陳楊楊，宣景安，袁峰泉，趙佳，孫曉雷，代鑫，周霞，韋洪霞（.揚子江藥業(yè)集團有限公司新藥研究院，江蘇泰州53；.江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司，江蘇泰州53）

埃索美拉唑鎂三水合物生產(chǎn)新工藝

陳楊楊1，宣景安1，袁峰泉1，趙佳1，孫曉雷1，代鑫1，周霞2，韋洪霞1
（1.揚子江藥業(yè)集團有限公司新藥研究院，江蘇泰州225321；2.江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司，江蘇泰州225321）

目的探討合成埃索美拉唑鎂三水合物的新工藝。方法以2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽為起始物料，經(jīng)縮合、sharpless不對稱氧化、成鹽、離子交換及轉(zhuǎn)晶制得埃索美拉唑鎂三水合物。結(jié)果采用該工藝得到46.2 kg符合藥用晶型的埃索美拉唑鎂三水合物白色固體，摩爾總收率64.7%，色譜純度為99.9%，ee值為100%。結(jié)論 本工藝操作簡便，收率較高，產(chǎn)品質(zhì)量符合藥用要求，能滿足原料藥工業(yè)化大生產(chǎn)需要。

埃索美拉唑鎂三水合物；多晶型；合成；工業(yè)化

埃索美拉唑鎂（esomeprazole sodium，Nexium IV，中文商品名:耐信）是由阿斯利康公司研發(fā)，主要用于治療胃酸分泌過多引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍及反流性食管炎等消化系統(tǒng)疾病。該藥品自上市以來，為原研發(fā)公司帶來了豐厚的利潤，一度成為近年來銷售增長速度最快的藥品之一［1］。

據(jù)文獻報道，埃索美拉唑鎂存在多種晶型［2］，而原研藥藥用晶型為埃索美拉唑鎂三水合物，因此，開發(fā)出一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法具有重要意義。目前，文獻報道了幾種埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法［3-7］，大都采用一鍋法將硫醚物經(jīng)不對稱氧化后成鹽再進行離子交換制得，所得產(chǎn)品往往顏色較深，在甲醇溶液中的吸光度值較高，產(chǎn)品質(zhì)量不易控制。

本研究參考文獻［8-12］，以廉價、易得的2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑（1）和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（2）為起始原料，先合成埃索美拉唑硫醚（3），再經(jīng)過一鍋法，以埃索美拉唑硫醚（3）為底物，D-酒石酸二乙酯、鈦酸四異丙酯為手性配體，過氧化氫異丙苯為氧化劑，進行sharpless不對稱氧化，經(jīng)氨水萃取，醋酸游離，乙酸乙酯萃取濃縮得埃索美拉唑（4），直接與NaOH成鈉鹽后再與六水合氯化鎂經(jīng)離子交換制得埃索美拉唑鎂（6），最后，在甲醇、丙酮及水的混合體系下轉(zhuǎn)晶，最終得到顆粒較大、質(zhì)量較高的埃索美拉唑鎂三水合物（7），合成路線見圖1。該合成路線具有路線長度適中，各步反應(yīng)收率較高，工藝穩(wěn)定，原料廉價、易得等優(yōu)點。在最終的轉(zhuǎn)晶過程中，得到的產(chǎn)品顆粒較大、且質(zhì)量穩(wěn)定，同時，后處理過程操作簡便，大大縮短了烘料時間，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1　埃索美拉唑鎂三水合物的合成路線Figure 1 The synthetic route of esomeprazole magnesium trihydrate

1　儀器與試藥

200 L搪玻璃反應(yīng)罐（蘇州市協(xié)力化工設(shè)備有限公司）；500 L搪玻璃反應(yīng)罐（蘇州市協(xié)力化工設(shè)備有限公司）；RXA-B型熱風循環(huán)烘箱（江陰瑰寶制藥機械廠）；BRUKER AV-500型核磁共振儀（德國Bruker公司）；Agilent1260高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）；X-射線衍射儀（德國Bruker公司）。

