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本特征

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果納入的9篇文獻(xiàn)[3-11]中有4篇[4，6，8，10]對(duì)隨機(jī)分組的方法進(jìn)行了描述，4篇[3，5，7，9]提及隨機(jī)，但未描述具體的方法，1篇[11]分組方法不詳；納入的9篇文獻(xiàn)[3-11]關(guān)于是否實(shí)施盲法、分組是否隱蔽均未描述，見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 顯效率9項(xiàng)研究均報(bào)道了顯效率，各研究間無異質(zhì)性(P=0.91＞0.05，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，TGP治療組顯效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.02，95%CI (2.17～4.19)，P＜0.000 01]，見圖1。

2.3.2 總有效率9篇納入的研究共計(jì)OLP患者784例，其中，治療組404例，對(duì)照組380例；經(jīng)異質(zhì)性分析(χ2=8.54，P=0.38，I2=6%)，各個(gè)研究間具有同質(zhì)

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)情況

圖1 白芍總苷治療OLP患者顯效率的M eta分析結(jié)果

圖2 白芍總苷治療OLP患者總有效率的M eta分析結(jié)果

2.4 不良反應(yīng)文獻(xiàn)說明不良反應(yīng)的僅有4 篇[3，5，6，10]。左雯鑫等[3]研究報(bào)道中治療組僅有8例出現(xiàn)腹瀉，且癥狀較輕；于艷秋[5]在研究后報(bào)道，治療組患者未出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉等癥狀；軒俊麗等[6]研究報(bào)道，治療前、后監(jiān)測(cè)患者肝、腎功能及血常規(guī)均未見異常。于春梅等[10]雖報(bào)道了治療組患者中有3例出現(xiàn)了胃腸不適癥狀，但腸胃癥狀較輕，并能繼續(xù)接受治療。因此，本研究資料顯示，白芍總苷治療OLP的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度腹瀉(8例)、胃腸道不適(3例)，且癥狀較輕。

2.5 敏感性分析為了驗(yàn)證上述分析結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性，對(duì)其總有效率進(jìn)行敏感性分析，其結(jié)果顯示了較好的穩(wěn)定性。(1)將本研究改用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析：OR(95%CI)為4.42(2.91～6.71)，Z= 6.98，P＜0.01。(2)去除研究資料中權(quán)重占比27.7%(最大)的第6篇：OR(95%CI)為5.58(3.44～9.04)，Z=6.69，P＜0.01；去除研究資料中權(quán)重占比3.4%(最小)的第2篇，結(jié)果為OR(95%CI)為4.49(2.96～6.81)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果Z=7.06，P＜0.01。

2.6 發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià)以顯效率和總有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示存在不對(duì)稱性，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖3和圖4。

圖3 以顯效率為指標(biāo)繪制的倒漏斗圖

圖4 以總有效率為指標(biāo)繪制的倒漏斗圖

3 討論

口腔扁平苔蘚是常見的口腔黏膜病之一，其病損時(shí)輕時(shí)重，因其病程的慢性遷延特點(diǎn)，WHO已將OLP列入癌前狀態(tài)，研究表明其發(fā)生發(fā)展與免疫因素有關(guān)。目前，糖皮質(zhì)激素類藥物及其他免疫抑制劑仍是治療OLP的一線用藥，但長(zhǎng)期應(yīng)用卻有較大的副反應(yīng)。因此，如何選擇有效并安全的藥物來治療OLP仍是臨床研究的熱點(diǎn)問題。白芍，中醫(yī)認(rèn)為其有養(yǎng)血、益氣、止痹、通絡(luò)的作用，白芍總苷膠囊是從白芍根部提取而制成的中成藥，具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用[12]，因其副反應(yīng)低、耐受性良好，不僅臨床上已用于舍格倫綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多個(gè)自身免疫性疾病的治療，而且，近年來，白芍總苷用于OLP治療且療效確切的研究報(bào)道時(shí)有所見，如尚書等[13]嘗試將白芍總苷用于OLP臨床治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白芍總苷與羥氯喹聯(lián)合的治療組，其臨床療效明顯優(yōu)于單用羥氯喹的對(duì)照組，且減少了羥氯喹的不良反應(yīng)。蔡華雄等[14]的研究也認(rèn)為，白芍總苷治療OLP具有較好的臨床療效。蘇葵等[15]的研究認(rèn)為白芍總苷治療OLP，不僅臨床療效確切，而且OLP患者機(jī)體細(xì)胞免疫抑制狀態(tài)也得到了改進(jìn)。

