其其格

（包頭市第九中學(xué),內(nèi)蒙古包頭 014010）

胃癌靶向藥物的臨床治療研究進(jìn)展

其其格

（包頭市第九中學(xué),內(nèi)蒙古包頭 014010）

對(duì)于胃癌患者，臨床上大多選擇化療方案，但該治療方案往往會(huì)使患者出現(xiàn)毒副反應(yīng)，以至于其使用范圍受限，無法有效提升患者遠(yuǎn)期療效。靶向治療屬于一種新型治療手段，已在實(shí)體瘤患者、血液腫瘤患者中得到應(yīng)用，并且逐步拓展至胃癌患者臨床治療中。鑒于此，筆者以胃癌靶向藥物的臨床治療進(jìn)展作為本文的討論對(duì)象，分別從EGFR抑制劑、m TO R抑制劑和c-M et激酶抑制劑等方面進(jìn)行分析，以期進(jìn)一步優(yōu)化胃癌靶向藥物的臨床治療程序，從而為胃癌患者提供更加優(yōu)質(zhì)的臨床服務(wù)。

胃癌；靶向藥物；EGFR抑制劑；m TO R抑制劑；c-M et抑制劑

適用于胃癌患者的靶向藥物種類繁多，具體涉及EGFR抑制劑、mTOR、HSP 90抑制劑、c-Met激酶抑制劑、CDKs、腫瘤血管生成抑制劑及胰島素樣生長因子1受體激酶抑制劑等，這些靶向藥物的應(yīng)用效果各有千秋，但用作治療胃癌患者時(shí)，對(duì)改善胃癌患者臨床指征，提升其遠(yuǎn)期療效具有重要作用，逐漸發(fā)展成為臨床研究中的重點(diǎn)項(xiàng)目，本文將重點(diǎn)介紹EGFR抑制劑、mTOR抑制劑和c-Met激酶抑制劑。

1 EGFR抑制劑

EGFR抑制劑的品種十分多樣，其中最為常見的是HER2酪氨酸激酶抑制劑、抗HER2人源化單克隆抗體及抗EGFR單克隆抗體等。

1.1 HER2酪氨酸激酶抑制劑

臨床上最常見的HER2酪氨酸激酶抑制劑即是拉帕替尼，該藥品屬于口服型表皮生長因子類酪氨酸激酶抑制劑，通常被用作治療轉(zhuǎn)移性的乳腺癌，除了可以單獨(dú)使用外，還可以與卡培他濱聯(lián)合使用。劉澤鋒[1]等人通過研究發(fā)現(xiàn)，選擇紫杉醇單獨(dú)治療方案、紫杉醇與拉帕替尼聯(lián)合用藥方案治療胃癌患者，聯(lián)合用藥方案可以使患者的總生存期產(chǎn)生2個(gè)月左右。除此以外，吉非替尼同樣屬于HER2酪氨酸激酶抑制劑，可用于非小細(xì)胞肺癌患者臨床治療中，治療EGFR處于高表達(dá)狀態(tài)的胃癌患者時(shí)，采取吉非替尼方案不僅能夠達(dá)到放射增敏功效，還能提升患者化療效果，因此在胃癌患者靶向治療中具有廣闊應(yīng)用前景。

1.2 抗HER2人源化單克隆抗體

胃癌患者的EGFR始終保持高表達(dá)狀態(tài)，和惡性生物學(xué)的不良預(yù)后、行為模式之間存在密切關(guān)系，表明可將EGFR視作腫瘤治療工作中的靶點(diǎn)。20世紀(jì)80年代，臨床醫(yī)學(xué)界將HER2視作治療靶點(diǎn)，并對(duì)其進(jìn)行初次克隆。由于細(xì)胞膜的表面會(huì)出現(xiàn)大量RTKs(受體酪氨酸激酶)，且這些RTKs是通過HER-2/neu進(jìn)行編碼后獲得。因此，當(dāng)胃癌患者接受治療時(shí)，HER2是其中首個(gè)獲取到陽性結(jié)果的靶點(diǎn)，同時(shí)也是唯一一個(gè)。胃癌患者病灶組織HER2的免疫組化染色圖見圖1?？笻ER2藥品中使用頻率最高的是赫賽汀，對(duì)患者的HER2細(xì)胞表面會(huì)選擇性地產(chǎn)生作用，劉芳騰[2]等人通過臨床實(shí)踐后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HER-2胃癌患者處于陽性晚期時(shí)，選擇赫賽汀抗聯(lián)和化學(xué)藥物治療方案可延長患者生存期，使其半數(shù)生存期通?？梢赃_(dá)到14個(gè)月左右；當(dāng)HER-2晚期胃癌患者處于過度表達(dá)狀態(tài)時(shí)，患者半數(shù)生存期可達(dá)16個(gè)月左右。由此可見，赫賽汀能有效延長陽性HER2患者的半數(shù)生存期，而且還可以聯(lián)合其他化療方案進(jìn)行治療。例如，赫賽?。ㄇ字閱慰梗┘磳儆诳笻ER2人源化單克隆抗體，常被用于HER2陽性過度表達(dá)的乳腺癌患者中，對(duì)胃癌患者進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，順鉑及赫賽汀聯(lián)合治療胃癌患者時(shí)，其有效率可達(dá)到35.0%左右，同時(shí)患者疾病的控制率可以達(dá)到55.0%左右，表明赫賽汀應(yīng)用于胃癌靶向治療具有可行性。

