陳飛

“一口吐沫就能測出來容易得什么病，這不是神棍嗎？反正我是覺得不靠譜?！弊罱易”本┦泻５韰^(qū)的黃先生與妻子鄭女士發(fā)生了一些口角，起因是，妻子花5400元做了一套疾病易感基因檢測，做完以后還推薦他也去。

“我聽一個備孕的同事說，現(xiàn)在基因檢測技術(shù)很發(fā)達(dá)，抽管血就能在小孩出生前查出有沒有遺傳病。我就想，能不能也測測自己得病的風(fēng)險，關(guān)注了一下，還真有?，F(xiàn)在人成天不是這個癌，就是那個癌，還有猝死的。能提前了解，預(yù)防一下，有什么不好？”

鄭女士選擇的是北京三博基因檢測公司，理由是“性價比高”，還有專門定制的“女性套餐”。在網(wǎng)站上向客服簡單咨詢之后，她通過淘寶下了訂單，過了幾天就收到了寄來的檢測包。

“就是一個棉簽，你在自己嘴里轉(zhuǎn)一圈放進(jìn)容器寄回去就行了，很簡單，沒幾天報告就寄回來了。一開始我就是感覺新鮮，想試試，現(xiàn)在覺得，基因檢測很有意義，結(jié)果也很準(zhǔn)確，自己平時心腦血管方面不太好，檢測報告中顯示這方面的基因確實(shí)有缺陷！”

鄭女士收到的報告書上，不僅列出了乳腺癌、宮頸癌、冠心病、糖尿病等常見疾病的發(fā)病率，還包括雌激素水平、酒精代謝能力、青春痘等方面的風(fēng)險狀況。

23andMe公司的一種基因檢測工具。

“不光這些，那淘寶店我看了，還能測小孩天賦，還有男女性格配對，你說這跟算命的有什么區(qū)別？”黃先生和妻子的態(tài)度不同，他對這樣的高科技毫不“感冒”。

按照鄭女士提供的線索，《中國新聞周刊》前往這家位于北京西二旗地區(qū)的公司去實(shí)地考察。工作人員提供的價目表上顯示，他們不光能提供心腦血管、高血壓、高血脂等常見病方面的基因檢測，還能夠檢測強(qiáng)迫癥、自閉癥、自殺傾向等精神健康方面的問題，甚至能夠評估兒童在音樂、繪畫、語言、舞蹈等方面的天賦水平。

“對一般人，就推薦發(fā)病率較高的易感基因套餐;如果你有比較確定的家族病史，也可以選擇特定基因，就測幾個位點(diǎn)。這樣比較便宜，但是要收樣本費(fèi)?！惫ぷ魅藛T表示，他們公司使用的是第一代Sanger測序法，優(yōu)點(diǎn)是“精準(zhǔn)，不會出現(xiàn)假陽性、假陰性”，而且可以進(jìn)行個性化位點(diǎn)檢測，缺點(diǎn)是——“跟芯片比就會比較貴”。

托精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的福

作為一種被推向市場的服務(wù)，基因檢測這門技術(shù)看起來很神奇，而實(shí)際上它并非什么新技術(shù)。

基因檢測是通過血液、其他體液或細(xì)胞對DNA序列進(jìn)行檢測的技術(shù)。從 1977 年 Sanger 發(fā)明第一代測序技術(shù)開始，至今已有近 30 年，這一技術(shù)在基因病，特別是單基因病的基因診斷和產(chǎn)前診斷中已經(jīng)廣為使用。

即使從2007 年高通量測序技術(shù)（High-throughput sequencing，又稱NGS）的發(fā)明算起，也有9年的時間了。但公眾對這一領(lǐng)域的廣泛關(guān)注，可能要從2013年安吉莉娜·朱莉測出自己攜帶乳腺癌易感基因BRCA1、2后切除乳腺開始。

2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”后，以基因檢測為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)療概念成為覆蓋全球的熱門話題。目前應(yīng)用最廣泛的基因檢測是通過高通量測序技術(shù)開展新生兒遺傳性疾病的檢測、遺傳病的診斷和癌癥的輔助診斷。

廣州中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室副教授郭奕斌介紹說，第一代測序技術(shù)的應(yīng)用非常廣泛，在基因病方面，特別是單基因病現(xiàn)癥病人和攜帶者的基因診斷方面，都是不可或缺的診斷手段，從發(fā)明至今，一直作為基因診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。目前，臨床應(yīng)用中涉及基因診斷較多的基本都是采用這一技術(shù)，主要用于地中海貧血、血友病，白化病、苯酮尿癥等病的診斷。

目前遺傳機(jī)制明確的單基因病約有5000種，但單基因病在人群中比較少見，“幾千多種單基因疾病，總的發(fā)病率在2%左右?！?郭奕斌說，而在受多個基因影響的疾病中，像乳腺癌這樣鑒定了確切的致病基因的，并不多見。

