呂立宏　李志成　劉龍友

（河南工業(yè)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，河南　鄭州　450001）

手性拆分劑酒石酸衍生物的合成

呂立宏李志成劉龍友

（河南工業(yè)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，河南鄭州450001）

以L-酒石酸為原料，分別與自制的苯甲酰氯、對甲基苯甲酰氯、鄰甲基苯甲酰氯和對甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)，再經(jīng)水解合成4種酒石酸衍生物。產(chǎn)物經(jīng)熔點、紅外、核磁共振譜及旋光測定得以確定。

L-酒石酸；手性拆分劑；酒石酸衍生物；合成

隨著醫(yī)藥和生物技術(shù)的發(fā)展，人們對光學(xué)活性化學(xué)物質(zhì)的需求不斷增加，手性藥物的研究已成為新的藥物研究的熱點。目前，應(yīng)用最為廣泛的是用手性試劑進(jìn)行外消旋體的化學(xué)拆分法。酒石酸及酒石酸衍生物是目前常用的手性拆分劑之一［1］，是拆分堿性藥物和外消旋有機(jī)胺類化合物的重要手性試劑。酒石酸衍生物主要有酒石酸酯類、酒石酸單酰胺類、酒石酸二酰胺類等［2］，可用作手性流動相添加劑和手性固定相。

本實驗以苯甲酸、對甲基苯甲酸、鄰甲基苯甲酸和對甲氧基苯甲酸為原料，合成了L-（-）-二苯甲酰酒石酸、L-（+）-對甲基二苯甲酰酒石酸、L-（-）-鄰甲基二苯甲酰酒石酸和L-（-）-對甲氧基二苯甲酰酒石酸四種酒石酸衍生物。在前人的研究基礎(chǔ)上，對合成工藝進(jìn)行了探索和改進(jìn)，簡化步驟，提高產(chǎn)率，使以利于擴(kuò)大生產(chǎn)。對L-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成路線見圖1：

1　實驗

1.1試劑與儀器

所用試劑均為分析純。X-4數(shù)字顯微熔點測定儀，北京福凱儀器有限公司；Nexus FTIR 670型紅外分析儀，日本島津；核磁共振譜用AM-300型核磁共振儀測定；旋光用WZZ-2B型自動旋光儀測定。

圖1　對L-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成路線

1.2方法

1.2.1L-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成

①苯甲酰氯的制備［3］。向250mL的三口圓底燒瓶中加入18.1g（148.4mmol）苯甲酸，滴入3～5滴DMF，用恒壓滴液漏斗滴加88.4g（742.9mmol）二氯亞砜（約45min滴加完），滴加完畢后，常溫常壓下電磁攪拌1.5h，然后回流反應(yīng)4h。常壓蒸餾除去未反應(yīng)的二氯亞砜，在溫度為60℃，真空度為0.098Mpa的條件下，旋蒸30min，得20.73g淺黃色透明液體，為苯甲酰氯粗產(chǎn)品，產(chǎn)率93.4%。

②L-二苯甲酰酒石酸酐的制備［4，5］。向100mL圓底三口燒瓶中加入4.8g（32mmol）L-酒石酸和17mL甲苯，電磁攪拌，油浴加熱至90℃時，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加12.6g（89.7mmol）苯甲酰氯，回流反應(yīng)4h，冷卻至室溫，大量針狀扇形白色晶體析出。抽濾，用甲苯重結(jié)晶，抽濾，烘干，得白色粉末狀固體9.2g，產(chǎn)率85.2%，m.p.為172～174℃，與已有研究［5］一致。IR（KBr）：2 967、2 854cm-1（ν=C-H），1 809、1 732cm-1（νC=O），1 608、1 539、1 442cm-1（苯環(huán)骨架振動νC=C），1 180、1 116、1 058cm-1（νC-O-C），764、706cm-1（苯環(huán)單取代）。

③L-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成［5，6］。向100mL的圓底燒瓶中加入新制的二苯甲酰酒石酸酐9.2g（27.1mmol）和28mL蒸餾水，攪拌回流反應(yīng)2h，冷卻至室溫，析出白色晶體，過濾，用甲苯重結(jié)晶，得到白色晶體7.7g，產(chǎn)率82.1%，m.p.為153～156℃，［α］25D=-118.5°（C=9%，乙醇）（文獻(xiàn)值152～155℃，［α］25D=-116.0°，C=9%，乙醇）。IR（KBr）：2900～3200cm-1（ν-COOH），1 730cm-1（νC=O），1 603、1 452cm-1（苯環(huán)骨架振動νC=C），1 263、1 111cm-1（νC-O），778、711cm-1（苯環(huán)單取代）。1H NMR（DMSO，400MHz）δ：5.89（s，2H，ArCOOCH），7.36～7.39（m，4H，Ar-H），7.53～7.56（m，2H，Ar-H），7.87～7.88（m，2H，Ar-H），13.91（s，2H，COOH）。

