陳丹彥，段火強，劉庭偉，蔣皆恢，2，★（. 上海大學(xué)通信與信息工程學(xué)院，上海　200444；2. 上海市生物醫(yī)學(xué)工程研究所，上海　200444）

基于腦網(wǎng)絡(luò)分析的輕度認(rèn)知障礙患者腦電變異感興趣腦區(qū)研究

陳丹彥1，段火強1，劉庭偉1，蔣皆恢1，2，★
（1. 上海大學(xué)通信與信息工程學(xué)院，上海200444；2. 上海市生物醫(yī)學(xué)工程研究所，上海200444）

輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment, MCI） 是介于正常老年人和阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）患者之間的一種臨床狀態(tài)，MCI的早期診斷對AD預(yù)防和治療具有非常重大意義。目前，臨床經(jīng)常使用腦電（Electroencephalogram, EEG）技術(shù)對MCI患者進(jìn)行篩查和診斷，但是缺少感興趣腦區(qū)是醫(yī)生針對MCI 的EEG信號診斷中遇到的一個臨床問題。為了研究感興趣腦區(qū)，本實驗選取了18名老年人參與京劇體驗任務(wù)，記錄了他們在聽京劇任務(wù)后閉眼狀態(tài)下的腦電信號，并通過腦網(wǎng)絡(luò)分析方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。結(jié)果表明，MCI組的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)與正常老年組的基本保持一致，但MCI組節(jié)點介數(shù)相較于正常老年組卻發(fā)生較為明顯的改變，MCI患者在任務(wù)狀態(tài)下相較于正常老人在CP3和P4兩個節(jié)點發(fā)生顯著改變。

輕度認(rèn)知障礙；腦電；腦網(wǎng)絡(luò)分析；感興趣腦區(qū)

0　引言

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）是老年人最常見的神經(jīng)變性疾病之一，現(xiàn)已成為我國繼心血管疾病、惡性腫瘤、腦卒中之后老年人的第四大疾病［1］。截至2015年，全球大約有AD患者4800萬名，我國AD患者超過800萬，位居世界之首［2］。AD患者多伴有失憶、認(rèn)知障礙、平衡能力缺失等機能衰退，導(dǎo)致走失、跌倒、甚至輕微家庭暴力等，易引發(fā)一系列社會問題。由于 AD 是一種不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)變性疾病，因此 AD 的早期診斷、干預(yù)以及防治就顯得尤為重要［3］。

輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment, MCI） 是介于正常老年人和AD患者之間的一種臨床狀態(tài)［4］。相較于AD患者，MCI患者日常能力沒有受到明顯影響，但患者存在輕度認(rèn)知功能減退，是癡呆的高危人群。隨著病情的發(fā)展，部分MCI患者將轉(zhuǎn)化為AD。因此，研究輕度認(rèn)知損害對AD的預(yù)防和治療具有非常重大意義，已成為當(dāng)前老年癡呆癥早期診斷關(guān)注的重點［5］。

目前臨床上對于MCI的研究主要包括量表篩查，腦影像技術(shù)比如結(jié)構(gòu)磁共振（Magnetic Resonance Imaging, MRI），功能磁共振（functional MRI, fMRI），正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（Positron Emission Computed Tomography, PET），以及腦電（Electroencephalogram, EEG）等［6-8］。其中EEG信號廣泛被應(yīng)用于AD及MCI患者的大腦研究中，例如，祝本菊等通過腦電非線性復(fù)雜度分析，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙患者其各腦區(qū)復(fù)雜度的降低并非一致，與認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)退化較其他腦區(qū)更為明顯［9］。翟靜波等將腦電指標(biāo)用于阿爾茲海默病的發(fā)病機制和早期預(yù)警研究，發(fā)現(xiàn)腦電指標(biāo)與認(rèn)知功能有較強的關(guān)聯(lián)性，MCI患者不同腦波活動可能存在代償機制，而且代償時期可能不同［10］。王佳等通過探討MCI在工作記憶時腦電圖功率值改變與神經(jīng)心理學(xué)特點及其相互關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MCI患者顳葉與其他腦區(qū)之間存在聯(lián)系障礙且這種障礙在正常衰老過程中可能已經(jīng)出現(xiàn)［11］。