2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（南京康滿林化工實業(yè)有限公司）；六水合氯化鎂、NaOH、甲苯、氨水、甲醇、乙酸（國藥集團化學試劑有限公司）；無水乙醇、乙酸乙酯（泰興金江化學工業(yè)有限公司）；丙酮（中石化北京燕山分公司）；D-酒石酸二乙酯（成都麗凱手性技術(shù)有限公司）；鈦酸四異丙酯（南京品寧偶聯(lián)劑有限公司）；N，N-二異丙基乙胺（南京奇可醫(yī)藥化工有限公司）；過氧化氫異丙苯（泰興潤源化工有限公司）。

2　方法與結(jié)果

2.15-甲氧基-2-［（3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）-甲硫基］-1H-苯并咪唑（3）

向200 L反應(yīng)釜中加入無水乙醇（86.66 kg），2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑（1，13.90 kg，77.12 moL），另取 NaOH（6.79 kg，169.66 mol，2.2 eq）溶于水（15.98 kg）加入反應(yīng)釜中，攪拌混合，加熱升溫，加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（2，20.56 kg，92.54 mol，1.2 eq），回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測（直接點板，展開劑:乙酸乙酯，顯色條件:254 nm）至反應(yīng)完全，降溫，減壓抽濾，濾液加水（167.50 kg），攪拌，加乙酸乙酯（122.5 kg×2）萃取2次，乙酸乙酯層減壓濃縮，剩余物加丙酮（25.08 kg）溶解，25℃下攪拌析晶過夜，減壓抽濾，烘干得化合物3白色粉末22.54 kg，收率92.3%，mp 121.0～124.5℃。

2.2埃索美拉唑鎂（6）

向500 L反應(yīng)釜中加入甲苯（214.20 kg），化合物3（22.50 kg，68.30 mol），D-酒石酸二乙酯（7.05 kg，34.15 mol，0.5 eq），鈦酸四異丙酯（4.91 kg，17.07 mol，0.25 eq），攪拌混合，加熱升溫至45℃使固體溶解，加入純化水200 mL后。加入N，N-二異丙基乙胺（2.27 kg，17.07 mol，0.25 eq），攪拌1 h后，降溫至0℃，加入過氧化氫異丙苯（CHP，15.66 kg，82.20 mol，1.2 eq），控溫10℃左右，加完保溫反應(yīng)4～6 h，加入氨水（58.73 kg×3）萃取3次，氨水層用甲苯（105.75 kg×2）洗滌2次，加乙酸調(diào)pH值為7，用乙酸乙酯（49.05 kg×3）萃取3次，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌2次，減壓濃縮，得褐色油狀物（4）。

油狀物加甲醇（56.25 kg）溶解，加入 NaOH （5.22 kg，68.30 mol，1.0 eq），攪拌反應(yīng)3～5 h，加入MgCl2·6H2O（13.28 kg，68.30 mol，1.0 eq）的水溶液（25 kg），同時加入丙酮（205 kg），體系立即有大量白色固體析出，室溫下攪拌 3 h，甩濾，用丙酮（25 kg）沖洗濾餅，干燥，得化合物6類白色固體36.53 kg，收率75.0%，mp 173.1～176.8℃，ee值: 99.1%。

2.3埃索美拉唑鎂三水合物（7）

將埃索美拉唑鎂（6）36.0 kg用無水甲醇60 kg溶解，待基本溶解后將該溶液滴入600 kg的丙酮水溶液中（丙酮∶水=1∶9，體積比），滴加完畢后，緩慢升溫至35～40℃，保溫轉(zhuǎn)晶3 h，濾過，濾餅用丙酮20 kg洗滌，甩濾，所得產(chǎn)品于35～40℃鼓風干燥12 h，得化合物7類白色固體 46.2 kg，收率 93.5%，mp 184.0～189.0℃。1H-NMR（600 MHz，DMSO-d6）:8.12 （1H，s）、7.53（1H，d）、7.12（1H，brs）、6.91（1H，dd）、4.83（1.5H，d）、4.66（0.5H，d）、3.85（3H，s）、3.60（3H，s）、2.19（3H，s）、2.03（3H，s）。ESI-MS （m/z）:346.122 1［M+H］+。純度:99.9%；ee值: 100.0%。

