樊新星，李倫瑾，孫山

（成都大學附屬醫(yī)院，四川成都610081）

舌下含服卡前列甲酯栓預防產(chǎn)后出血療效與安全性系統(tǒng)評價

樊新星，李倫瑾，孫山

（成都大學附屬醫(yī)院，四川成都610081）

目的探討舌下含服卡前列甲酯栓預防產(chǎn)后出血的療效與安全性。方法通過計算機檢索，收集舌下含服卡前列甲酯栓劑隨機對照試驗（RCT），對納入研究進行方法學質(zhì)量評價，并采用Revman 5.0軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入39個RCT，Meta分析結(jié)果顯示，舌下含服卡前列甲酯與陰道給予卡前列甲酯栓產(chǎn)后2 h出血量均無統(tǒng)計學差異，但在第三產(chǎn)程時間具有統(tǒng)計學差異，舌下含服第三產(chǎn)程時間更短；比較舌下含服卡前列甲酯栓與縮宮素兩種預防出血方法，術后2 h出血量、24 h出血量均具有統(tǒng)計學差異，舌下含服明顯優(yōu)于縮宮素，但在第三產(chǎn)程上無統(tǒng)計學差異。結(jié)論舌下給予卡前列甲酯栓對預防產(chǎn)后出血是有效的，其效果與陰道給藥相似，優(yōu)于縮宮素。但由于納入研究質(zhì)量偏低，存在一定的異質(zhì)性，尚需高質(zhì)量、大樣本的隨機雙盲對照試驗的驗證。

卡前列甲酯栓；產(chǎn)后出血；隨機對照試驗；Meta分析

胎兒娩出后24 h內(nèi)出血量超過500 mL，即為產(chǎn)后出血，為分娩期嚴重并發(fā)癥，居我國產(chǎn)婦死亡原因首位［1］。循證醫(yī)學證據(jù)表明，只有預防性使用宮縮劑（如縮宮素、麥角新堿、米索前列醇等），才是預防產(chǎn)后出血最為核心且必不可少的措施?？ㄇ傲屑柞ニㄍㄓ妹麨榭ㄔ兴?，是前列腺素F2α（PGF2α）的衍生物，1980年已被世界衛(wèi)生組織選定為較好的PG類流產(chǎn)藥物之一。陰道后穹窿放置給藥能減少宮頸羥脯氨酸的含量使宮頸膠原蛋白減少，降低宮頸張力，促進宮頸成熟。該藥為栓劑，局部給藥能達到迅速起效的作用，臨床應用方便，常見將卡前列甲酯栓用于舌下含服超常規(guī)使用，這樣使用是否具有安全性和有效性。本研究旨在對舌下含服卡前列甲酯栓進行系統(tǒng)評價，評價其給藥方法的有效性。

1　資料與方法

1.1檢索策略

計算機檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，萬方，VIP，MEDLIN，PubMed， Cochran圖書館。檢索年限：建庫到2013年12月。檢索詞：卡前列甲酯栓、產(chǎn)后出血、對照試驗、隨機、carboprost Mehylate，postartum hemorrhage，prevent，clinical trail，randomized controlled trail，random等。文獻檢索語種為中文或英文。

1.2納入與排除標準

研究類型：隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法及隱蔽分組。

研究對象：順產(chǎn)或剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦在年齡、孕周和孕婦體重方面差異無統(tǒng)計學意義，凝血功能檢查均正常。排除卡前列栓劑禁忌；卡前列素藥物過敏。

干預措施：舌下含服卡前列甲酯栓為試驗組，陰道給予卡前列甲酯栓或給予縮宮素治療為對照組。

結(jié)局指標：主要觀察指標包括第三產(chǎn)程時間、產(chǎn)后24 h出血量、用藥后血壓變化、不良反應。

1.3文獻質(zhì)量評價

納入研究的方法學質(zhì)量采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0版評價RCT質(zhì)量的評價標準進行方法質(zhì)量學評價。

1.4資料提取

文獻檢索結(jié)果以數(shù)據(jù)庫形式保存，采用量表方式規(guī)范記錄。由兩名評價員對納入試驗獨立進行質(zhì)量評價和資料提取，然后交叉核對，必要時致電原文獻作者確定試驗具體實施過程，如發(fā)生分歧通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。