盡管目前基于EEG信號對于MCI患者大腦信號變異研究正成為熱點，EEG方法也開始用來對MCI患者進(jìn)行篩查和診斷，但是醫(yī)生在臨床應(yīng)用過程中卻遇到信號分析相關(guān)的問題［9］，其中最常見也最函待解決的是感興趣腦區(qū)（Region of Interest, ROI）的定位問題。由于每位患者的EEG信號具有特異性，而學(xué)界暫時沒有公認(rèn)的針對EEG的感興趣腦區(qū)研究，無法針對ROIs進(jìn)一步開展定量研究和客觀追蹤MCI患者病情發(fā)展，因此，ROIs的定位具有明顯的臨床意義。

腦網(wǎng)絡(luò)分析方法是近年來神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域提出的用于定位大腦ROIs的新方法，目前被廣泛地應(yīng)用在基于MRI、fMRI、EEG等信號的分析中。因此，本文基于EEG信號，擬應(yīng)用腦網(wǎng)絡(luò)分析方法對MCI患者大腦的感興趣區(qū)域進(jìn)行定位研究，尤其聚焦MCI患者大腦在任務(wù)狀態(tài)下的感興趣區(qū)域。與之前的文獻(xiàn)研究相比，本文擬實現(xiàn)兩個創(chuàng)新點：1.通過對比正常組（Normal, NOR）與MCI組老人EEG信號，研究任務(wù)狀態(tài)下MCI患者EEG信號變異明顯的ROIs；（2）應(yīng)用腦網(wǎng)絡(luò)分析方法定位任務(wù)狀態(tài)下MCI患者EEG信號變異明顯的ROIs。

1　材料與方法

1.1實驗材料

1.1.1被試選取

參與實驗的18位被試均招募自上海某社區(qū)，其年齡均超過60周歲，實驗前所有被試進(jìn)行了MMSE（the mini.mental state examination，MMSE）測評，滿分為30分。其中27分以上及以上為正常人，低于27分即被認(rèn)定為患有認(rèn)知障礙。結(jié)果正常老年人組和MCI患者組各9人，且兩組被試的MMSE值具有顯著性統(tǒng)計差異（n=9,P=0.002，F(xiàn)=19.692）。

表1　數(shù)據(jù)來源基本信息

兩組被試具體信息如表1所示。其中，正常組9人，4男5女（平均年齡62.3±2.23，3人半年前被診斷為MCI患者，6人為正常人）；MCI組9人，2男7女（平均年齡68.2±7.38，7人半年前被診斷為MCI患者，2人為正常人），所有被試均無精神病史，視力正常或矯正正常。本實驗通過了人類倫理委員會的審查批準(zhǔn)。

1.1.2數(shù)據(jù)記錄與預(yù)處理

本實驗采用京劇體驗認(rèn)知任務(wù)，對于京劇的選擇，本小組選擇《定軍山》片段來對老年被試進(jìn)行刺激。用選定的京劇片段對前面所述的兩組被試進(jìn)行刺激。在京劇刺激前后，對兩組被試進(jìn)行主觀性應(yīng)激量表評價，無顯著性統(tǒng)計差異。

