譚 林，劉冬戀，楊春梅，楊 霞，游均梅，牟倩云（成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川成都610083）

桑葉總黃酮對2型糖尿病模型大鼠肝臟的保護作用

譚 林，劉冬戀*，楊春梅，楊 霞，游均梅，牟倩云
（成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川成都610083）

目的：探討桑葉總黃酮對2型糖尿?。═2DM）大鼠肝臟的保護作用。方法：選用雄性wistar大鼠，高脂飼料喂養(yǎng)且用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)，復(fù)制T2DM模型，模型成功后隨即分成模型組、二甲雙胍組、桑葉總黃酮高、中、低（200、100、50 mg·kg-1·bw-1）劑量組，各藥干預(yù)4周后，比較各組大鼠的體重和空腹血糖值；稱重肝臟，計算肝臟指數(shù)；測定血清中甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平；測定肝臟中肝糖原水平，葡萄糖激酶（GK）活性；對肝臟進行HE染色，做病理組織學(xué)檢查。結(jié)果：與模型組相比，桑葉總黃酮高劑量組能降低T2DM大鼠的體重，為（390.79± 77.27）g；降低TC、TG和ALT水平，分別為（2.25±0.58）mmol·L-1、（0.92±0.36）mmol·L-1和（69.36±5.58）U·L-1；增加肝糖原含量，為（12.22±1.50）mg·g-1；提高GK活性，為（10.33±1.30）mIU·min-1·mg protein-1；減輕肝臟脂肪變性，改善肝臟病理。結(jié)論：桑葉總黃酮在預(yù)防和改善T2DM肝損傷方面具有一定的應(yīng)用開發(fā)潛力。

2型糖尿病，桑葉總黃酮，肝糖原，葡萄糖激酶，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

糖尿病患者的臨床表現(xiàn)為糖和脂的代謝紊亂。糖的代謝失調(diào)，會導(dǎo)致肝臟內(nèi)糖原堆積，引起肝臟的微血管病變，而脂質(zhì)代謝紊亂，會引起大量無法分解代謝的脂肪堆積在肝臟中，形成脂肪肝［1］。肝臟是代謝的中樞性器官，在糖異生、糖原合成、儲藏等血糖的調(diào)節(jié)方面起至關(guān)重要的作用。因此，糖尿病可引起多種肝損害，而肝臟病變也可反過來導(dǎo)致或加重糖尿病。糖尿病的肝損傷比較隱匿，這使得患者容易忽

略護肝治療，從而造成肝臟的不可逆損傷。糖尿病肝臟病變是一個漸進性發(fā)展的過程，臨床特征表現(xiàn)為肝功能異常，血脂異常，進一步出現(xiàn)肝臟細胞脂肪變性，空泡變性，甚至纖維化［2］。

桑葉是?？粕僦参锷＃∕orus alba L.）的樹葉，現(xiàn)代藥理研究證明，桑葉中的提取物桑葉總黃酮能降糖，降脂，改善胰島素抵抗而治療2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）［3-4］。同時，桑葉總黃酮能提高大鼠胰島素的敏感性，治療T2DM并發(fā)單純性脂肪肝［5］。但是，目前對桑葉總黃酮治療T2DM的相關(guān)研究主要集中在降糖和降脂方面，對其能否通過改善肝臟中重要的指標(biāo)如肝糖原的水平、葡萄糖激酶（glucokinase，GK）的活性及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）的活性，緩減T2DM狀態(tài)下的肝損傷如肝細胞的空泡變性、脂肪變性和炎細胞浸潤還研究得甚少。因此，本研究旨在探討桑葉總黃酮對T2DM大鼠空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、肝臟指數(shù)、血清中總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、肝糖原、GK和ALT的影響，同時對肝臟進行HE染色及病理組織學(xué)檢查，為桑葉總黃酮是否能緩解T2DM的肝損傷提供藥理學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

SPF級雄性wistar大鼠85只 體重200～250 g，四川大學(xué)華西實驗動物中心提供（許可證號：scxk（川）2009-09），飼養(yǎng)環(huán)境為室溫20～25℃、濕度55%±5%、12 h光照-12 h黑暗交替；桑葉總黃酮 由本實驗室自制，采用水提醇沉法提取，經(jīng)聚酰胺與D-101大孔樹脂聯(lián)用純化，測得樣品中總黃酮含量約為55%；肝糖原試劑盒，批號：20140530，考馬斯亮藍試劑盒，批號：20140603 均購自南京建成生物工程公司；鹽酸二甲雙胍片 批號：201406，購自鞍山九天制藥有限公司；其他化學(xué)試劑 均為分析純。

