宗憲磊 宋國(guó)棟 都樂(lè) 靳小雷

[摘要] 目的 探討曲安奈德聯(lián)合得寶松注射治療瘢痕疙瘩的效果。 方法 選取2013年5月～2014年12月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院整形外科醫(yī)院收治的瘢痕疙瘩患者150例，所有患者隨機(jī)分為曲安奈德組、得寶松組和曲安奈德聯(lián)合得寶松組，每組各50例。觀察三組患者的臨床療效、不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率。 結(jié)果 曲安奈德聯(lián)合得寶松組患者總有效率為94.00%，明顯高于曲安奈德組的70.00%，得寶松組的72.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。曲安奈德聯(lián)合得寶松組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.00%，明顯低于曲安奈德組的14.00%及得寶松組的16.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。曲安奈德聯(lián)合得寶松組患者6、12個(gè)月復(fù)發(fā)率明顯低于曲安奈德組和得寶松組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 曲安奈德聯(lián)合得寶松注射治療瘢痕疙瘩的臨床效果顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 曲安奈德；得寶松；瘢痕疙瘩；抑制；復(fù)發(fā)

[中圖分類號(hào)] R619+.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）02（c）-0157-04

Effect of injection of Triamcinolone acetonide combined with Diprospan on the treatment of keloid

ZONG Xianlei SONG Guodong DU Le JIN Xiaolei▲

Sixteen Department of Plastic Surgery， Plastic Surgery Hospital of Beijing Union Medical College， Chinese Academy Medical Sciences， Beijing 100144， China

[Abstract] Objective To explore the effect of injection of triamcinolone acetonide and Diprospan on the treatment of keloid. Methods From May 2013 to December 2014， 150 keloid patients in Plastic Surgery Hospital of Beijing Union Medical Collge were selected and randomly divided into the triamcinolone acetonide group， the Diprospan group and the group of triamcinolone acetonide combined with Diprospan， with 50 cases in each group. The clinical effect， adverse reaction and the recurrence rate of the three groups were observed. Results The effective rate of the group of Triamcinolone acetonide combined with Diprospan was 94.00%， which was significantly higher than that of triamcinolone acetonide group with 70.00%， and Diprospan group with 72.00%. There were significant differences （P < 0.05）. In the group of Triamcinolone acetonide combined with Diprospan， the incidence of adverse reactions was 6.00%， significantly lower than that of triamcinolone acetonide group with 14.00% and Diprospan group with 16.00%. There were significant differences （P < 0.05）. For 6 and 12 months， the recurrence rate of the group of Triamcinolone acetonide combined with Diprospan was significantly lower than that of triamcinolone acetonide group and Diprospan group. There were significant differences （P < 0.05）. Conclusion There is good clinical curative effect of injection Triamcinolone acetonide combined with Diprospan on the treatment of keloid， which is worthy of clinical application.

[Key words] Triamcinolone acetonide； Diprospan； Keloid； Inhibition； Recurrence

瘢痕疙瘩是一種傷口過(guò)度愈合所致的異常瘢痕，超出原傷口的界限， 以過(guò)剩膠原沉積為特征。瘢痕疙瘩具有發(fā)病率高、容易復(fù)發(fā)、治療困難等特點(diǎn)。瘢痕疙瘩的常規(guī)治療方法有藥物注射治療、a手術(shù)切除治療、激光治療、放射療法、冷凍療法、外用藥物治療等。其中，藥物注射治療療效明確、安全性好、恢復(fù)較快、費(fèi)用較低，患者的依從性較好，在瘢痕疙瘩治療領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用和重要的意義。藥物注射治療瘢痕疙瘩的機(jī)制主要有兩個(gè)方面：①抑制成纖維細(xì)胞的增殖， 使成纖維細(xì)胞的膠原合成減少；②促進(jìn)膠原降解，從而減少瘢痕疙瘩中膠原的沉積[1-3]。本研究擬探討曲安奈德聯(lián)合得寶松注射治療瘢痕疙瘩的效果，希望借助藥物之間的協(xié)同作用增強(qiáng)治療效果，降低藥物的不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年5月～2014年12月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院整形外科醫(yī)院收治的瘢痕疙瘩患者150例，其中男85例，女65例，年齡20～75歲，平均（40.21±7.07）歲。所有患者隨機(jī)分為曲安奈德組、得寶松組和曲安奈德聯(lián)合得寶松組，每組各50例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參與研究者知情同意。三組患者的年齡、性別、病程等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 三組一般資料比較（x±s）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