1.5統(tǒng)計學處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0.0軟件進行Meta分析。首先對納入研究進行異質(zhì)性（臨床異質(zhì)性和方法學異質(zhì)性）分析，然后根據(jù)異質(zhì)來源對各研究進行亞組分析，異質(zhì)性分析采用卡方檢驗，顯著水平α=0.10，當各研究間具有統(tǒng)計學同質(zhì)性（P＞0.1，I2≤50%）采用固定效應模型；各研究間具有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機效應模型。

2　結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，閱讀文題和摘要排除相同和無關文獻后，納入文獻39篇，均為中文文獻，實施地點均在中國。所納入研究均為平行設計的對照試驗，文獻中均描述為“隨機”，僅文獻［22］對具體隨機方法進行描述，文獻［4，14，16，19］對盲法進行描述，所有文獻均未描述分配隱藏具體方法和過程，均報道了試驗組和對照組間基線有良好的相似性。

2.2結(jié)果評價

2.2.1不同給藥方式療效評價

產(chǎn)后2 h出血量：4個研究［2-5］均對比了舌下含服和陰道給藥的24 h出血量、第三產(chǎn)程。4個RCT均進行Meta分析，異質(zhì)性檢驗后采用固定效應模型分析（圖1）?？梢?，采用不同的給藥方式，兩組產(chǎn)后2 h出血量并無統(tǒng)計學差異（P=0.56）。

第三產(chǎn)程時間：4個研究［2-5］均對比了舌下含服和陰道給藥的第三產(chǎn)程。4個RCT進行Meta分析，異質(zhì)性檢驗后采用固定效應模型分析，見圖2。可見，采用不同的給藥方式，第三產(chǎn)程存在統(tǒng)計學差異（P=0.000 05），舌下給藥組第三產(chǎn)程更短。

圖1　試驗組與對照組（陰道給藥）2 h出血量Meta分析

圖2　試驗組與對照組（陰道給藥）第三產(chǎn)程Meta分析

血壓變化：文獻［2-4］報道了用藥前后的血壓變化，舌下及陰道兩種給藥方式用藥前后舒張壓、收縮壓變化均無統(tǒng)計學差異（舌下給藥組P=0.67，P=0.91；陰道給藥組P=0.78，P=0.2）。

2.2.2不同給藥方式安全性評價

4個研究［2-5］中僅3例完整報道了不良發(fā)應的發(fā)生例數(shù)，僅有1例研究［3］陰道給藥發(fā)生5例腹瀉，其余均無不良反應。

2.2.3舌下給藥與縮宮素比較

38項研究［2-3，5-40］描述了舌下含服卡前列甲酯栓對產(chǎn)后出血的預防效果。經(jīng)異質(zhì)性分析，術后2 h出血量、24 h出血量、第三產(chǎn)程的異質(zhì)性檢驗，存在一定異質(zhì)性，故采用隨機效應模型分析。Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)舌下含服卡前列甲酯栓預防產(chǎn)后出血的效果優(yōu)于使用縮宮素，可使術后2 h出血量減少69.21 mL，24 h出血量減少75.54 mL，對應均數(shù)差及95%可信區(qū)間分別為-69.21（-83.32，-55.10），-75.54（-98.47，-52.61），差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），第三產(chǎn)程兩組無統(tǒng)計學差異（P=0.08），見圖3至圖5。進一步對對照組不同干預措施進行亞組分析，按縮宮素的給藥方法不同進行分析。結(jié)果見表1至表3。

2.2.4舌下給藥與縮宮素安全性評價

納入研究中，文獻［3，10，12-13，18，21，24，26，32］對試驗組、對照組不良反應進行研究并完整報道了不良發(fā)應的發(fā)生例數(shù)，主要有惡心、腹瀉、發(fā)熱等方面不良反應。異質(zhì)性檢驗后，采用隨機效應模型。兩組間無統(tǒng)計學差異［OR=4.87，95%CI（0.84，28.13），P=0.08］。