Forma-86℃超低溫冰箱、高速冷凍離心機、Varioskan Flash酶標(biāo)儀、NanoDrop DN2000微量紫外可見分光光度計 均為美國賽默飛世爾（Thermo）科技公司產(chǎn)品；CP225D精密分析天平 德國賽多利斯（Sartorious）公司；AU270全自動生化分析儀 日本奧林巴斯（Olympus）公司；顯微鏡及顯微成像系統(tǒng)中國麥克奧迪（Motic）實業(yè)集團有限公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 模型的建立 所有大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，隨機分為正常對照組和造模組，正常對照組10只，給予普通飼料（購自四川大學(xué)華西實驗動物中心），其余大鼠喂養(yǎng)高脂飼料（配制方法：59.8%普通飼料，15%白糖，10%豬油，2%食鹽，0.2%膽固醇，7%酪蛋白，5%蛋黃粉［6］），14周后，腹腔注射35 mg·kg-1·bw-1鏈脲佐菌素（Streptozotocin，STZ），誘導(dǎo)T2DM模型。注射后第3 d眼眶后靜脈叢采血測空腹12 h血糖，以空腹血糖＞11.1 mmol·L-1作為造模成功標(biāo)準，血糖＞33 mmol·L-1的大鼠予以剔除。繼續(xù)高脂飼料喂養(yǎng)，2周后再測血糖，空腹血糖仍＞11.1 mmol·L-1證明模型穩(wěn)定，選入正式實驗，開始給藥。

1.2.2 動物分組 將造模成功的60只大鼠隨機分為5組：桑葉總黃酮高、中、低劑量組（200、100、50 mg· kg-1·bw-1）［7］，二甲雙胍組（100 mg·kg-1·bw-1），模型組，每組各12只，正常組及模型組按10 mL·kg-1·bw-1灌服生理鹽水。每日灌胃給藥1次，給藥周期為4周。在給藥期間，正常對照組喂養(yǎng)標(biāo)準飼料，其余各組大鼠繼續(xù)給予高脂飼料。

1.2.3 血糖的測定 在造模前，造模第8周，造模第16周和給藥第4周［7］固定時間眼眶后靜脈叢采血，分別測量各組大鼠的空腹12 h的血糖。

1.2.4 血清中TC、TG和ALT的測定 在給藥4周結(jié)束后，麻醉大鼠，腹主動脈取血，室溫下靜置2 h后，3000 r·min-1，離心15 min，收集并分裝血清，-80℃保存。全自動生化分析儀測定血清中TC、TG和ALT的水平。

1.2.5 計算肝臟指數(shù) 處死大鼠后，稱取肝臟重量和大鼠體重（g），計算肝臟指數(shù)。公式為：肝臟指數(shù)=肝臟重量/體重×1000［8］。

1.2.6 肝糖原的測定 處死大鼠之后，取各組大鼠肝臟組織，用生理鹽水漂洗后，濾紙吸干分裝于凍存管中-80℃冰箱保存待測。測定時，取肝臟100 mg勻漿，按照試劑盒方法測定620 nm時各組大鼠肝糖原的含量。

1.2.7 肝臟中GK活性的測定 參考徐明智［9］方法：取大鼠肝臟約1 g剪碎，加9倍體積的勻漿液勻漿，經(jīng)12000 r/min離心10 min，取上清液測GK活性。反應(yīng)體積3 mL，最終含：Tris-HCl 100 mmol·L-1，NADP 0.2 mmol·L-1，ATP 5 mmol·L-1，MgCl25 mmol·L-1，6-磷酸葡萄糖脫氫酶0.2 U，設(shè)高糖測定管（葡萄糖終濃度為100 mmol·L-1）和低糖測定管（葡萄糖終濃度為0.5 mmol·L-1）。上述溶液混勻后置30℃預(yù)溫5 min，再加肝勻漿上清20 μL反應(yīng)。用蒸餾水調(diào)零，在波長340 nm處測出每1 min吸光度的變化值，并從高糖管測得值中減去低糖管測得值，計算酶比活性（mIU·min-1· mg protein-1）：每分鐘光密度的變化×1/6.22×反應(yīng)總體積/吸取上清液體積×1000。

1.2.8 病理學(xué)檢查 取大鼠肝臟經(jīng)常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片厚4 μm，進行HE染色。