瘢痕呈現(xiàn)瘤樣增生局限性隆起斑塊，皮損充血、潮紅，且自覺(jué)瘙癢刺痛不適；其皮損超過(guò)原來(lái)?yè)p傷范圍，向患者正常皮膚侵犯；病程在9個(gè)月之上仍然沒(méi)有自發(fā)消退現(xiàn)象等；有手術(shù)切除史且復(fù)發(fā)者。符合上述第一點(diǎn)以及其他三點(diǎn)任何一點(diǎn)均屬于瘢痕疙瘩。

1.3 治療分組和治療方法

曲安奈德組：采用曲安奈德注射液（昆明積大制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021604，規(guī)格1 mL：40 mg）和2%利多卡因注射液（山西晉新雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11022295）根據(jù)1∶1比例配制成混合液。在對(duì)患者皮損部位進(jìn)行消毒后，從瘢痕邊緣和周?chē)っ嫫叫刑庍M(jìn)針，進(jìn)行分點(diǎn)注射，點(diǎn)距為1 cm，每點(diǎn)注射0.1 mL混合液，浸潤(rùn)范圍直徑為0.5 cm，直至皮損發(fā)白為止，最后使用無(wú)菌紗布包扎。

得寶松組：采用得寶松復(fù)方倍他米松注射液（Schering-Plough Labo N.V.，國(guó)藥準(zhǔn)字J20682000）和2%利多卡因注射液按照1∶1體積比例配制成混合液。注射方法同上。

曲安奈德聯(lián)合得寶松組：采用曲安奈德注射液及得寶松復(fù)方倍他米松注射液和2%利多卡因注射液按照1∶1∶2體積比例配制成混合液。注射方法同上。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

按蔡景龍、張宗學(xué)編著的《現(xiàn)代瘢痕治療學(xué)》 3 級(jí)分類法進(jìn)行判斷：痊愈為疼痛、瘙癢消失，瘢痕完全軟化、變平，觸之柔軟，無(wú)硬結(jié)或索條狀痕，治愈后12個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)； 顯效為痛、癢等癥狀消失或基本消失，60%～70%的瘢痕有軟化、變平或瘢痕疙瘩由重度轉(zhuǎn)為中度或輕度，治愈后12個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)；無(wú)效為痛、癢等癥狀減輕或無(wú)變化，瘢痕質(zhì)地、大小無(wú)變化或變化輕微，或曾經(jīng)達(dá)到臨床治愈的標(biāo)準(zhǔn)，療程結(jié)束后12個(gè)月又復(fù)發(fā)?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察治療后不良反應(yīng)情況。所有患者隨訪12個(gè)月，觀察6、12個(gè)月復(fù)發(fā)率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)，用χ2檢驗(yàn)對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行比較，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較

曲安奈德聯(lián)合得寶松組患者總有效率為94.00%，明顯高于曲安奈德組的70.00%，得寶松組的72.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 三組臨床療效比較[n（%）]

2.2 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

曲安奈德聯(lián)合得寶松組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.00%，明顯低于曲安奈德組的14.00%及得寶松組的16.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

2.3 三組患者6、12個(gè)月復(fù)發(fā)率比較

曲安奈德聯(lián)合得寶松組患者6個(gè)月的復(fù)發(fā)率為40%，明顯低于曲安奈德組（80%）及得寶松組（78%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。曲安奈德聯(lián)合得寶松組患者12個(gè)月的復(fù)發(fā)率為50%，明顯低于曲安奈德組（90%）及得寶松組（84%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 胸部瘢痕疙瘩注射前后