整個實驗在光線較暗、安靜的封閉室內(nèi)進(jìn)行，被試坐在舒適的靠背椅上，心情放松。被試根據(jù)聲音提示按照如下步驟進(jìn)行測試：

（1）靜息狀態(tài)下閉上眼睛保持3分鐘；

（2）要求被試專心體驗一段時間長度為2分鐘的京劇，此過程中不記錄腦電數(shù)據(jù)；

（3）靜息狀態(tài)下閉上眼睛保持3分鐘，并同時記錄腦電數(shù)據(jù)；

（4）實驗結(jié)束；

實驗使用武漢格林泰克科技生產(chǎn)的32導(dǎo)電極帽，用NeuroScan公司生產(chǎn)的放大器采集腦電信號。電極分布采用遵循國際標(biāo)準(zhǔn)的10-20導(dǎo)聯(lián)系統(tǒng)，垂直和水平眼電也被同時記錄。實驗過程中，電極阻抗保持在5kn以下，采樣率為1000Hz。實驗結(jié)束后，分別從每段數(shù)據(jù)中選取2min最佳信號，進(jìn)行DC校正、去眼電、基線校正和0～lO0Hz低通濾波等離線預(yù)處理。然后，使用小波分解得到所有被試theta頻段的EEG信號。

1.2構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)

在本實驗中，30個電極導(dǎo)聯(lián)被作為網(wǎng)絡(luò)中的30個節(jié)點，基于皮爾森相關(guān)的方法［12］構(gòu)建了theta頻段正常老年組和MCI組的腦功能連接網(wǎng)絡(luò)。兩組網(wǎng)絡(luò)的皮爾森相關(guān)系數(shù)矩陣如下圖1所示，其中橫縱軸坐標(biāo)代表30個導(dǎo)聯(lián)，顏色對應(yīng)于相關(guān)系數(shù)，顏色越亮代表相關(guān)性越強，越暗則代表相關(guān)性越弱。

在得到連接系數(shù)矩陣后，通過設(shè)定稀疏度（Sparsity）閾值［13］的方法來確定兩個節(jié)點（即兩個導(dǎo)聯(lián)）之間是否存在連接。由于沒有合適的方法確定一個單一的閾值，在本實驗中，我們設(shè)定一系列閾值來將系數(shù)矩陣轉(zhuǎn)化成二值矩陣，閾值范圍為0.1-0.5，步長為0.01，總共41個閾值［14］。在二值矩陣中?！?”代表兩個節(jié)點之間有連接，“0”代表無連接，如下圖1所示。

1.3網(wǎng)絡(luò)特征參數(shù)

為了探究MCI組和正常老年組兩組網(wǎng)絡(luò)的差異，聚類系數(shù)、特征路徑長度、小世界系數(shù)、局部效率、全局效率和節(jié)點介數(shù)被選擇為網(wǎng)絡(luò)特征參數(shù)。所有的參數(shù)都是通過網(wǎng)上開源的工具箱GRETNA［15］和The Brain Connectivity Toolbox （BCT, http：//www.nitrc.org/projects/bct/）［16］計算獲取。

1.3.1聚類系數(shù)

在網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點的聚類系數(shù)是指與該節(jié)點相鄰的所有節(jié)點之間相互連接的比例，而網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)則是指網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點聚類系數(shù)的平均值，它反映了網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的連接聚集情況。其求解公式如下所示，其中N代表網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點數(shù)，ki代表節(jié)點i所連接的節(jié)點個數(shù)，E（i）代表ki個節(jié)點之間實際連接的邊數(shù)［17］，如公式1所示：

1.3.2特征路徑長度

在網(wǎng)絡(luò)中，兩點之間的最短路徑定義為連接兩點所需要的最少邊數(shù)，而網(wǎng)絡(luò)的特征路徑長度L指網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點對的最短路徑的平均值，它表明網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點間的分離程度。其求解公式如下所示，其中N代表網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點數(shù)，i,j代表網(wǎng)絡(luò)V中的節(jié)點，dij代表節(jié)點i和j之間的最短路徑［18］，，如公式2所示：

1.3.3Gamma,Lambda和小世界系數(shù)

