盧江龍，蔡霖，吳近森，鄭偉明，諸葛啟釧，蘇志鵬

（溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，浙江 溫州 325015）

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·文 獻 研 究·

中國垂體催乳素微腺瘤藥物與手術治療的Meta分析

盧江龍，蔡霖，吳近森，鄭偉明，諸葛啟釧，蘇志鵬

（溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)外科，浙江 溫州 325015）

目的：系統(tǒng)評價垂體催乳素微腺瘤藥物與手術治療的療效和安全性。方法：搜集并篩選國內(nèi)垂體催乳素微腺瘤的藥物與手術治療的病例對照研究文獻，采用Stata11軟件進行Meta分析，比較藥物與手術治療的臨床療效及不良反應。結果：共納入12篇文獻，總病例數(shù)為1 671例，平均隨訪時間均大于6個月。垂體催乳素微腺瘤藥物與手術治療在催乳素恢復率、女性月經(jīng)恢復率及溢乳消失率等方面的差異無統(tǒng)計學意義；但藥物治療的不良反應發(fā)生率高于手術治療（OR：3.27，95%CI：2.19～4.90，P＜0.001）。對于血清催乳素水平低于200 ng/mL的患者，藥物治療的催乳素恢復率低于手術治療（OR：0.34，95%CI：0.17～0.68，P=0.002）。結論：就目前國內(nèi)的有限臨床證據(jù)表明，對于垂體催乳素微腺瘤，尤其是催乳素水平低于200 ng/mL的患者，治療方式的選擇上不應忽略手術而完全傾向于藥物，要向患者告知藥物需長期治療以及手術有約70%的治愈率等情況，以便患者能做出更合理的選擇。

催乳素微腺瘤；藥物；手術；Meta分析

催乳素腺瘤是最常見的功能性垂體腺瘤，約占所有垂體腺瘤的40%～66%［1-3］。目前國內(nèi)外對于催乳素腺瘤均推薦首選多巴胺受體激動劑治療［4-7］。然而，臨床上多巴胺受體激動劑治療仍面臨著需長期服藥及停藥后腫瘤復發(fā)的難題［8］。近年來，催乳素微腺瘤手術后有60%～90%的患者催乳素水平可達到正常，與藥物治療效果相仿［2，7］，因此國內(nèi)外部分學者［9-10］認為催乳素腺瘤中微腺瘤類型可以首選手術治療，而不必首選藥物治療。因此，本研究針對國內(nèi)催乳素微腺瘤藥物與手術治療的病例對照研究文獻進行Meta分析，旨在為我國催乳素微腺瘤的臨床治療提供循征醫(yī)學證據(jù)。

1　資料和方法

1.1檢索策略 以“催乳素腺瘤”、“泌乳素腺瘤”、“手術”、“藥物”“溴隱亭”等為主題詞，聯(lián)合檢索中國萬方數(shù)據(jù)庫、中國維普數(shù)據(jù)庫及中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫；利用關鍵詞“prolactinoma”、“prolactin-secreting adenoma”、“surgery”、“medicine”、“bromocriptine”、“dopamine agonist”、“China/ Chinese”檢索PubMed、EMBASE數(shù)據(jù)庫，獲得發(fā)表于國外基于中國人群的相關研究。檢索日期截至2015 年9月30日。

1.2文獻納入與排除標準 納入標準：①垂體催乳素微腺瘤藥物與手術治療的病例對照研究；②原始文獻為設計良好的以全文形式發(fā)表的研究報告；③各文獻研究方法相似，觀察對象均為中國人群；④原始文獻包含足夠的信息量。排除標準：①非病例對照研究；②數(shù)據(jù)描述不清無法利用的文獻；③重復發(fā)表；④低質(zhì)量研究；⑤平均隨訪時間在6個月以下的研究。

1.3數(shù)據(jù)提取 設計資料提取表，2名作者分別獨立提取原始研究中的基本信息、研究特征及其方法、效應量等相關內(nèi)容。2名作者意見不一致時通過討論解決。剔除重復報告、研究質(zhì)量差、信息不全不足以提取Meta分析數(shù)據(jù)的文獻，最后納入數(shù)據(jù)使用和分析的文獻共12篇。

1.4統(tǒng)計學處理方法 采用Stata11統(tǒng)計軟件，統(tǒng)計方法采用固定效應模型或隨機效應模型。二分類變量采用相對危險度（OR）合并效應量，并計算95%可信區(qū)間（CI）。α2檢驗評估各研究間的統(tǒng)計學異質(zhì)性，以P＞0.01，I2＜50%作為無異質(zhì)性的標準。若各研究結果間無異質(zhì)性，則采用Mantel-Haenszel固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并；若研究結果存在異質(zhì)性，則采用校正后的隨機效應模型（DerSimonian-Laird法）進行數(shù)據(jù)合并。同時采用倒漏斗圖檢驗主要效應指標，鑒定是否存在發(fā)表偏倚。