本研究對(duì)白芍總苷治療OLP的臨床療效進(jìn)行了Meta分析，共納入9項(xiàng)臨床病例對(duì)照研究。Meta分析結(jié)果顯示白芍總苷治療OLP組的總有效率和顯效率均明顯高于對(duì)照組，且差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明白芍總苷用于OLP治療具有較好的療效。通過敏感性分析，研究結(jié)果穩(wěn)定，也說明白芍總苷用于OLP治療的療效較為可靠。本研究納入的所有文獻(xiàn)均未報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，且記錄有不良反應(yīng)的4篇文獻(xiàn)報(bào)道的癥狀，僅為輕度腹瀉、胃腸道不適，并可自行或通過調(diào)整藥物劑量而好轉(zhuǎn)，這也說明白芍總苷治療OLP不良反應(yīng)少、安全性好。

本研究發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，納入研究存在發(fā)表偏倚，考慮可能存在是陰性結(jié)果未被發(fā)表引起，同時(shí)納入的9篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，未檢索到相關(guān)的英文文獻(xiàn)，從而使研究結(jié)果也存在一定的偏倚。此外，本研究納入文獻(xiàn)均未用盲法，5篇文獻(xiàn)提到“隨機(jī)”分組，而對(duì)其隨機(jī)分組方法未作具體描述。這些方法學(xué)質(zhì)量存在的缺陷也導(dǎo)致一定程度偏倚風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

綜上所述，從現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)來看，白芍總苷治療OLP具有確切的臨床療效，且不良反應(yīng)少，安全性較好。但由于目前納入研究的文獻(xiàn)均在國內(nèi)完成、且文獻(xiàn)存在一定的方法學(xué)缺陷，故此結(jié)果仍需大樣本高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步予以驗(yàn)證，以為臨床提供更好的指導(dǎo)。

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M eta analysis of therapeutic effects of total glucosides of paeony in treating oral lichen p lanus.

DONG Hong, XIONG Jie,LONGMing-sheng.Department of Stomatology,Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine, Shiyan 422000,Hubei,CHINA

Objective To evaluate the efficacy and safety of total glucosides of paeony(TGP)in treatment of oral lichen planus(OLP)by the way of systematic review,and to provide a reference for drug treatment of OLP. Methods The related OLPstudieswere searched in Cochrane,PubMed,Embase and Chinese literature databases[including CNKI,WangFang database,Chinese Biomedicine Databases(CBM)and VIP].The quality of included studieswere evaluated,and the datawasextracted.Rev Man 5.0 softwarewasused forMetaanalysis.Results A totalof 9 studies including 784OLPpatientswere included in thisMeta-analysis,w ith 404 cases in treatmentgroup and 380 cases in control group.Results of Meta-analysis showed that the total effective rate[OR=4.52,95%CI(3.00～6.81)]and excellence rate [OR=3.02,95%CI(2.17～4.19)]of TGP in treatmentof OLPwere significantly higher than thatof controlgroup(P＜0.01). Conclusion Judging from theexisting clinicalevidence,OLP treated by TGPhasamore precise clinicalefficacy.

Totalglucosidesof paeony(TGP);Oral lichen planus(OLP);Therapeutic effects;Meta-analysis

R781.5

A

1003—6350（2016）16—2720—04

2016-01-25)

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.16.052

龍明生。E-mail：lms974@163.com