1.3 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析

2 結(jié)果與分析

2.1 桑葉總黃酮對T2DM大鼠血糖的影響

由表1可見，在造模前，各組大鼠血糖無明顯差異，在造模第8周和第16周時，各組大鼠較正常組大鼠血糖均明顯升高（p＜0.01），經(jīng)桑葉總黃酮干預(yù)治療4周后，高、中劑量組較模型組血糖顯著降低（p＜0.01）。

2.2 桑葉總黃酮對T2DM大鼠肝臟指數(shù)的影響

由表2可知，與正常組相比，模型組大鼠體重顯著升高（p＜0.01），而桑葉總黃酮高劑量組大鼠的體重較模型組明顯下降（p＜0.05），說明桑葉總黃酮能降低T2DM大鼠的體重。桑葉總黃酮各劑量組在降低肝臟重量方面與模型組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明桑葉總黃酮并不能降低T2DM大鼠肝臟重量。在比較了各組大鼠的肝臟指數(shù)后，發(fā)現(xiàn)雖然模型組的肝臟最重，但計算出的肝臟指數(shù)卻最小，與以往的研究不符［10］，其原因可能是由于模型組體重增加過多，導(dǎo)致計算基數(shù)過大引起的。

表1 桑葉總黃酮對T2DM大鼠血糖的影響（±s，mmol·L-1）Table1 Effect of total flavonoids of mulberry leaves on blood glucose of T2DM rats（±s，mmol·L-1）

表1 桑葉總黃酮對T2DM大鼠血糖的影響（±s，mmol·L-1）Table1 Effect of total flavonoids of mulberry leaves on blood glucose of T2DM rats（±s，mmol·L-1）

注：與正常對照組相比，#p＜0.05，##p＜0.01；與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01；表2～表5同。

組別 n 造模前 造模第8周 造模第16周 給藥第4周正常組 10 4.17±0.53 4.19±0.52 4.23±0.43 4.47±0.50模型組 12 4.47±0.72 9.25±0.74##16.46±1.00##17.08±1.34##二甲雙胍組 12 4.46±0.63 9.48±0.68##16.17±0.90##10.55±1.32**桑葉總黃酮高劑量組 12 4.37±0.58 9.74±0.66##15.90±0.79##13.69±1.03**桑葉總黃酮中劑量組 12 4.55±0.51 9.58±0.79##15.85±0.83##15.06±1.07**桑葉總黃酮低劑量組 12 4.36±0.65 9.63±0.85##15.79±1.16##16.42±1.38

表2 桑葉總黃酮對T2DM大鼠體重、肝臟重量及肝臟指數(shù)的影響（±s）Table2 Effect of total flavonoids of mulberry leaves on body weight，liver weight and liver index of T2DM rats（±s）

表2 桑葉總黃酮對T2DM大鼠體重、肝臟重量及肝臟指數(shù)的影響（±s）Table2 Effect of total flavonoids of mulberry leaves on body weight，liver weight and liver index of T2DM rats（±s）

組別 n 體重（g） 肝臟重量（g） 肝臟指數(shù)正常組 10 266.07±30.42 9.12±0.92 34.48±3.70模型組 12 476.98±69.99##11.13±2.14 23.54±4.15##二甲雙胍組 12 386.24±43.18*9.86±1.26 25.66±3.24桑葉總黃酮高劑量組 12 390.79±77.27*9.51±2.89 24.14±4.00桑葉總黃酮中劑量組 12 415.83±93.01 10.52±2.38 25.30±1.65桑葉總黃酮低劑量組 12 404.38±97.64 9.94±2.06 24.79±1.91

2.3 桑葉總黃酮對T2DM大鼠TC和TG的影響

由表3可知，模型組大鼠的TC和TG水平較正常組極顯著增加（p＜0.01），此結(jié)果再次驗證了T2DM會導(dǎo)致血脂異常的發(fā)生。桑葉總黃酮高劑量組較模型組大鼠的TC和TG水平極顯著降低（p＜0.01）。肝臟TG的減少，會增加胰島素的敏感性，阻止T2DM的進展［11］，因此桑葉總黃酮能降低T2DM大鼠肝內(nèi)的脂肪儲量，對T2DM大鼠有明顯的調(diào)節(jié)血脂的作用。

表3 桑葉總黃酮對T2DM大鼠TC和TG的影響（±s）Table3 Effect of total flavonoids of mulberry leaves on TC and TG of T2DM rats（±s）