2　結果

2.1入選文獻基本情況 在數(shù)據(jù)庫中查找到垂體催乳素腺瘤的藥物與手術治療的臨床療效的文獻共938篇，排除重復的以及閱讀文題和摘要后除外903篇，進一步獲取全文后，排除無具體實質(zhì)性內(nèi)容、非論著、非治療性、隨訪要求不符等文獻23篇，最終共計12篇納入研究（文獻11-22），總病例數(shù)1 671例，其中藥物（國內(nèi)均使用溴隱亭）治療902例，手術治療769例。其中有12項關于催乳素恢復情況、6項關于月經(jīng)恢復情況、4項關于溢乳消失情況、6項關于手術并發(fā)癥或藥物不良反應、4項關于治療前血清催乳素水平低于200 ng/mL的患者治療后催乳素恢復情況。納入文獻的基本特征見表1。

表1　納入文獻的基本特征

2.2綜合定量分析數(shù)據(jù) 催乳素微腺瘤藥物和手術治療后血清催乳素恢復的有效例數(shù)進行Meta分析，異質(zhì)性分析P=0.882，I2=0%，不存在異質(zhì)性，故采用固定效應模型，結果顯示：藥物組與手術組在治療后血清催乳素恢復情況上差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.96，95%CI：0.73～1.26，P=0.778），見圖1。藥物組與手術組在治療后女性月經(jīng)恢復情況上差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.21，95%CI：0.75～1.96，P=0.435），見圖2。藥物組與手術組在治療后溢乳消失情況上差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.34，95%CI：0.76～2.33，P=0.309），見圖3。藥物的主要不良反應為：胃腸道反應和體位性低血壓，神經(jīng)功能及精神方面的影響等；手術的主要并發(fā)癥是腦脊液漏和尿崩癥。異質(zhì)性檢驗結果顯示各研究結果間不存在異質(zhì)性（P=0.131，I2=41.2%），故采用固定效應模型分析，結果顯示藥物組不良反應發(fā)生率相對高于手術組（OR=3.27，95%CI：2.191～4.90，P＜0.001），見圖4。對于治療前血清催乳素水平低于200 ng/mL的患者，藥物治療后催乳素恢復率低于手術治療（OR=0.34，95%CI：0.17～0.68，P=0.002），見圖5。

圖1　垂體催乳素微腺瘤藥物與手術治療后催乳素恢復率的Meta分析

圖2　垂體催乳素微腺瘤藥物與手術治療后月經(jīng)恢復率的Meta分析

圖3　垂體催乳素微腺瘤藥物與手術治療后溢乳消失率的Meta分析

圖4　垂體催乳素微腺瘤藥物與手術治療不良反應/并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析

圖5　血催乳素低于200 ng/mL的垂體催乳素微腺瘤藥物與手術治療后催乳素恢復率的Meta分析

3　討論

垂體催乳素腺瘤是最常見的功能性垂體腺瘤，其中大部分為微腺瘤，以20～50歲的女性患者多見［2-3，6-7］。目前，垂體催乳素腺瘤首選多巴胺受體激動劑治療［4-7，23］，但臨床上仍面臨著需長期服藥及停藥后腫瘤復發(fā)的難題［8］。研究發(fā)現(xiàn)，催乳素腺瘤中微腺瘤類型的手術效果明顯好于大或巨大腺瘤，而與藥物治療效果相仿［2］，從而有部分學者對目前指南中所有類型催乳素腺瘤均首選藥物治療提出不同觀點［9-10］。許志勤等［9］報道采用經(jīng)蝶手術切除102例催乳素微腺瘤，術后隨訪12～130個月，治愈率達83.3%，認為催乳素微腺瘤可首選手術治療。Salvatori［10］認為催乳素大或巨大腺瘤首選藥物治療無可爭議，但對于催乳素微腺瘤，手術應是與藥物同等的治療選擇。因此，采用系統(tǒng)評價來量化比較垂體催乳素微腺瘤藥物與手術治療的療效及安全性，有助于為垂體催乳素微腺瘤的臨床治療選擇提供參考。

針對國內(nèi)垂體催乳素微腺瘤的藥物與手術治療的療效及安全性，本研究共納入12篇文獻，累計催乳素微腺瘤患者1 671例。通過Meta分析結果顯示，國內(nèi)垂體催乳素微腺瘤的藥物與手術治療在治療后血清催乳素恢復率、女性月經(jīng)恢復率及溢乳消失率等方面均無統(tǒng)計學差異。國內(nèi)目前應用于臨床的多巴胺受體激動劑是溴隱亭［7］，這意味著催乳素微腺瘤手術治療的效果并不差于溴隱亭治療。然而，目前歐美國家已經(jīng)逐漸推薦卡麥角林作為一線的治療藥物［23］，對比于溴隱亭，卡麥角林具有更好的療效，Molitch［24］匯總了9個研究，共計612例垂體催乳素微腺瘤患者，卡麥角林治療后89%的患者血清催乳素下降至正常水平，且能讓85%的溴隱亭耐藥的患者血清催乳素恢復正常水平。由于目前中國大陸缺乏卡麥角林，這需要今后引進卡麥角林后進行多中心大樣本的病例對照研究來提供更多的循證醫(yī)學證據(jù)。