“首先，一個病的發(fā)生，遺傳和后天環(huán)境的影響都是有的。對于復(fù)雜疾病來說，不一定你有易感基因就一定得病。在首先理解了遺傳因素在致病中的作用以后，才能來討論多致病基因的問題。假如我們能夠找到靠譜的致病基因，那都能發(fā)很厲害的論文了。怎么可能你隨便測幾個位點(diǎn)，就這么確鑿地給出一個患病率呢？更別提‘天賦基因這個事兒了，跟你說能測天賦的，那就是騙子?！币晃徊辉竿嘎缎彰难芯咳藛T說。

郭奕斌表示，“對于多基因影響的復(fù)雜疾病來說，第一代測序其實(shí)并不是最合適的技術(shù)手段。因?yàn)椴僮鞣爆嵡也荒茏詣踊?，即使是現(xiàn)在，也無法保證測序公司一定能在24小時之內(nèi)給出所測片段的結(jié)果，哪怕只是數(shù)百個堿基對。”科研中，尋找多基因疾病的致病基因或易感基因，基本都是用高通量測序技術(shù)。對于疑難病癥，在第一代測序技術(shù)檢測不出的情況下，也可考慮采用NGS。

可以在單細(xì)胞、單分子水平上對基因組進(jìn)行測序的第三代測序技術(shù)應(yīng)用范圍則更為廣闊。“不過，這種技術(shù)適合測全基因組，測試少數(shù)幾個位點(diǎn)反而沒有性價比?！?h3>盲人摸象

確切地說，目前面向一般消費(fèi)者的所謂基因檢測技術(shù)，大部分并非是基因測序（Gene Sequencing），而是基因芯片篩查（Gene Chip Screening）。

人類基因組一共有大約30億對堿基，其中99.9%是相同的。而在那0.01%的不同中，最常見和最普遍的一種叫做單核苷酸多態(tài)性（SNP），也就是單個堿基的不同。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種。正是這些基因上的不同之處，定義了我們每個人的人種、皮膚、頭發(fā)、眼睛顏色等等所有性狀，也定義了不同的人對疾病不同的敏感性。

由于成本的原因，多數(shù)測序公司提供的并非是全基因組的完整測序，而是基于定制化的SNP分型芯片來做的。而這些分型的依據(jù)，就是針對特定疾病或性狀的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）結(jié)果。測序公司所能做的，是將測得的SNP與特定疾病人群的SNP進(jìn)行比較，并據(jù)此做出推測。換句話說，如果某人的SNP與某疾病高發(fā)人群的對應(yīng)SNP相似，他就有可能患病。

“一張芯片上有幾千、上萬個位點(diǎn)，一旦檢測到其中你某些位點(diǎn)的基因型與文獻(xiàn)報道中的與某病有關(guān)的基因型一致，就會告訴你，患有某病的風(fēng)險增加。整個患病風(fēng)險的預(yù)測方法，就是符合的位點(diǎn)越多，算出的風(fēng)險越高?！鄙鲜鲅芯咳藛T介紹說。

但是，這些測序公司選擇的SNP位點(diǎn)可能來自于不同研究報告的結(jié)論。而且，他們采用的檢測技術(shù)和分析方案也各有不同，同一個SNP位點(diǎn)的同一種狀態(tài)，根據(jù)不同的分析方法也許就會出現(xiàn)不同的概率。一脈基因創(chuàng)始人郝向穩(wěn)說：“現(xiàn)在國內(nèi)做基因檢測的公司并沒有一個統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，所以不同的基因檢測公司往往給出不同的分析結(jié)果。用不同的技術(shù)、不同的數(shù)據(jù)庫做出來的結(jié)果肯定會不一樣。”

當(dāng)基因檢測缺乏統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)時，用不同的技術(shù)、不同的數(shù)據(jù)庫做出來的結(jié)果肯定會不一樣。

事實(shí)上，尋找致病基因最大的難點(diǎn)，不是測序的技術(shù)過程，而是對序列意義的解讀。單基因或染色體突變的遺傳病比較容易確定，比如鐮刀型紅細(xì)胞貧血癥，只要有一個堿基突變，就會造成紅血球形態(tài)失常。再比如，唐氏綜合征患者的所有細(xì)胞都多一條染色體。但是冠心病、癌癥等常見病，一般都是由多個基因共同變異以及環(huán)境因素累積而導(dǎo)致，病人不一定有家族史，其遺傳機(jī)制都是尚不清楚的。而且在相關(guān)研究中，遺傳分析的假設(shè)也有所不同，即使有很多研究發(fā)現(xiàn)一些基因高度相關(guān)，卻因?yàn)槿巳?、地域等很多因素不具備普適性。

上述匿名研究人員說，“說白了，疾病風(fēng)險預(yù)估是建立在基因組大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的。很多時候，科研報告的數(shù)據(jù)都不夠多、不夠全，只能給出一個相關(guān)性結(jié)論，這種情況下討論復(fù)雜疾病患病風(fēng)險，基本就是盲人摸象，不同人摸出來的都不一樣。”

“安吉麗娜·朱莉同款”

