陳雁，張勝來(lái)，姜婧，張海莉，譚敩，楊大千，張志剛*

（1.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院，黑龍江哈爾濱150030；2.大慶市肇源縣畜牧獸醫(yī)局，黑龍江大慶166599）

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葡萄籽原花青素對(duì)食源性鉛誘導(dǎo)的大鼠腎氧化應(yīng)激的保護(hù)作用及機(jī)制

陳雁1，張勝來(lái)2，姜婧1，張海莉1，譚敩1，楊大千1，張志剛1*

（1.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院，黑龍江哈爾濱150030；2.大慶市肇源縣畜牧獸醫(yī)局，黑龍江大慶166599）

為研究轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）對(duì)鉛（Pb）所致腎臟氧化應(yīng)激的作用及葡萄籽原花青素（GSPE）對(duì)其的影響，40只Wistar大鼠隨機(jī)分成4組，分別為對(duì)照組、醋酸鉛組、GSPE干預(yù)組、GSPE組，處理30 d后，檢測(cè)腎臟中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶（GST）含量，并測(cè)定大鼠腎組織的Pb含量、腎臟病理變化。Nrf2的表達(dá)等。結(jié)果表明，與醋酸鉛組相比，GSPE干預(yù)組腎臟中Nrf2的表達(dá)明顯升高，腎組織中SOD含量升高37%，GSH和GST含量分別升高34%和40%，MDA的含量降低35%。綜上所述，GSPE可以通過(guò)提高Nrf2蛋白的表達(dá)，減緩食源性Pb中毒引起的大鼠腎臟氧化損傷。

葡萄籽原花青素；醋酸鉛；大鼠；腎臟；氧化損傷；Nrf2

鉛（Pb）是飼料中主要的重金屬污染物之一，飼料是畜禽體內(nèi)Pb的主要來(lái)源，常以有機(jī)和無(wú)機(jī)形式存在于飼料中，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等多種臟器造成損傷（Pilsner等，2009；袁建敏等，2003）。Pb主要蓄積在腎臟中，進(jìn)入畜禽體內(nèi)的Pb大部分經(jīng)腎臟代謝（Osterloh等，1989）。Pb的腎毒性作用主要是腎小管的損傷及萎縮、腎小球的濾過(guò)障礙，以及引起腎臟的炎癥損傷（李麗和劉琳，2013；Liu等，2012）。Wang等（2009）研究認(rèn)為Pb導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制與自由基的產(chǎn)生高度相關(guān)。

轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）是一種內(nèi)源性的抗氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)因子，Nrf2的活化可以促進(jìn)抗氧化基因的表達(dá)，誘導(dǎo)Ⅱ相解毒酶的生成（Zhang等，2015；Zhu等，2015）。Rothe等（2015）認(rèn)為Nrf2在機(jī)體對(duì)抗氧化、親電子以及外源性毒物損傷過(guò)程中起到?jīng)Q定性作用。Nrf2可以由許多方式激活，如化學(xué)物質(zhì)以及食品多酚（Niture等，2014；Scapagnini等，2011）。賀淼等（2015）研究指出黃酮類物質(zhì)可以抑制活性氧的產(chǎn)生，清除自由基。葡萄籽原花青素（GSPE）是從葡萄籽中提取的類黃酮化合物，具有清除自由基、抗氧化和抗炎等功能，能夠降低氧化應(yīng)激帶來(lái)的損傷（Li等，2015；Chen等，2015）。GSPE的半數(shù)致死量高達(dá)4000 mg/kg，過(guò)量服用不會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)（國(guó)植和徐莉，1996）。GSPE對(duì)食源性Pb引起的腎臟氧化應(yīng)激的保護(hù)作用及作用機(jī)制鮮見(jiàn)報(bào)道。

本試驗(yàn)旨在研究GSPE對(duì)醋酸鉛誘導(dǎo)的大鼠慢性腎損傷的保護(hù)作用，及其抗氧化應(yīng)激的作用機(jī)制，為將GSPE應(yīng)用到動(dòng)物飼料添加劑中以降低食源性Pb引起的腎損傷提供理論依據(jù)和實(shí)踐基礎(chǔ)。

