郭舜源　張錦華　陳　波　耿　昱　程愛萍.浙江省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江杭州　3004；.浙江省人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，浙江杭州　3004

帕金森病患者腦部葡萄糖代謝特征分析

郭舜源1張錦華1陳波1耿昱1程愛萍2
1.浙江省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江杭州310014；2.浙江省人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，浙江杭州310014

［摘要］目的探討帕金森病（PD）患者腦部葡萄糖代謝特征。方法選取2014年6月～2016年1月我院診治的18例早期PD組（H&YⅠ～Ⅱ級(jí)）、16例中晚期PD組（H&YⅢ～Ⅴ級(jí)）患者和18例年齡匹配的健康對(duì)照組行靜息狀態(tài)下18F-FDG PET腦顯像，采用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖（SPM）分析法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，比較各組腦葡萄糖代謝，獲得患者腦部葡萄糖代謝變化特點(diǎn)。結(jié)果 與健康對(duì)照組比較，早期PD患者的雙側(cè)豆?fàn)詈恕⑶鹉X及小腦葡萄糖代謝增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中晚期上述代謝增高區(qū)域進(jìn)一步擴(kuò)大，并出現(xiàn)雙側(cè)枕葉葡萄糖代謝減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 PD患者存在雙側(cè)豆?fàn)詈?、丘腦及小腦葡萄糖代謝增高及雙側(cè)枕葉葡萄糖代謝減低的異常代謝模式，且與PD病情相關(guān)，該變化特征可能有助于帕金森病的診斷和鑒別診斷。

［關(guān)鍵詞］帕金森?。徽娮影l(fā)射斷層掃描；氟脫氧葡萄糖；葡萄糖代謝

帕金森病（parkinson's disease，PD）是中老年人常見的主要由黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性所致的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要表現(xiàn)少動(dòng)、強(qiáng)直和震顫等運(yùn)動(dòng)癥狀，發(fā)病率隨著人口老齡化逐年增高。由于缺乏客觀的生物學(xué)標(biāo)志物，PD的早期診斷和鑒別診斷水平并沒有得到根本性提高。隨著正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）腦功能顯像的廣泛使用，發(fā)現(xiàn)PET可能成為PD早期診斷的有力工具［1，2］。PD的PET顯像主要包括多巴胺能顯像及氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET顯像，其中，多巴胺能顯像有助于PD的早期診斷［2］，但是多巴胺能顯像的相關(guān)示蹤劑的合成技術(shù)不夠成熟，在國內(nèi)僅限于個(gè)別PET中心使用，而18F-FDG PET腦顯像在所有的PET中心均能開展，18F-FDG腦顯像除了可以研究黑質(zhì)紋狀體部位的糖代謝特點(diǎn)，還可研究其他腦區(qū)的糖代謝情況，臨床應(yīng)用日趨廣泛。越來越多的研究報(bào)道：18F-FDG PET腦顯像結(jié)合統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖（statistical parametric mapping，SPM）分析技術(shù)及尺度子輪廓模型（scaled subprfile model，SSM）/主要成分分析方法（principal component analysis，PCA），發(fā)現(xiàn)PD患者腦部存在疾病特異性的葡萄糖代謝改變［3-5］。國內(nèi)曾有應(yīng)用18F-FDG PET研究PD的報(bào)道，但可能由于病例數(shù)、病情嚴(yán)重程度及分析方法的差異，結(jié)論不同［6-8］。本研究應(yīng)用18F-FDG PET腦顯像結(jié)合SPM分析，探討無癡呆的早期和中晚期PD患者腦葡萄糖代謝特點(diǎn)，旨在為PD的診斷和鑒別診斷提供幫助。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年6月～2016年1月我院診治的34例PD患者，其中男21例，女13例，年齡41～73歲，平均（56.1±7.2）歲。所有患者均完善神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)檢查，由兩位運(yùn)動(dòng)障礙疾病專家嚴(yán)格按照英國倫敦腦庫PD診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］作出診斷。根據(jù)Hoehn&Yahr（H&Y）分級(jí)將PD患者分為兩組，早期PD組（H&Y分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)）共18例，其中男11例，女7例，年齡41～72歲，平均（55.3±6.9）歲；中晚期PD組（H&Y分級(jí)為Ⅲ～Ⅴ級(jí)）共16例，其中男10例，女6例，年齡41～73歲，平均（56.3±7.3）歲。所有患者均無認(rèn)知障礙主訴，簡易智能狀態(tài)檢查量表（mini-mental status examation，MMSE）≥24分。排除標(biāo)準(zhǔn)：符合帕金森疊加綜合征、各種繼發(fā)性帕金森綜合征等診斷標(biāo)準(zhǔn)者。對(duì)照組：18例年齡和性別匹配的健康體檢者，其中男11例，女7例，年齡42～75歲，平均（55.6±7.6）歲，無神經(jīng)系統(tǒng)或精神系統(tǒng)疾病及病史，經(jīng)臨床和影像學(xué)檢查排除腦器質(zhì)性病變，無認(rèn)知障礙主訴，MMSE≥24分。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，得到所有研究對(duì)象的同意并簽署知情同意書。PD組與對(duì)照組基本資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　三組基本資料比較