圖1 胃癌患者病灶組織HER2的免疫組化染色圖

1.3 抗EGFR單克隆抗體

抗 EGFR單克隆抗體中最為常見的是西妥昔單抗，該藥品不僅能夠與EGFR細(xì)胞外的組織進(jìn)行特異性結(jié)合，而且還會(huì)對(duì)其產(chǎn)生抑制左右，防止EGFR酪氨酸激酶出現(xiàn)磷酸化現(xiàn)象。一般而言，當(dāng)EGFR以及西妥昔單抗相結(jié)合以后，就會(huì)產(chǎn)生競爭性的抑制作用，促使受體出現(xiàn)降解以及內(nèi)吞等現(xiàn)象，對(duì)EGFR通道中的信號(hào)產(chǎn)生阻斷作用，使其無法順利轉(zhuǎn)導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞組織的充分抑制，避免其出現(xiàn)增殖癥狀。

2 c-Met激酶抑制劑

c-Met可以在人體的各個(gè)正常組織內(nèi)進(jìn)行表達(dá)，在胃癌患者中，c-Met表達(dá)會(huì)呈現(xiàn)出活性改變狀態(tài)、高表達(dá)狀態(tài)或突變狀態(tài)。當(dāng)c-Met和人體肝細(xì)胞增殖因子充分結(jié)合后，就會(huì)在短時(shí)間內(nèi)活化HGF-c-Met的信號(hào)通路，并且出現(xiàn)自我磷酸化，同時(shí)對(duì)下游銜接蛋白進(jìn)行募集，包括原癌基因、接頭蛋白及Grb2蛋白等，經(jīng)磷酸化反應(yīng)后，就能使各種信號(hào)通路及信號(hào)分子被活化，包括粘附斑激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、磷脂酶C-γ以及胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶l/2等，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲能力、增值能力及遷移能力的有效調(diào)節(jié)。HGF-c-Met的信號(hào)通路對(duì)CD44分子及整聯(lián)蛋白β4的活化同樣會(huì)產(chǎn)生作用，因此和患者腫瘤細(xì)胞的血管生成、侵襲能力的提升存在密切聯(lián)系[3]。與此同時(shí)，c-Met還具有持續(xù)性激活能力，使各個(gè)腫瘤細(xì)胞之間的粘附功能被破壞，能加快細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)速率。不僅如此，腫瘤生成新血管的過程中，c-Met始終貫穿其中，以至于腫瘤細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入患者血液循環(huán)體系中，并且形成轉(zhuǎn)移能力。但是，因?yàn)閏-Met還能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤生成，所以如果選擇Met作為靶標(biāo)，就可以同時(shí)對(duì)各條通路產(chǎn)生干擾作用，直接阻斷HGF-c-Met的信號(hào)通路，不僅可以加快細(xì)胞形態(tài)的改變速率，降低細(xì)胞侵襲能力，而且還能控制其成瘤性，使細(xì)胞增殖速率得到進(jìn)一步控制，所以c-Met已被當(dāng)成胃癌患者臨床救治中的新靶點(diǎn)。例如，rilotumumab即為c-Met激酶抑制劑，與卡培他濱、表柔比星及順鉑等藥物聯(lián)合治療胃癌患者時(shí)，可以有效延長患者生存期，進(jìn)一步改善患者預(yù)后。