1　材料與方法

1.1試驗(yàn)材料

1.1.1主要試劑GSPE，購(gòu)自長(zhǎng)沙紐藍(lán)生物制品有限公司；醋酸鉛，購(gòu)自天津基準(zhǔn)化學(xué)試劑有限公司；總蛋白（馬斯亮藍(lán)法）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶（GST）測(cè)定試劑盒，購(gòu)自南京建成生物工程研究所；Nrf2抗體，購(gòu)自Abcam。

1.1.2主要儀器全自動(dòng)生化分析儀（CX4 Pro貝克曼庫(kù)爾特）、低溫離心機(jī)（Sigmal）、連續(xù)波長(zhǎng)酶標(biāo)儀（Bio-Tek Epoch）、恒溫水槽（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）、熒光顯微鏡（Nikon Elipose Ti-s）、T6新世紀(jì)分光光度計(jì)（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）、原子吸收分光光度計(jì)（日本島津AA-6300）。

1.1.3試驗(yàn)動(dòng)物健康雄性wistar大鼠40只，6～8周齡，體重（110.0±20.0）g。分籠飼養(yǎng)于標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)舍內(nèi)，室內(nèi)溫度（23±2）℃，相對(duì)濕度45%～55%，大鼠自由飲水和采食，動(dòng)物在試驗(yàn)前適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d。

1.2試驗(yàn)方法

1.2.1試驗(yàn)分組與處理將40只wistar大鼠隨機(jī)分為4組（每組10只），分別為對(duì)照組、醋酸鉛組、GSPE干預(yù)組和GSPE組。其中對(duì)照組和GSPE組自由飲水，醋酸鉛組與GSPE干預(yù)組0.25%醋酸鉛溶液自由飲用；GSPE干預(yù)組和GSPE組每日GSPE溶液（200 mg/kg體重）灌胃，對(duì)照組和醋酸鉛組每日相同劑量蒸餾水灌胃。試驗(yàn)持續(xù)30 d后，稱重，麻醉處死。剖開(kāi)腹腔，腹主動(dòng)脈采血，取出兩側(cè)腎臟稱重，部分腎臟置入10%中性甲醛中固定，用于組織切片的制作和免疫組化的測(cè)定；部分腎臟，稱重，剪碎，勻漿，用于抗氧化指標(biāo)的測(cè)定。

1.2.2臟器指數(shù)的測(cè)定臟器指數(shù)計(jì)算公式如下：

1.2.3腎功能的檢測(cè)血清肌酐（SCr）的檢測(cè)方法：堿性苦味酸法；尿素氮（BUN）的檢測(cè)方法：尿素酶法。

1.2.4Pb含量的測(cè)定稱取適量樣品，炭化后，置于馬弗爐中，灰化數(shù)小時(shí)，冷卻后加適量鹽酸，直至干燥，冷卻，加2%硝酸煮沸，定容，混勻，測(cè)定Pb含量。測(cè)定前采用Pb單元素標(biāo)準(zhǔn)溶液制作標(biāo)準(zhǔn)曲線。

1.2.5組織病理學(xué)檢測(cè)常規(guī)制備石蠟切片（5μm），HE染色，應(yīng)用光鏡觀察腎臟組織結(jié)構(gòu)形態(tài)。

1.2.6抗氧化指標(biāo)的檢測(cè)SOD活性測(cè)定：黃嘌呤氧化酶法；GSH活性測(cè)定：改良DTNB直接法；MDA含量：硫代巴比妥法；GST活性測(cè)定：GSH與1-氯-2，4-二硝基苯結(jié)合產(chǎn)物間接測(cè)定；總蛋白含量的測(cè)定：考馬斯亮藍(lán)法；操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.2.7免疫組化試驗(yàn)10%甲醛固定組織，制成切片。切片常規(guī)脫蠟，經(jīng)0.01 mol/L枸櫞酸鹽緩沖液（pH 6.0）處理，5%BSA，37℃孵育20 min。加Nrf2一抗（1∶400），4℃過(guò)夜。漂洗后滴加二抗（1∶1000）。漂洗，DAB顯色，蘇木素復(fù)染。DAB染色呈棕褐色，根據(jù)染色的范圍和強(qiáng)度進(jìn)行半定量評(píng)分。

1.2.8統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用“平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”方法對(duì)結(jié)果進(jìn)行表述，利用SPSS 17.0中的方差分析法比較組間差異。