表3 桑葉總黃酮對T2DM大鼠TC和TG的影響（±s）Table3 Effect of total flavonoids of mulberry leaves on TC and TG of T2DM rats（±s）

組別 n TC（mmol·L-1） TG（mmol·L-1）正常組 10 2.48±0.52 0.87±0.40模型組 12 3.65±0.83##1.43±0.30##二甲雙胍組 12 1.72±0.25**0.60±0.26**桑葉總黃酮高劑量組 12 2.25±0.58**0.92±0.36**桑葉總黃酮中劑量組 12 3.21±0.31 1.37±0.38桑葉總黃酮低劑量組 12 2.57±0.50**1.17±0.31

2.4 桑葉總黃酮對T2DM大鼠肝糖原和GK活性的影響

GK在糖代謝中能催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖。它能維持細胞內(nèi)葡萄糖的穩(wěn)定，作為速率控制酶控制肝糖的清除率，同時控制肝糖原的合成［12］。當(dāng)機體的肝糖原分解增加，會引起血糖水平的上升，導(dǎo)致T2DM的發(fā)生［13］。由于GK在調(diào)節(jié)血糖平衡中起著核心作用，因此合適的GK激活劑會在T2DM治療中發(fā)揮很大的作用［14］。由表4可知，與正常組相比，模型組大鼠肝糖原的含量和肝臟中GK的活性均明顯下降（p＜0.01）。經(jīng)桑葉總黃酮干預(yù)治療后，高、中劑量組肝糖原含量較模型組極顯著增加（p＜0.01），高、中劑量組肝臟中GK的活性較模型組顯著提高（p＜0.01 或p＜0.05）。因此，桑葉總黃酮能增加T2DM大鼠肝糖原的含量，提高大鼠肝臟中GK的活性，從而治療T2DM。

表4 桑葉總黃酮對T2DM大鼠肝糖原和GK活性的影響（±s）Table4 Effect of total flavonoids of mulberry leaves on hepatic glycogen and glucokinase of T2DM rats（±s）

表4 桑葉總黃酮對T2DM大鼠肝糖原和GK活性的影響（±s）Table4 Effect of total flavonoids of mulberry leaves on hepatic glycogen and glucokinase of T2DM rats（±s）

組別 n 肝糖原（mg·g-1）GK（mIU·min-1· mg protein-1）正常組 10 25.21±4.39 13.63±0.64模型組 12 3.92±0.80##7.30±0.59##二甲雙胍組 12 11.97±1.36**12.99±0.95**桑葉總黃酮高劑量組 12 12.22±1.50**10.33±1.30**桑葉總黃酮中劑量組 12 7.56±0.97**8.64±1.06*桑葉總黃酮低劑量組 12 5.22±1.15 8.01±1.09

2.5 桑葉總黃酮對T2DM大鼠ALT的影響

ALT是一項可靈敏的反映肝功能和肝臟內(nèi)脂肪情況的指標(biāo)，可獨立的作為T2DM的預(yù)測因子［15］。由表5可知，與模型組相比，桑葉總黃酮高、中劑量組能顯著降低T2DM大鼠的ALT水平（p＜0.01或p＜0.05）。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肝內(nèi)的脂肪儲量超過了肝臟的清除能力，會造成肝臟損害，使得ALT升高［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，桑葉總黃酮能降低ALT水平，說明桑葉總黃酮有

明顯的減輕肝細胞損傷的作用。

表5 桑葉總黃酮對T2DM大鼠ALT的影響（±s）Table5 Effect of total flavonoids of mulberry leaves on ALT of T2DM rats（±s）

表5 桑葉總黃酮對T2DM大鼠ALT的影響（±s）Table5 Effect of total flavonoids of mulberry leaves on ALT of T2DM rats（±s）

組別 n ALT（U·L-1）正常組 10 49.16±4.70模型組 12 87.91±6.53##二甲雙胍組 12 58.98±5.46**桑葉總黃酮高劑量組 12 69.36±5.58**桑葉總黃酮中劑量組 12 80.36±5.54*桑葉總黃酮低劑量組 12 87.86±3.28