3 mTOR抑制劑

mTOR屬于蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，通常在PI3K/AKt信號(hào)通路的下端出現(xiàn)，同時(shí)還是一種蛋白激酶，不僅可以對(duì)細(xì)胞生長和細(xì)胞增殖產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，而且還能促進(jìn)血管生成。胃癌患者mTOR的表達(dá)率處于40%～80%，且胃癌組織內(nèi)的p-mTOR蛋白表達(dá)會(huì)對(duì)患者預(yù)后水平造成影響，且p-mTOR表達(dá)和患者預(yù)后水平之間呈現(xiàn)出負(fù)相關(guān)的關(guān)系[4]。不僅如此，mTOR對(duì)人體細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖、蛋白合成以及細(xì)胞周期等都會(huì)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，作用于胃癌患者時(shí)，就會(huì)發(fā)現(xiàn)其mTOR信號(hào)通路無法正常發(fā)揮調(diào)節(jié)功能，而且當(dāng)PI3K處于活化狀態(tài)時(shí)，對(duì)于下游Akt會(huì)產(chǎn)生激活作用，以至于細(xì)胞生長的代謝能力急速上升。如果Akt已經(jīng)出現(xiàn)過度活化現(xiàn)象，還會(huì)使mTOR、內(nèi)皮型NOS以及BAD蛋白等物質(zhì)被激活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞急速發(fā)展[5]。mTOR抑制劑中最為常見的藥品之一是依維莫司，常被用于心臟移植患者和腎臟移植患者，可以防止患者術(shù)后出現(xiàn)排斥反應(yīng)。例如，依維莫司即屬于mTOR抑制劑，在晚期胃癌患者臨床治療中發(fā)揮重要價(jià)值。一般而言，如果進(jìn)展期的胃癌患者接受化療治療，且治療失敗以后，即可予以依維莫司方案治療，能使患者無進(jìn)展生存期得到適當(dāng)延長，有助于改善其預(yù)后。

4 結(jié)語

研究發(fā)現(xiàn)，靶向藥物的臨床效果、作用機(jī)制及不良癥狀都已經(jīng)成為臨床科研工作中的重點(diǎn)項(xiàng)目，靶向藥物在胃癌患者治療中的價(jià)值已被肯定，不僅臨床效果突出，而且安全性非常高，具有可行性。盡管如此，治療靶向方案胃癌患者的研究工作仍較落后，出現(xiàn)這種情況的根本性誘因是胃癌患者發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，且病例總數(shù)相對(duì)較少。因此，研究工作始終處于探索階段。隨著晚期胃癌患者TOGA試驗(yàn)的開展，業(yè)內(nèi)專家越來越重視靶向治療方案，并將精力投注于研發(fā)、制作靶向藥物，這無疑為臨床研究工作提供更多循證依據(jù)，對(duì)胃癌靶向藥物的臨床治療進(jìn)展也會(huì)產(chǎn)生推動(dòng)作用。因此，筆者有理由相信，靶向藥物的臨床研究工作必將會(huì)有更大突破，改善晚期胃癌患者臨床指征，提升其遠(yuǎn)期療效指日可待。

[1]劉澤鋒,徐越超,蘆晉,等.曲妥珠單抗治療人表皮生長因子受體-2高表達(dá)胃癌的研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志,2013,33(3):723-725.

[2]劉芳騰,歐陽喜,張官平,等.納米抗體靶向治療胃癌的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2015,23(23):3714-3719.

[3]秦軍偉,韓宇,白玉賢.抗EGFR家族靶向藥物在胃癌治療中的研究進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2014,20(11):1043-1047.

[4]倪震天,劉文韜,楊秋蒙,等.胃癌腹膜轉(zhuǎn)移臨床診療的新進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2015,23(18):2843-2853.

[5]安艷新,王菁,劉家良,等.進(jìn)展期胃癌靶向治療的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2013,13(21):4197-4200.

The Remedial Proceeding of Gastric Cancer Targeted Drugs in Clinical Research

Qi Qi-ge
(Baotou City Ninth High School Sixteen Classes, Inner Mongolia Baotou 014010)

For patients with gastric cancer, most of them choose clinical chemotherapy, but it often cause side effects in patients, which lead its usage limited, and can not effectively enhance on patient long-term effect. Targeted therapy is a new method that has been used in patients with solid tumors, blood cancer patients, and even gradually expand to the clinical treatment of patients with gastric cancer. In view of this, the author takes the remedial proceeding of gastric cancer targeted drugs as the key projects of this study were analysed from EGFR inhibitors, mTOR inhibitors, and c-Met kinase inhibitor, etc., we look forward to further optimize gastric cancer targeted drugs clinical procedures, so as to provide a growing quality clinical services for patients with gastric cancer.

Gastric cancer; Targeted drug; EGFR inhibitors; mTOR inhibitors; c-Met inhibitors

R735.2

A

2096-0387（2016）01-0076-03

其其格，包頭市第九中學(xué)，內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市土默特右旗薩拉齊鎮(zhèn)。