通過綜合聚類系數(shù)C和特征路徑長度L這兩個特征參數(shù)，我們可以得到另外一個小世界網(wǎng)絡(luò)參數(shù)：小世界系數(shù)。其具體定義如下：定義一個網(wǎng)絡(luò)的聚類系數(shù)與其相應(yīng)隨機網(wǎng)絡(luò)聚類系數(shù)的比Gamma= C/Crand，特征路徑長度與其相應(yīng)隨機網(wǎng)絡(luò)特征路徑長度的比Lambda= L/Lrand，小世界系數(shù)則定義為Sigma= Gamma/Lambda［19］。由于小世界網(wǎng)絡(luò)本身擁有大的聚類系數(shù)和小的路徑長度特性，因此若一個網(wǎng)絡(luò)滿足以下條件：Sigma＞1，其中Gamma＞1且Lambda ≈1，我們認(rèn)為該網(wǎng)絡(luò)是具有小世界特性的。在本實驗中，考慮到每次生成的隨機網(wǎng)絡(luò)是不一樣的，我們總共生成了100次相應(yīng)的隨機網(wǎng)絡(luò)來計算小世界系數(shù)。

1.3.4全局效率和局部效率

在網(wǎng)絡(luò)中，全局效率被定義為節(jié)點間最短路徑的的倒數(shù)的平均值，反映了信息在網(wǎng)絡(luò)全局中傳遞的效率；局部效率為子圖Vi內(nèi)所有節(jié)點對最短路徑的平均值，代表了網(wǎng)絡(luò)中所有子圖內(nèi)部信息交換的效率。其計算公式分別如下所示［20］：

1.3.5節(jié)點介數(shù)

在網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點i的節(jié)點介數(shù)Bi定義為網(wǎng)絡(luò)中所有最短路徑中經(jīng)過該節(jié)點的路徑數(shù)目占最短路徑總數(shù)的比例。即任意選兩點，若發(fā)現(xiàn)m條最短路徑，有n條通過你關(guān)注的點的話，則記為n/m，將所有節(jié)點對計算得到的值依次相加則得到相應(yīng)節(jié)點的介數(shù)。其求解公式如下所示［21］：

其中j，k代表網(wǎng)絡(luò)V中的節(jié)點，nij代表節(jié)點i和j之間最短路徑的數(shù)量，nij（k）代表節(jié)點i和j之間的最短路徑通過節(jié)點k的數(shù)量。通常，我們把網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點的點介數(shù)平均值作為網(wǎng)絡(luò)的介數(shù)B，并使用這一數(shù)值對點介數(shù)進(jìn)行歸一化計算，歸一化的點介數(shù)bi=Bi/B。因此節(jié)點介數(shù)反映了相應(yīng)的節(jié)點在整個網(wǎng)絡(luò)中的作用和影響力，bi值越大的區(qū)域其節(jié)點中心行越強。

為了確定在信息傳遞過程中的關(guān)鍵腦區(qū)，需要確定一個閾值來分析網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點介數(shù)。根據(jù)文獻(xiàn)，閾值確定的規(guī)則為在保證網(wǎng)絡(luò)處于全連通的狀態(tài)下的最小閾值。在本實驗中，我們選取閾值為0.19。

對正常組和MCI組兩組數(shù)據(jù)，我們分別計算在閾值為0.19時每個腦區(qū)的歸一化節(jié)點介數(shù)bi，bi＞1.5時被認(rèn)為是hub節(jié)點，表明該節(jié)點在整個網(wǎng)絡(luò)的信息傳遞過程中起到了關(guān)鍵作用。

2　結(jié)果

2.1網(wǎng)絡(luò)參數(shù)

在本實驗中，網(wǎng)絡(luò)參數(shù)包括聚類系數(shù)、特征路徑長度、全局效率、局部效率、gamma、lambda以及小世界系數(shù)均被計算用于分析網(wǎng)絡(luò)特性的改變。圖2顯示了theta頻段下正常老年組和MCI組兩組網(wǎng)絡(luò)的參數(shù)平均值計算結(jié)果。結(jié)果表明，無論是正常老年組還是MCI組，兩組網(wǎng)絡(luò)的sigma參數(shù)均大于1，意味著兩組網(wǎng)絡(luò)均表現(xiàn)出小世界特性。但相對于正常老年組，MCI組的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)與正常老年組的基本保持一致，沒有發(fā)生明顯改變。

圖2　正常老年組和MCI組網(wǎng)絡(luò)參數(shù)