治療前：手術(shù)后瘢痕增生3年，超過(guò)原瘢痕范圍，無(wú)自行消退，伴有瘙癢刺痛不適。瘢痕凸起于皮膚表面約0.4 cm，色紅質(zhì)硬，皮膚完整無(wú)破損。見(jiàn)圖1。治療后6個(gè)月：患者無(wú)明顯不良反應(yīng)，瘢痕萎縮變平，瘙癢刺痛不適等癥狀明顯減輕。瘢痕凸起于皮膚表面約0.2 cm，瘢痕紅色逐漸消退，色深質(zhì)略硬，皮膚完整無(wú)破損。見(jiàn)圖2。

圖1 胸部瘢痕疙瘩注射前

圖2 胸部瘢痕疙瘩注射后

3 討論

Mancini和 Peacock稱局限于病損區(qū)的瘢痕為增生性瘢痕，而超出病損區(qū)的瘢痕則稱為瘢痕疙瘩（Keloid）。瘢痕疙瘩的特點(diǎn)是具有持續(xù)性強(qiáng)大的增生力，無(wú)自行消退，任何治療后均有復(fù)發(fā)的可能，是一種特殊的瘢痕[4]。瘢痕疙瘩的發(fā)生經(jīng)常與皮膚損傷的輕重程度無(wú)明顯關(guān)系，常見(jiàn)的誘發(fā)因素有痤瘡、感染、手術(shù)、外傷、蚊蟲(chóng)叮咬，預(yù)防接種等，部分患者無(wú)明確誘因。瘢痕疙瘩具有一定的腫瘤學(xué)特性，部分患者具有明確的家族史和遺傳病史[2]。

目前瘢痕疙瘩的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，瘢痕疙瘩組織內(nèi)具有大量膠原和基質(zhì)沉積，較粗的膠原纖維束呈現(xiàn)出旋渦狀不規(guī)則排列，纖維母細(xì)胞出現(xiàn)分裂現(xiàn)象，并且不能夠自行退化。瘢痕愈合的過(guò)程伴隨著血管的生成，從創(chuàng)傷的早期炎癥反應(yīng)階段開(kāi)始，到肉芽形成、機(jī)體組織的重建和最后階段瘢痕的形成，血管內(nèi)皮細(xì)胞都起到了重要的作用，故而創(chuàng)傷后異常的血管反應(yīng)或許是導(dǎo)致愈合結(jié)果不同的重要原因之一。瘢痕增生的程度與瘢痕組織中微血管的密度有關(guān)，發(fā)現(xiàn)能夠大量表達(dá)膠原基因的成纖維細(xì)胞多數(shù)聚集在瘢痕疙瘩組織中的微血管周?chē)?。瘢痕疙瘩是身體對(duì)損傷的病理性反應(yīng)。而傷口愈合過(guò)程中的任何中斷或延長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致更大的瘢痕，所以，改變愈合過(guò)程有可能獲得更好的結(jié)果[5-6]。

瘢痕疙瘩患者因?yàn)榇嬖诎W痛不適，影響外觀，嚴(yán)重影響了他們的生活質(zhì)量，具有迫切的治療需求。目前瘢痕疙瘩的治療方法比較多，比如：手術(shù)治療聯(lián)合術(shù)后放射治療、放射性敷貼治療、藥物注射治療、外用藥物治療等。因?yàn)轳：鄹泶袷中g(shù)切除后很容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且病損區(qū)的范圍相比于術(shù)前會(huì)更大，即使結(jié)合術(shù)后放射治療，術(shù)后仍有一定比例的復(fù)發(fā)率。因此，很大比例的瘢痕疙瘩更適合采取非手術(shù)治療，而非手術(shù)治療通常采用藥物注射治療[7-8]，經(jīng)常采用的藥物有皮質(zhì)類固醇類藥物、抗腫瘤類藥物等，聯(lián)合應(yīng)用多種藥物經(jīng)常能夠獲得較好的效果[9-10]。