2.6 各組大鼠光鏡下肝組織病理改變

由圖1可見，正常組大鼠HE染色顯示肝細胞形態(tài)正常，肝小葉結(jié)構(gòu)完整，無炎癥細胞浸潤，肝細胞呈多邊形，排列整齊。模型組大鼠肝細胞排列紊亂、邊界不清，肝小葉結(jié)構(gòu)模糊不清，肝細胞內(nèi)出現(xiàn)大量的脂肪空泡即脂肪變性和空泡變性，并可見大量炎性細胞侵潤，說明模型組出現(xiàn)了糖尿病肝臟病變。桑葉總黃酮高劑量組大鼠肝小葉結(jié)構(gòu)尚清，脂肪變性明顯減少，存在少量的空泡變性并伴有炎細胞侵潤，說明桑葉總黃酮能減少T2DM大鼠肝臟的脂肪變性、空泡變性和炎細胞侵潤，從而改善T2DM的肝臟病理改變。

圖1 各組大鼠肝組織病理學(xué)觀察（HE染色，400×）Fig.1 Hepatic pathological observations of rats（HE，400×）注：1：脂肪變性；2：空泡變性；3：炎性細胞浸潤。

3 結(jié)論

對桑葉總黃酮是否能對高脂飼料喂養(yǎng)且用STZ誘導(dǎo)的T2DM大鼠肝損傷有治療作用進行了相關(guān)實驗，發(fā)現(xiàn)桑葉總黃酮能顯著降低T2DM大鼠的空腹血糖、體重，但并不能降低T2DM大鼠的肝臟重量和肝臟指數(shù)。同時發(fā)現(xiàn)，桑葉總黃酮能顯著降低血清中TC、TG和ALT水平，說明其有明顯的降低T2DM大鼠肝內(nèi)的脂肪儲量和減輕肝細胞損傷的作用。此外，桑葉總黃酮還能顯著增加肝糖原含量，提高肝臟中GK的活性，減輕肝臟的脂肪變性、空泡變性和炎細胞侵潤，改善肝臟病理。本實驗采用二甲雙胍為陽性對照藥，研究結(jié)果表明桑葉總黃酮與二甲雙胍具有相似的治療肝損傷作用，桑葉總黃酮作為一種天然產(chǎn)物，毒性小，服用安全，因此桑葉總黃酮在預(yù)防和改善T2DM肝損傷方面具有一定的應(yīng)用開發(fā)潛力。

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Effect of total flavonoids of mulberry leaves on the liver and mechanisms in type 2 diabetic rats

TAN Lin，LIU Dong-lian*，YANG Chun-mei，YANG Xia，YOU Jun-mei，MU Qian-yun
（Department of Pharmacy，Chengdu Medical College，Chengdu 610083，China）

Objective：To observe the effect of total flavonoids of mulberry leaves on liver in type 2 diabetic rats.Methods：The male wistar rats were fed with high fat diet and streptozotocin to induce the type 2 diabetic model and the model rats were divided into five groups randomly：model group，metformin group，total flavonoids of mulberry leaves dose groups（200，100，50 mg·kg-1·bw-1i.g）.After 4 weeks，levels of weight，blood glucose，organ coefficient，total cholesterol（TC），triglyceride（TG）and alanine aminotransferase（ALT）in serum were observed；hepatic glycogen，hepatic GK activity，and liver samples were observed pathologically with HE staining.Results：Compared with the model group，total flavonoids of mulberry leaves high dose group could reduce the levels of weight（390.79±77.27）g，TC（2.25±0.58）mmol·L-1，TG（0.92±0.36）mmol·L-1and ALT（69.36±5.58）U·L-1，increase the content of hepatic glycogen（12.22±1.50）mg·g-1，improve the activity of GK（10.33±1.30）mIU·min-1·mg protein-1，obviously alleviate the histopathologic changes including fatty degeneration.Conclusion：It showed that total flavonoids of mulberry leaves had potential to be developed in the aspect of preventing and improving liver damage in type 2 diabetic.

type 2 diabetes mellitus；total flavonoids of mulberry leaves；hepatic glycogen；glucokinase；alanine aminotransferase

TS201.4

A

1002-0306（2016）08-0340-04

10.13386/j.issn1002-0306.2016.08.063

2015－10－09

譚林（1992-），女，大學(xué)本科，研究方向：藥學(xué)，E-mail：784598741@qq.com。

*通訊作者：劉冬戀（1983-），女，碩士，實驗師，研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥，E-mail：wushixian1992@foxmail.com。

四川省省級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目（201313705013）；成都醫(yī)學(xué)院校級大學(xué)生創(chuàng)新實驗項目（CXJS201419）；成都醫(yī)學(xué)院實驗室開放項目（Kf201406）。