本研究中有4篇文獻［12，15，18，20］對治療前血清催乳素水平低于200 ng/mL的微腺瘤患者藥物與手術治療的效果進行比較，通過Meta分析結果發(fā)現(xiàn)手術治療后催乳素恢復率高于藥物治療，差異有統(tǒng)計學意義。術前的催乳素水平與術后緩解率呈負相關，術前催乳素水平低于200 ng/mL的患者術后緩解率明顯高于術前催乳素水平高于200 ng/mL的患者［7］。Babey等［25］采用經(jīng)蝶手術治療催乳素微腺瘤患者，平均隨訪33個月，術前催乳素水平低于200 ng/mL的患者術后血清催乳素恢復正常水平的比例達91%，認為對于術前血清催乳素水平＜200 ng/mL的催乳素微腺瘤患者，手術或許能替代藥物治療。

在不良反應方面，Meta分析結果顯示藥物治療的不良反應率高于手術治療，差異有統(tǒng)計學意義。藥物治療最常見的不良反應是胃腸道反應、體位性低血壓、頭痛及疲倦，大部分發(fā)生在治療初期，多數(shù)患者適應一段時間后能減輕或緩解［7，23］，由于是統(tǒng)計短期不良反應發(fā)生率，因此出現(xiàn)藥物不良反應發(fā)生率比較高的情況。另一個原因是由于多數(shù)文獻未重視手術對鼻腔的不良影響，導致手術并發(fā)癥的發(fā)生率產(chǎn)生偏倚可能。

本文所納入的12項研究均屬于回顧性研究和對比分析，納入的文獻質(zhì)量較低，但是就國內(nèi)而言，臨床上針對手術和藥物的隨機對照試驗鮮有研究發(fā)表，本研究搜索文獻廣泛，基本包含國內(nèi)各大中心的研究結果，而且失訪率較低，故可增加Meta分析的可信度。目前國內(nèi)研究的評估標準并不完全一致，且病例數(shù)不多，故今后應嚴格設計入選的標準，進行前瞻性大樣本的多中心對照研究來更準確地評估藥物與手術治療的效果及安全性。

綜上，就目前國內(nèi)有限的臨床數(shù)據(jù)表明，對于催乳素微腺瘤，藥物與手術治療的療效沒有差異，但藥物的短期不良反應發(fā)生率要高于手術治療。對于治療前血清催乳素水平低于200 ng/mL的微腺瘤患者，手術的效果優(yōu)于藥物治療。基于上述結果，我們認為對于催乳素微腺瘤，尤其是血清催乳素水平低于200 ng/mL的患者，如果能具備在大的垂體治療中心，由有經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)師實施手術的條件，并充分向患者告知藥物需長期治療以及手術有約70%治愈可能等情況［10］，以便能幫助患者做出更合理的選擇。由于本研究的一些局限性，結論尚需前瞻性高質(zhì)量的大樣本的多中心對照研究進一步確認。

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（本文編輯：趙翠翠，丁敏嬌）

Drug versus surgery treatment for patients with microprolactinoma in China： a Meta-analysis

LU Jianglong，CAI Lin，WU Jinsen，ZHENG Weiming，ZHUGE Qichuan，SU Zhipeng. Department of Neurosurgery，the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou，325015

Objective： To evaluate the effcacy and safety of drug versus surgery treatment for patients with microprolactinoma in China. Methods： Case-control trials of drug versus surgery treatment for patients with microprolactinoma in China were collected from PubMed，Embase，Wanfang，VIP and CNKI databases，then systematic review and meta-analysis was conducted. Results： A total of 12 case-control trials involving 1 671 patients were included，and the average follow-up time was more than 6 months. As for the total effective rate，including normalization of prolactin levels，normalization of the menstrual cycle and disappearance of galactorrhea，no signifcant differences were found between drug treatment group and surgery treatment group. The incidence of side effects was higher in drug treatment group than that in surgery treatment group （OR=3.27，95%CI： 2.191～4.90，P＜0.001）. In patients with prolactin levels less than 200 ng/mL before treatment，the rate of normoprolactinemia was lower in drug treatment group than that in surgery treatment group （OR=0.34，95%CI： 0.17～0.68，P=0.002）. Conclusion： Observational evidence supports that the surgical options should at least be discussed for microprolactinomas，especially with prolactin levels less than 200 ng/mL，provids that an experienced pituitary neurosurgeon is available. Patients should be explained that medical therapy may need to be continued for many years and surgery has about 70 % chance of solving the problem permanently.

microprolactinoma； drug； surgery； Meta-analysis

R736.4

B DOI： 10.3969/j.issn.2095-9400.2016.08.016

2015-10-21

國家自然科學基金資助項目（81201687）；國家衛(wèi)計委科研基金—浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生重大科技計劃項目（WKJ-ZJ-1525）。

盧江龍（1987-），男，浙江麗水人，住院醫(yī)師，碩士。

蘇志鵬，副主任醫(yī)師，Email：drsuzhipeng@163. com。