2.2網(wǎng)絡(luò)hub節(jié)點

圖3以地形圖的方式顯示了兩組網(wǎng)絡(luò)節(jié)點介數(shù)參數(shù)計算結(jié)果，具體數(shù)值及統(tǒng)計結(jié)果如表2所示。結(jié)果表明，在正常老年組中，hub節(jié)點（bi＞1.5）主要集中在左側(cè)頂葉與枕葉，包括C3,CP3,CP4,T5,P3,Pz和O1電極；在MCI組中，hub節(jié)點主要集中在頂葉后半部，包括FC3, CP3, CP4,P3,Pz和P4電極。經(jīng)統(tǒng)計表明，CP3和P4節(jié)點在MCI組發(fā)現(xiàn)顯著改變。其中，對于CP3節(jié)點，在正常老年組其歸一化后的bi值為1.98，在MCI組中為3.30，雙樣本t檢驗P值計算結(jié)果為0.03（P ＜ 0.05）；對于P4節(jié)點，在正常老年組其歸一化后的bi值為1.02，在MCI組中為2.01，雙樣本t檢驗p值計算結(jié)果為0.04 （P ＜ 0.05）。此外，在本實驗中，結(jié)果表明大腦額葉區(qū)域在兩組網(wǎng)絡(luò)中沒有發(fā)生顯著改變。由此可見，CP3和P4節(jié)點為任務(wù)狀態(tài)下MCI患者但撓變化較明顯的ROIs。

圖3　正常老年組（左）和MCI組（右）的節(jié)點介數(shù)地形圖

表2　節(jié)點介數(shù)計算結(jié)果

22　TP8　0.95　0.65　0.58 23　T5　2.04　1.09　0.46 24　P3　2.82　2.29　0.63 25　Pz　1.75　2.46　0.47 26　P4　1.02　2.01　0.04 27　T6　0.82　0.21　0.12 28　O1　1.83　0.44　0.07 29　Oz　0.59　0.47　0.73 30　O2　0.59　0.59　0.99

3　討論

本文基于皮爾森相關(guān)方法分析了theta頻段下正常老年組和MCI組的腦網(wǎng)絡(luò)特性，定位了兩組網(wǎng)絡(luò)在theta頻段的hub節(jié)點，最后找到MCI患者在任務(wù)狀態(tài)下相較于正常老人在CP3和P4兩個節(jié)點發(fā)生顯著改變。

在本實驗中，盡管MCI組的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)與正常老年組的基本保持一致，但MCI組節(jié)點介數(shù)相較于正常老年組卻發(fā)生較為明顯的改變。這個現(xiàn)象表明，基于網(wǎng)絡(luò)分析的方法研究MCI，從網(wǎng)絡(luò)參數(shù)比如聚類系數(shù)、路徑長度、網(wǎng)絡(luò)效率以及小世界系數(shù)的角度，或許不是一個好的選擇，很多時候從上述參數(shù)中并不能發(fā)現(xiàn)MCI患者問題所在。相較于計算上述參數(shù)，計算節(jié)點介數(shù)從而定位網(wǎng)絡(luò)hub節(jié)點或許是一個更優(yōu)的選擇。從網(wǎng)絡(luò)參數(shù)本身特性來講，上述現(xiàn)象是可以被如下解釋：無論是聚類系數(shù)還是路徑長度等，這些參數(shù)都是所有節(jié)點的平均結(jié)果，它們從網(wǎng)絡(luò)整體出發(fā)而弱化了具體每個節(jié)點的差異。與之相反，節(jié)點介數(shù)基于每個節(jié)點，反映了每個節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)信息傳輸?shù)闹匾潭?。事實上，MCI患者也正是因為某些特定腦區(qū)的改變從而導(dǎo)致大腦功能受損。