圖3　試驗組與對照組（縮宮素）術后2 h出血比較

圖4　試驗組與對照組（縮宮素）術后第三產(chǎn)程比較

圖5　試驗組與對照組（縮宮素）術后24 h出血量比較

表1　試驗組與對照組靜脈注射縮宮素Meta分析

表2　試驗組與對照組肌肉注射縮宮素Meta分析

表3　試驗組與對照組宮體注射縮宮素Meta分析

3　討論

目前，預防和治療宮縮乏力引起的產(chǎn)后出血主要應用的藥物包括縮宮素（為預防和治療產(chǎn)后出血的一線藥物）、卡貝縮宮素、卡前列素氨丁三醇、米索前列醇、卡前列甲酯栓（可直腸或陰道給藥）［40］。縮宮素作為主要的子宮收縮劑，對預防或治療產(chǎn)后出血起了重要作用，但因其半衰期短僅1～6 min，與縮宮素受體結(jié)合，促進宮體平滑肌收縮，對子宮頸的作用較小，且反復多量使用可因縮宮素受體飽和而影響效果，因此對本藥所用劑量個體差異大，而卡前列甲酯栓是人工合成前列腺素類衍生物，半衰期為30 min［41-42］，可直接興奮子宮、軟化宮頸，從藥理作用上，較縮宮素具有明顯優(yōu)勢。但目前卡前列甲酯栓舌下含服臨床應用比較廣泛，為驗證其有效性與安全性，根據(jù)現(xiàn)有資料進行Meta分析是有必要的，以便為臨床治療提供依據(jù)。

本研究中利用Meta分析法，對已發(fā)表的有關舌下含服卡前列甲酯栓在預防產(chǎn)后出血的研究中進行分析，旨在擴大樣本量的基礎上得出更為客觀、可信的結(jié)論。結(jié)果顯示，舌下含服與陰道給藥在產(chǎn)后24 h出血量和用藥前后血壓均無統(tǒng)計學差異，但第三產(chǎn)程舌下含服較陰道給藥更短。舌下含服在產(chǎn)后24 h出血量，第三產(chǎn)程均優(yōu)于縮宮素治療。安全性方面完整報道較少，在僅有的報道相對完整的不良反應，舌下含服卡前列甲酯栓與縮宮素不良反應的發(fā)生率無顯著差異。

但基于以下原因，在解釋以上結(jié)果時仍需慎重。1）方法學質(zhì)量：本系統(tǒng)評價所納入的試驗質(zhì)量較低；隨機試驗均描述采用了隨機分組，僅1篇進行了隨機方法的說明，4篇進行了盲法的說明，納入的研究均未詳細描述具體隨機分配方案的隱藏；所有納入研究均存在選擇性偏倚的可能性。2）本系統(tǒng)評價中卡前列甲酯栓的給藥劑量不完全一致，縮宮素的劑量也不完全一致，測量出血量的標準也存在一定的差異，因此，可能存在偏倚性，這也可能是納入研究存在異質(zhì)性的原因。3）本研究數(shù)據(jù)均來自己發(fā)表的文獻，未發(fā)表的相關資料未能獲得。4）由于文獻受到來源、提供的信息量和控制混雜因素方面的客觀因素制約，在一定程度上可能對本研究的結(jié)論產(chǎn)生影響。因此，有必要進行多中心、大樣本的隨機對照雙盲試驗進一步驗證療效。

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Efficacy of Sublingual Administration of Carboprost Suppositories in Preventing Postpartum Hemorrhage and Its Systematic Safety Evaluation

Fan Xinxing，Li Lunjin，Sun Shan
（Affiliated Hospital of Chengdu University，Chengdu，Sichuan，China610081）

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy of carboprost suppositories in preventing postpartum hemorrhage.Methods Randomized Controlled Trials（RCTs）of sublingual administration of carboprost suppositories were collected through computer search，then the quality was evaluated and the meta analysis using Revman 5.0 software was conducted.Results39 studies on preventing postpartum hemorrhage were identified.The meta-analyses showed that the two kinds of carboprost suppositories delivery methods no significant difference on decreasing the amount of 2 h hemorrhage，but carboprost suppositories by sublingual administration had statistically shorterned the time of third stage of labor.Comparing with oxytocin，the meta-analyses on preventing postpartum hemorrhage showed that carboprost suppositories by sublingual adminstration statistically decrease the amount of 2，24 h hemorrhage，but there were no difference on the time of third stage of labor.ConclusionCarboprost suppositories is effective to prevent postpartum hemorrhage by sublingual administration，and the efficacy is similar to the vaginal administration，and is superior to oxytocin.However，due to the low quality of included studies，there is certain heterogeneity，and these results still need to be validated through high quality and large sample randomized double-blind controlled trials.

carboprost suppositories；postartum hemorrhage；randomized controlled trail；meta analysis

R969.4；R984

A

1006-4931（2016）15-0019-05

四川省預防醫(yī)學會藥物應用安全科研項目；成都大學附屬醫(yī)院院內(nèi)科研項目。

樊新星，女，主管藥師，臨床藥師，主要從事臨床藥學工作，（電子信箱）515702893@qq.com。

（2016-04-18）