2　結(jié)果與分析

2.1GSPE拮抗Pb引起的臟器指數(shù)升高由圖1可知，醋酸鉛組與對(duì)照組相比，臟器指數(shù)升高約1倍（P＜0.05）；和醋酸鉛組比較，GSPE干預(yù)組腎臟的臟器指數(shù)降低21%（P＜0.05）。

圖1　大鼠腎臟指數(shù)比較

2.2GSPE可修復(fù)腎臟功能并降低Pb在腎臟中的蓄積由表1可知，與對(duì)照組相比，醋酸鉛組SCr和BUN水平分別提高18.15%和140.85%（P＜0.05）；與醋酸鉛組比較，GSPE干預(yù)組SCr和BUN水平分別降低9.07%和31.36%（P＜0.05）；醋酸鉛組腎臟Pb含量較對(duì)照組提高314.64%（P＜0.05），GSPE干預(yù)組腎臟中Pb蓄積量與醋酸鉛組相比降低32.92%（P＜0.05）。

表1　大鼠SCr和BUN水平及腎臟中Pb含量的比較（n=10）

2.3GSPE改善Pb誘導(dǎo)的病理?yè)p傷對(duì)照組和GSPE組小鼠腎臟組織結(jié)構(gòu)清晰，腎小球及腎小管結(jié)構(gòu)無(wú)異常；醋酸鉛組與對(duì)照組相比，腎臟充血，部分腎小球出現(xiàn)萎縮，近曲小管濁腫、管腔狹窄，空泡變性，腎小管管形崩解，可見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)嚴(yán)重；GSPE干預(yù)組部分腎小管上皮細(xì)胞排列較紊亂，腎小球萎縮，間質(zhì)充血不明顯，但與醋酸鉛組比較，病變明顯減輕。

2.4GSPE緩解腎臟氧化應(yīng)激由表2可知，醋酸鉛組MDA含量明顯高于其他三組（P＜0.05），與醋酸鉛組相比，GSPE干預(yù)組MDA水平降低35%（P＜0.05）。醋酸鉛組SOD水平低于其他三組，GSPE干預(yù)組SOD水平與醋酸鉛組相比升高37%（P＜0.05）。醋酸鉛組GSH和GST水平略高于對(duì)照組（P＞0.05），但與醋酸鉛組相比，GSPE組GSH和GST水平分別升高34%和40%（P＜0.05）。

表2　各組大鼠腎臟抗氧化指標(biāo)的比較（n=10）

2.5GSPE上調(diào)Nrf2的表達(dá)通過(guò)腎臟組織Nrf2免疫組化結(jié)果可知，GSPE組腎臟Nrf2的表達(dá)量比對(duì)照組高，GSPE干預(yù)組腎臟中Nrf2的表達(dá)量明顯比醋酸鉛組高。

3　討論

腎臟是Pb毒性的主要靶器官。腎臟損傷時(shí)，其排泄功能降低，SCr和BUN則在體內(nèi)蓄積，從而引起SCr和BUN水平升高（Beier等，2011）。本研究結(jié)果顯示，與醋酸鉛組相比，GSPE干預(yù)組SCr和BUN水平明顯降低，此外，組織病理學(xué)結(jié)果顯示，較之醋酸鉛組，GSPE干預(yù)組的腎小球和腎小管的損傷程度明顯降低，表明GSPE可降低醋酸鉛誘導(dǎo)的腎臟損傷。Ahmed等（2011）的研究中發(fā)現(xiàn)，Pb可以在腎臟中蓄積，并使腎臟臟器指數(shù)升高。在本試驗(yàn)中，GSPE干預(yù)組腎臟臟器指數(shù)和腎臟中Pb的含量明顯低于醋酸鉛組，表明GSPE可以降低腎臟中Pb的蓄積。