在基因測序技術(shù)領(lǐng)先的美國，也有人表示過對測序準(zhǔn)確性的懷疑。2013年12月，《紐約時報》報道過相關(guān)的事例。

基拉·皮克福（Kira Peikoff） 因?yàn)榧易宄蓡T的疾病關(guān)系，對自己未來的健康表示擔(dān)憂，她希望能從基因測序里面找到一些提示和建議。于是，她在包括23andMe在內(nèi)的三家不同的基因測序公司做了檢測。但最后拿到的各家的分析結(jié)論卻大相徑庭。

23andMe是一家獲谷歌投資的基因檢測公司，也是這一領(lǐng)域開發(fā)大眾消費(fèi)市場的先驅(qū)。2007年，23andMe就開始面向普通大眾提供基因檢測服務(wù)，而當(dāng)時人類基因組計劃僅僅完成兩年時間。他們的99美元個人基因測序產(chǎn)品能提供與24種遺傳障礙有關(guān)的58種基因突變信息，預(yù)測200多種其他健康癥狀風(fēng)險，如糖尿病、脂瀉病等。

但2013年，F(xiàn)DA叫停了23andMe向消費(fèi)者提供與健康分析有關(guān)的基因檢測，要求他們只能提供始祖分析、基因?qū)びH檢測服務(wù)。

一直到2015年10月22日，F(xiàn)DA才給23andme發(fā)放通行證，一次性批準(zhǔn)了36項遺傳病的基因檢測，其中包括囊性纖維化、鐮狀細(xì)胞性貧血等。被批準(zhǔn)的內(nèi)容都是相對來說因果關(guān)系比較明確的遺傳病，有爭議的疾病風(fēng)險分析則不包括在內(nèi)。與之前不同，23andMe不再給消費(fèi)者提供疾病風(fēng)險信息，也就是說，報告上不會出現(xiàn)患病風(fēng)險率的數(shù)字，而是僅僅關(guān)注消費(fèi)者攜帶36個致病基因的狀況。

在此期間，23andMe公司轉(zhuǎn)向?yàn)橹扑幤髽I(yè)研發(fā)提供基因數(shù)據(jù)服務(wù)，并在2015年3月宣布準(zhǔn)備在未來幾年向制藥業(yè)發(fā)展，將多年積累的基因數(shù)據(jù)進(jìn)行自主藥品開發(fā)。實(shí)際上，目前看來，基因測序技術(shù)除了在臨床診斷、產(chǎn)前診斷上應(yīng)用之外，較為成熟的應(yīng)用前景就是靶向治療。

一位相關(guān)從業(yè)者評論說，“23andMe是一種更為高級的商業(yè)模式。而且背靠谷歌的龐大資源。而中國國內(nèi)的芯片篩查，是以較低級的商業(yè)模式，更弱的技術(shù)實(shí)力，和高無數(shù)倍的產(chǎn)品定價，在做和23andMe一模一樣的事。這個項目扔到美國，一定活不下去。但在國內(nèi)做，還是很有可能賺大錢的，因?yàn)?3andMe不好進(jìn)來?！?/p>

事實(shí)上，在中國，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）也對臨床領(lǐng)域的基因測序技術(shù)有著嚴(yán)格的把關(guān)。2014年2月9日，CFDA與國家衛(wèi)生和計劃生育委員會叫停了基因檢測的臨床應(yīng)用。

2014年12月，國家衛(wèi)計委先后發(fā)布了《關(guān)于開展高通量基因測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)工作的通知》和《關(guān)于產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)開展高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷臨床應(yīng)用試點(diǎn)工作的通知》。這意味著高通量基因測序技術(shù)在基因檢測領(lǐng)域的臨床應(yīng)用獲得國家認(rèn)可。但在健康領(lǐng)域，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)仍是空白。

前述從業(yè)者舉了一個例子：“安吉莉娜·朱莉在Myriad公司花幾千美元做乳腺癌的風(fēng)險檢測，報告中提出，她患乳癌的概率為87%;摘除乳腺后終身患病風(fēng)險降至5%。這個預(yù)測的底氣是怎么來的呢？Myriad每年收到的關(guān)于BRCA的基因樣品多達(dá)15萬件，巨量的樣本，巨量的基因型信息。而現(xiàn)在一個國內(nèi)公司，打出‘安吉莉娜·朱莉同款的旗號，搞一個幾百塊錢的檢測，測幾個位點(diǎn)就得。效果肯定不一樣吧！但是你向消費(fèi)者傳達(dá)了一個什么信息呢？這東西就值幾百塊。這對整個行業(yè)就很不好?！?/p>

但郝向穩(wěn)對基因檢測的消費(fèi)市場仍舊持樂觀態(tài)度。他說：“一些基于銷售出發(fā)，把基因檢測吹得很萬能的公司，確實(shí)是對基因檢測的一種傷害。但是，中國也要啟動自己的精準(zhǔn)醫(yī)療計劃，這個市場還是會越來越大的。畢竟，如果根據(jù)國外研究結(jié)果來給國內(nèi)的人做分析，因?yàn)橛腥朔N上的差異，準(zhǔn)確性也要打折扣。所以，建立我們自己的基因庫也是很重要的。”