1.218F-FDG PET檢查方法

PET顯像儀為德國西門子Biograph S（64）4R型，18F-FDG由CTI公司RDS111型回旋加速器生產(chǎn)。為了避免藥物對(duì)腦葡萄糖代謝的影響，PD患者所用的PD藥物在檢查前停用12 h以上。受檢者禁食6 h以上，血糖水平控制在3.33～6.67 mmol/L。靜脈注射18F-FDG 185MBq后處于安靜的暗室，注射后45 min進(jìn)行PET腦掃描，以O(shè)M線為基準(zhǔn)，采用3D模式采集，以濾波反投影法重建圖像，獲得腦部軸位、冠狀位和矢狀位斷面圖像。

1.3圖像處理和數(shù)據(jù)分析

利用圖像格式轉(zhuǎn)換軟件MRIcro將DICOM格式圖像文件轉(zhuǎn)換為Analyze7格式。在MATLAB Version 7.9（Mathworks公司，美國）平臺(tái)上，應(yīng)用SPM8分析軟件（Welcome Department of Cognitive Neurology，London，UK）將PET圖像按蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的腦圖譜（MNI；http：// www.bic.mni.mcgill.ca）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和平滑處理。將早期PD組及中晚期PD組的腦代謝顯像圖像分別與對(duì)照組進(jìn)行組間SPM8統(tǒng)計(jì)分析，得到t統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖，根據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）像素點(diǎn)區(qū)域的Talariach坐標(biāo)值確定部位，另將得到的PD患者腦葡萄糖代謝改變區(qū)域融合于標(biāo)準(zhǔn)MRI腦模板上。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組間計(jì)量資料比較采用單因素ANOVA方差分析（LSD法），計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1早期PD腦葡萄糖代謝改變的區(qū)域

SPM分析顯示，與對(duì)照組比較，早期PD組雙側(cè)丘腦、雙側(cè)豆?fàn)詈?、雙側(cè)小腦、左額中回葡萄糖代謝增高。見表2及封三圖1～2。

表2　早期PD患者與對(duì)照組腦葡萄糖代謝異常區(qū)域比較

2.2中晚期PD腦葡萄糖代謝改變的區(qū)域

SPM分析顯示，與對(duì)照組比較，中晚期PD組雙側(cè)豆?fàn)詈?、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)小腦、左額中回、右顳下回葡萄糖代謝增高，且范圍較早期擴(kuò)大；雙側(cè)枕葉舌回、雙側(cè)枕葉楔回葡萄糖代謝減低。見表3及封三圖3～4。

3　討論

英國腦庫診斷標(biāo)準(zhǔn)是目前應(yīng)用最廣泛的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，該標(biāo)準(zhǔn)主要是基于臨床評(píng)估和隨訪，但是，當(dāng)該標(biāo)準(zhǔn)要求的典型臨床表現(xiàn)比較明顯時(shí)，已有50%～70%的黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元死亡，故實(shí)際上此時(shí)已處于病理中晚期［10］；其次PD的鑒別診斷也非常困難，其臨床表現(xiàn)與各種帕金森綜合征有許多相似之處，臨床診斷錯(cuò)誤率達(dá)25%，而早期PD的診斷準(zhǔn)確率更只有53%［11］，所以PD的早期診斷一直是臨床難點(diǎn)，迫切需要客觀的生物學(xué)標(biāo)志物協(xié)助早期診斷。