曲安奈德是一種作用較強(qiáng)的中長(zhǎng)效皮質(zhì)類固醇制劑，常用于瘢痕皮損內(nèi)注射治療[11-12]。曲安奈德是目前臨床上治療瘢痕疙瘩的首選藥物，主要是應(yīng)用其強(qiáng)大的抑制炎癥反應(yīng)能力和抑制瘢痕組織成纖維細(xì)胞增殖的作用，可減輕非感染性和感染性炎癥早期的組織充血、細(xì)胞反應(yīng)及液體滲出等癥狀，并抑制組織愈合過(guò)程中肉芽組織的形成以及瘢痕過(guò)度生長(zhǎng)[13-15]。目前關(guān)于曲安奈德的濃度與瘢痕增生的關(guān)系仍不十分清楚，臨床應(yīng)用曲安奈德進(jìn)行瘢痕內(nèi)注射治療瘢痕用藥濃度隨意性較大，沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。曲安奈德濃度太低，達(dá)不到治療效果；濃度太高，易造成局部藥物長(zhǎng)期滯留，形成白癍，皮膚萎縮，色素沉著或減退，毛細(xì)血管擴(kuò)張，壞死，潰瘍和皮質(zhì)醇增多癥等并發(fā)癥[16-17]。曲安奈德的主要藥理作用歸納為：①抗炎和抑制瘢痕組織增生作用：可使感染性和非感染性炎癥早期的組織充血、液體滲出及細(xì)胞反應(yīng)減輕，并抑制后期的肉芽組織形成和瘢痕過(guò)度生長(zhǎng)。②抗過(guò)敏作用：減少肥大細(xì)胞組織胺、5-羥色胺及其他活性物質(zhì)的形成和釋放，從而減輕組織的充血、水腫和滲出，使皮疹、平滑肌痙攣（哮喘、腹痛等）及組織細(xì)胞損害得以緩解；抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理，破壞具有免疫活性的淋巴細(xì)胞，減輕或抑制器官移植反應(yīng)。③抗毒作用：對(duì)抗細(xì)菌內(nèi)毒素，穩(wěn)定溶酶體膜，減少致熱原的釋放，減輕發(fā)熱及中毒反應(yīng)。但是，筆者在瘢痕疙瘩的注射治療中發(fā)現(xiàn)單獨(dú)大劑量注射曲安奈德雖然能夠使瘢痕疙瘩萎縮，并減輕癢痛不適等癥狀，但是治療后的瘢痕疙瘩穩(wěn)定性較差，容易復(fù)發(fā)，并且存在月經(jīng)紊亂、肥胖、痤瘡等不良反應(yīng)發(fā)生[18-19]。

得寶松注射液是超強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素，是由具有高度溶解性倍他米松磷酸鈉和具有低度溶解性的二丙酸倍他米松構(gòu)成的復(fù)合制劑，前者能被很快吸收，迅速起效，后者吸收緩慢，維持療效，從而具有更強(qiáng)、更持久的抗炎、抗過(guò)敏的作用。得寶松可維持4周，每月僅需用藥1次，因用藥間隔延長(zhǎng)，減少了藥物的用量，從而降低了副作用的發(fā)生。單純應(yīng)用得寶松也存在復(fù)發(fā)率高、不良反應(yīng)明顯的問(wèn)題[20-22]。聯(lián)合應(yīng)用曲安奈德和得寶松，希望能夠降低每種藥物的用量，降低藥物的不良反應(yīng)，并使兩種藥物的作用互相協(xié)同，希望能夠獲得較好的治療效果。

在本研究中，聯(lián)合應(yīng)用曲安奈德和得寶松注射液進(jìn)行瘢痕疙瘩注射治療，獲得良好的治療效果。①曲安奈德聯(lián)合得寶松組患者的總有效率明顯高于曲安奈德組和得寶松組；②曲安奈德聯(lián)合得寶松組患者治療后，瘢痕疙瘩的治療效果更穩(wěn)定，效果更持久，6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的復(fù)發(fā)率明顯降低；③曲安奈德聯(lián)合得寶松組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。因此，多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，藥物間協(xié)同作用，能夠增強(qiáng)治療效果，又能夠降低單種藥物的使用總量，降低藥物的不良反應(yīng)。綜上所述，曲安奈德聯(lián)合得寶松注射治療能夠顯著增強(qiáng)瘢痕疙瘩的治療效果，增強(qiáng)瘢痕疙瘩治療后的穩(wěn)定性，有效地抑制了瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2015-11-15 本文編輯：趙魯楓）