3　結(jié)果與討論

制得的埃索美拉唑鎂三水合物的X-射線粉末衍射（XRPD）檢測結(jié)果顯示該晶型為埃索美拉唑鎂三水合物，與阿斯特拉公司制備的埃索美拉唑鎂三水合物晶型一致［3］，見表1和圖2。

表1　埃索美拉唑鎂三水合物的XRPD數(shù)據(jù)Table 1 Esomeprazole magnesium trihydrate XRPD data

圖2　阿斯特拉公司產(chǎn)品（a）與埃索美拉唑鎂三水合物（b）的XRPD圖譜Figure 2 　XRPD　spectrum　ofesomeprazolemagnesium trihydrate produced by Astra（a）and esomeprazole magnesium trihydrate（b）

4　結(jié)論

以2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽為起始物料經(jīng)縮合、sharpless不對稱氧化、成鹽、離子交換及轉(zhuǎn)晶制得顆粒度較大、穩(wěn)定的符合藥用晶型目標化合物，總收率為64.7%，該工藝操作簡單，將化合物4、化合物5、化合物6通過一鍋法制備，大大縮短了生產(chǎn)時間，該工藝的中試生產(chǎn)批量在46～50 kg之間，滿足原料藥的生產(chǎn)需要，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］張歡，胡艇，于培明.埃索美拉唑?qū)＠麪顩r分析［J］.中國藥事，2015，29（8）:799-805.

［2］林青，陸杰，周迅，等.埃索美拉唑鎂多晶型的制備、表征及相互轉(zhuǎn)化［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2014，45（4）:377-380.

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［4］張慶華，孫先仁.一種埃索美拉唑及其鎂鹽三水合物的制備方法:102993184A［P］.2013-01-08.

［5］史穎，周付剛，劉洋，等.一種埃索美拉唑鎂三水合物及其制備方法:103509001A［P］.2014-01-15.

［6］李紅釗，姜春來，祝家健，等.埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法:103788609A［P］.2014-05-14.

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［8］曹清，葉江，王麗云，等.埃索美拉唑鎂的工藝改進［J］.海峽藥學，2015，27（1）:222-224.

［9］孫利民，姜鷹燕，李東岳，等.埃索美拉唑鎂的合成工藝改進［J］.食品與藥品，2014，14（3）:185-187.

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［11］SUN Jiangtao，YANG Minghua，DAI Zhenya，et al.Synthesis of optically active 2，5-dialkylcyclohexane-1，4-diols and their application in the asymmetric oxidation of sulfides ［J］.Synthesis，2008（16）:2513-2518.

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（責任編輯：陳翔）

New production technology of esomeprazole magnesium trihydrate

CHEN Yangyang1，XUAN Jingan1，YUAN Fengquan1，ZHAO Jia1，SUN Xiaolei1，DAI Xin1，ZHOU Xia2，WEI Hongxia1
（1.New Drug Research Institute，Yangtze River Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Taizhou 225321，China；2.Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co.，Ltd.，Taizhou 225321，China）

Objective To study the production technology of esomeprazole magnesium trihydrate.Methods Esomeprazole magnesium trihydrate was prepared by condensation，sharpless asymmetric oxidation，salt，ion exchange and crystal transformation with 2-mercapto-5-methoxy-benzimidazole and 2-chloromethyl-3，5-dimethyl-4-methoxypyridine hydrochloride as the starting materials.Results 46.2 kg white crystal esomeprazole magnesium trihydrate which was in line with the pharmaceutically acceptable form was obtained by the technology.The total molar yield was 64.7%，the chromatographic purity was 99.9%，and ee was 100%.Conclusion The synthesis process is simple and easy to operate with a high yield which can meet the requirements of medicine for industrial production need.

esomeprazole magnesium trihydrate；polymorph；synthesis；industrialization

藥物分析

R914

A

1006-8783（2016）04-0436-03

10.16809/j.cnki.1006-8783.2016052502

2016-05-25

陳楊楊（1990—），男，助理工程師，主要從事藥物研發(fā)工作，Email:chenyangyang@yangzijiang.com；通信作者:宣景安（1985—），男，碩士，工程師，主要從事藥物研發(fā)工作，Email:xuanjingan@yangzijiang.com。

網(wǎng)絡(luò)出版時間:2016-07-08 9:02 網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160708.0902.001.html