在正常老年組中，7個節(jié)點被發(fā)現(xiàn)為hub節(jié)點，包括C3,CP3,CP4,T5,P3,Pz和O1節(jié)點；在MCI組中，F(xiàn)C3, CP3, CP4, P3, Pz和P4被發(fā)現(xiàn)為hub節(jié)點。其中CP3, CP4, P3和Pz在兩組網(wǎng)絡(luò)中均被發(fā)現(xiàn)為hub節(jié)點，表明這四個節(jié)點在整個網(wǎng)絡(luò)的信息傳遞過程中起到了關(guān)鍵作用，為大腦的正常的信息處理以及腦區(qū)之間的信息交流提供了中轉(zhuǎn)站。然而，雙樣本t檢驗結(jié)果表明，MCI組的CP3和P4節(jié)點與正常老年組相比發(fā)生顯著改變并具有統(tǒng)計差異。因此，我們可以推測，這兩個節(jié)點的變化或許是導(dǎo)致MCI患者存在認(rèn)知功能減退的一個關(guān)鍵因素，在后續(xù)對MCI的研究中，需要對這兩個節(jié)點加以關(guān)注。

盡管本文較為系統(tǒng)的對MCI患者theta頻段EEG網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了分析，但仍然存在以下不足之處。第一，本文基于皮爾森相關(guān)的方法構(gòu)建EEG腦網(wǎng)絡(luò)，但事實上，構(gòu)建EEG腦網(wǎng)絡(luò)的方法并不僅此一種。偏相關(guān)、相位同步、頻域相干等方法也廣泛被應(yīng)用于EEG網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，本文并沒有使用不同的構(gòu)網(wǎng)方法對MCI患者進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)研究。不同的方法所得到的結(jié)果或許不盡相同，這還有待進(jìn)一步研究。第二，本文僅對theta頻段網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，對EEG信號中其它頻段的網(wǎng)絡(luò)特性尚未完全清楚。第三，本文僅對10例正常老年人和10例MCI患者進(jìn)行研究，數(shù)據(jù)樣本過少，統(tǒng)計結(jié)果不一定有足夠的說服力。在后續(xù)的研究中，增加樣本進(jìn)行更為深層的研究是十分有必要的。

4　結(jié)論

本文基于皮爾森相關(guān)方法構(gòu)建了theta頻段下正常老年組和MCI組的腦網(wǎng)絡(luò)，較為系統(tǒng)的對比了兩組網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)特征參數(shù)，分別定位了兩組網(wǎng)絡(luò)在theta頻段下的hub節(jié)點，結(jié)果表明MCI患者相較于正常老人在CP3和P4兩個節(jié)點發(fā)生顯著改變。

5　致謝

感謝上海大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)李穎潔教授學(xué)術(shù)團(tuán)隊提供的實驗數(shù)據(jù)并在文章撰寫過程中給予的支持。

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Study of Altered Brain Regions of EEG networks in Mild Cognitive Impairment

Danyan Chen1, Huoqiang Duan1, Tingwei Liu1, Jiehui Jiang1,2,*
(1. School of Communication and Information Technology, Shanghai University, Shanghai, 200444; 2. Shanghai Institute of Biomedical Engineering, Shanghai, 200444)

As a middle state between normal and Alzheimer’s disease（AD） elderly people, the early diagnosis of mild cognitive impairment（MCI） is greatly significant for AD prevention and treatment. Currently, Electroencephalogram （EEG）technology has been widely used to detect and diagnose MCI patients in clinic. However, lackingregions of interest in brains is a challenge in the analysis of EEG signals for physicians. In order to identify altered brain regions in MCI patients, this study investigated 18 subjectsby carrying Peking Opera tasks. EEG signals of each subject were recorded underthe state of eyesclosed, and brain network method was applied for EEG signal analysis. The experimental results showed that network parameters in MCI group were similar with normal group, while betweenness centrality was significantly changed in MCI group. As a result, betweenness centrality of CP3 and P4 nodes in MCI group were significantly changed compared withnormal group.

Mild cognitive impairment； EEG, Brain network； Region of interest

上海市科委生物醫(yī)藥專項（16441906200）、教育部回國人員科研啟動基金、上海市教委青年骨干教師計劃、上海市大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目。

蔣皆恢。