Pb進(jìn)入組織后可誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生，進(jìn)而引起脂質(zhì)過(guò)氧化的發(fā)生（Ruas等，2008）。SOD和MDA是抗氧化的重要指標(biāo)，其中SOD的產(chǎn)生標(biāo)志著機(jī)體抵御自由基損害和保護(hù)細(xì)胞氧化損傷，MDA含量可體現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化損傷的程度（Wang和Wang，2011）。Wahab等（2015）研究認(rèn)為Pb暴露可造成組織器官中SOD水平的降低和MDA水平的升高。Adonaylo和Oteiza（1999）試驗(yàn)指出，與對(duì)照組動(dòng)物相比較，慢性Pb中毒的試驗(yàn)動(dòng)物，GSH和GST活性略有升高。在本研究結(jié)果中，大鼠經(jīng)口染Pb后與對(duì)照組相比，腎臟中GSH和GST的活性略有升高，這可能與機(jī)體受到低劑量Pb刺激后，抗氧化能力表現(xiàn)為暫時(shí)性的代償性增強(qiáng)有關(guān)系，也可能是Pb抑制了GSH向蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化（Patra等，2001）。但Pb中毒大鼠腎組織SOD活性顯著降低，并且MDA的含量顯著升高，說(shuō)明食源性Pb已經(jīng)引起機(jī)體的氧化應(yīng)激。

本試驗(yàn)結(jié)果表明，與醋酸鉛組相比，GSPE干預(yù)組腎臟中Nrf2的表達(dá)量明顯提高。Nrf2是重要的抗氧化轉(zhuǎn)錄因子，其活化后可進(jìn)入細(xì)胞核，激活SOD、GSH和GST等Ⅱ相解毒酶的表達(dá)，參與調(diào)節(jié)組織細(xì)胞抗氧化反應(yīng)和氧化還原的調(diào)節(jié)，促進(jìn)抗氧化基因的表達(dá)（Kobayashi和Yamamoto，2014）。Thomas等（2007）提出Keap1-Nrf2-ARE通路在細(xì)胞生存中起到重要作用。Nrf2的激活可以通過(guò)多種方式，Niture等（2014）發(fā)現(xiàn)，口服GSPE可以激活Nrf2-ARE通路。綜上所述，GSPE改善Pb中毒導(dǎo)致的腎氧化損傷的機(jī)理包括：（1）GSPE可以修復(fù)腎功能和組織損傷，促進(jìn)腎臟的排泄功能的修復(fù)。（2）GSPE能促進(jìn)Pb在體內(nèi)的代謝。（3）GSPE是很強(qiáng)的生物抗氧化劑，具有清除氧自由基的能力，促進(jìn)腎臟中Nrf2蛋白的表達(dá)，提高腎組織中GSH、GST和SOD的含量，降低MDA的含量，達(dá)到抵抗Pb誘導(dǎo)的氧化損傷的目的。

4　結(jié)論

本研究結(jié)果表明，口服GSPE對(duì)大鼠食源性Pb中毒具有拮抗作用，可以降低Pb對(duì)腎臟的損傷。因此，在畜禽飼料中添加適當(dāng)劑量的GSPE可降低食源性Pb的腎毒性作用，以保障動(dòng)物源性食品安全。

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To study the effects of NF-E2-related factor 2（Nrf2）on the oxidative injury of kidney in rats exposed to lead and to observe the effects of grape seed proanthocyanidin extract（GSPE）on nephrotoxicity of lead，forty Wistar rats were divided randomly into four groups：control group，lead acetate group，GSPE intervention group and GSPE group.After 30 days，GSPE effects on superoxide dismutase（SOD），methane dicarboxylic aldehyde（MDA），glutathione（GSH）and glutathione s-transferase（GST）content in the kidney were detected，and lead concentrations，expression of Nrf2，pathologic changes of kidney tissue were determined.The results showed that：compared with lead acetate group，GSPE intervention group showed a significantly expression increase of Nrf2 in kidney，the level of SOD was increased by 37%，the levels of GSH and GST were increased by 34%and 40%respectively，the level of MDA was decreased by 35%.In conclusion，GSPE could alleviate oxidative stress damage in rat kidney by expression increase of Nrf2.

grape seed proanthocyanidin extract；lead acetate；rat；kidney；oxidative injury；Nrf2

S816.7

A

1004-3314（2016）04-0019-04

10.15906/j.cnki.cn11-2975/s.20160405

國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（31101868）；中國(guó)博士后科學(xué)基金特別資助（2010T50302）；黑龍江省普通高等學(xué)校新世紀(jì)優(yōu)秀人才計(jì)劃項(xiàng)目（1253-NCET-007）