1.2.2L-（+）-對甲基二苯甲酰酒石酸的合成。以對甲基苯甲酸為起始原料，與L-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成方法相同，但在制備酸酐的時候要回流反應(yīng)4.5h。終產(chǎn)物m.p.為169～171℃，［α］D20=-138.9°，與文獻(xiàn)值吻合。

1.2.3L-（-）-鄰甲基二苯甲酰酒石酸。以鄰甲基苯甲酸為起始原料，與L-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成方法相同，但在制備酸酐的時候要回流反應(yīng)5h。終產(chǎn)物m.p. 為158～164℃，［α］D20=-168.4°，與文獻(xiàn)值吻合。

1.2.4L-（-）-對甲氧基二苯甲酰酒石酸。以對甲氧基苯甲酸為原料為起始原料，與L-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成方法相同，但在制備酸酐的時候要回流反應(yīng)5h。終產(chǎn)物m.p.為147～14℃，［α］D20=-96.8O（c=0.5%，丙酮），與文獻(xiàn)值吻合。

2　結(jié)果與討論

2.1合成酰氯的影響因素

二氯亞砜和酰氯見水都易分解，這個反應(yīng)必須是在無水的條件下進(jìn)行，二氯亞砜應(yīng)該經(jīng)過重蒸；DMF是催化劑，在有DMF的條件下反應(yīng)，不僅縮短了反應(yīng)時間，而且提高了產(chǎn)率［3］；二氯亞砜既是反應(yīng)物，又是溶劑，反應(yīng)產(chǎn)率很高，但二氯亞砜對環(huán)境污染較大，可選用苯或甲苯做溶劑，只需加入適量的二氯亞砜來反應(yīng)，但產(chǎn)率偏低。

2.2合成酸酐的影響因素

甲苯是溶劑，為反應(yīng)提供一個環(huán)境，同時甲苯也起到產(chǎn)物重結(jié)晶的作用，所以如果回流一段時間后，溶劑中存在沒有溶解的固體，應(yīng)添加甲苯使固體完全溶解；反應(yīng)所用新制的酰氯沒有經(jīng)過減壓蒸餾或柱層析提純，投料時應(yīng)適當(dāng)?shù)厥辊Ｂ冗^量；甲基為供電子基團(tuán)，會使酰氯的羰基極性減弱，L-酒石酸與對甲基苯甲酰氯反應(yīng)比與苯甲酰氯反應(yīng)時間要長一些，鄰甲基苯甲酰氯不但存在甲基，而且存在位阻，反應(yīng)時間應(yīng)更長些，甲氧基的供電子能力明顯強(qiáng)于甲基，所以反應(yīng)時間也應(yīng)較長。

3　結(jié)論

以苯甲酸等為原料，制得酰氯，酰氯可不經(jīng)分離，直接進(jìn)行下一步的反應(yīng)，再成酸酐，最后水解得L-（-）-二苯甲酰酒石酸等酒石酸衍生物，產(chǎn)率樂觀，可以擴(kuò)大規(guī)模，實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］戴立信，陸熙炎，朱光美.手性技術(shù)的興起［J］.化學(xué)通報，1995（6）：15-23.

［2］Aldrich.Handbook of fine chemicals［M］.Wisconsin：Inteinational edition，2003-2004.

［3］奚強(qiáng)，唐杜陵，廖桂茵.氯化亞砜在有機(jī)合成中的應(yīng)用［J］.荊州師專學(xué)報（自然科學(xué)版），1997（5）：69-72

［4］蔣忠良，欒家國.拆分劑（+）-2，3-二對甲苯甲酰氧丁二酸的合成［J］.化學(xué)試劑，1999（2）：106-107.

［5］李雯，趙君穎，等.一水合-L-（2R，3R）-（-）-二苯甲酰酒石酸的合成［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報，2006（2）：62-63.

［6］呂秀娟，梅璐璐，施小新.手性拆分劑L-二苯甲酰酒石酸和L-二乙酰酒石酸的合成研究［J］.精細(xì)化工中間體，2005 （4）：12-14.

Synthesis of Tartaric Acid Derivatives

Lv LihongLi ZhichengLiu Longyou
（College of Chemistry and Chemical Engineering，Henan University of Techonology，Zhengzhou Henan 450001）

L-tartaric acid reacts with self-synthetical benzoyl chloride，p-toluoyl chloride，o-toluoyl chloride and 4-methoxybenzoyl，respectively，four tartaric acid derivatives by hydrolysis were gained.The chemical structure of the target compounds were confirmed by assay of the melting point，IR，HNMR and optical activity．

L-tartaric acid；chiral separation reagents；tartaric acid derivatives；synthesis

TQ245.1

A

1003-5168（2016）07-0126-02

2016-06-05

呂立宏（1983-），男，碩士，研究方向：合成材料。