表3　中晚期PD患者與對(duì)照組腦葡萄糖代謝異常區(qū)域比較

PET腦功能顯像已在臨床上廣泛使用，PET可能成為PD早期診斷的有力工具［1，2］。PD的PET顯像主要包括多巴胺能顯像及18F-FDG PET顯像，其中，多巴胺能顯像有助于PD的早期診斷［2］。但是，多巴胺能顯像的相關(guān)示蹤劑的合成方法不夠成熟，生產(chǎn)成本高，在國內(nèi)僅限于個(gè)別PET中心使用，很難推廣；其次多巴胺能顯像對(duì)PD和多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）及進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）的鑒別能力有限［1，2］；再則，PD作為一種多系統(tǒng)受累的神經(jīng)變性疾病，涉及更多的控制運(yùn)動(dòng)功能的神經(jīng)環(huán)路及神經(jīng)遞質(zhì)，需要更廣泛的評(píng)估［11，12］。18F-FDG PET腦顯像除了可以研究與多巴胺能系統(tǒng)相關(guān)的黑質(zhì)紋狀體部位的糖代謝，還可以反映其他腦區(qū)葡萄糖代謝的變化。18F-FDG PET腦顯像技術(shù)簡單，成本相對(duì)低廉，幾乎所有的PET中心都能應(yīng)用，所以，多年來許多學(xué)者致力于PD的18F-FDG PET研究。但是，最初基于感興趣區(qū)（region of interest，ROI）分析的腦代謝顯像技術(shù)無法客觀對(duì)不同腦區(qū)的每個(gè)體素進(jìn)行分析，應(yīng)用一直受限。隨著SPM分析軟件的廣泛使用，許多研究發(fā)現(xiàn)PD患者腦部特征性葡萄糖代謝改變［3-8］，特別是SSM/PCA分析技術(shù)的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)PD相關(guān)的腦部葡萄糖代謝有特定的改變模式：丘腦、豆?fàn)詈?、腦橋和小腦代謝相對(duì)升高，而輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)和后頂葉代謝相對(duì)減低［13］，這種代謝特點(diǎn)在不同的研究中高度重復(fù)［14］，從而在揭示PD發(fā)病機(jī)制、早期診斷、鑒別診斷和病情監(jiān)測中發(fā)揮作用［1-5］。

但是，也有使用SPM分析技術(shù)得出不同的結(jié)論：Rafael等［15］報(bào)道合并輕度認(rèn)知功能障礙的PD患者在角回、枕葉、眶額部和前額葉、中央前回及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)均可見低代謝，而合并癡呆的PD患者低代謝更廣泛。Hosokai等［16］研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能正常的PD患者在額葉和枕葉皮層有局限性的代謝降低，而Borghammer等［17］報(bào)道早期PD也有廣泛的皮層低代謝，Borghammer認(rèn)為SPM分析所得到的豆?fàn)詈?、丘腦、腦橋和小腦代謝相對(duì)升高是由于對(duì)PET圖像數(shù)據(jù)的預(yù)處理造成的。

本研究利用SPM8對(duì)PD患者全腦葡萄糖代謝進(jìn)行分析，與健康對(duì)照組比較，早期PD患者的雙側(cè)豆?fàn)詈?、丘腦及小腦葡萄糖代謝增高，與Tripathi M等［3］報(bào)道基本一致，也與利用SSM/PCA技術(shù)分析的結(jié)果基本吻合［4，5，13，14］，但與國內(nèi)其他報(bào)道不完全一致［6，8］。中晚期PD上述代謝增高區(qū)域更加明顯，并出現(xiàn)枕葉代謝減低，而張慧瑋等［7］報(bào)道中晚期PD葡萄糖代謝增高區(qū)域更廣泛，代謝減低包括雙側(cè)頂葉及枕葉，可能與分析方法、病例選擇不同有關(guān)。由于部分PD患者合并癡呆，而PD癡呆患者可能有特殊的腦部葡萄糖代謝模式［18］，故本研究剔除了癡呆患者，這也可能是與其他結(jié)果不完全一致的原因。

PD中大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)環(huán)路的改變可能是PD患者雙側(cè)丘腦、豆?fàn)詈思靶∧X葡萄糖代謝增高的原因。PD患者由于黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性死亡，黑質(zhì)紋狀體通路的多巴胺含量減低，導(dǎo)致該環(huán)路的神經(jīng)遞質(zhì)功能及興奮性改變：在直接通路上對(duì)蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）的直接抑制作用減弱；在間接通路上，丘腦底核（STN）過度興奮，其對(duì)GPi的興奮性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致豆?fàn)詈烁叽x。這兩種通路的作用結(jié)果是GPi對(duì)丘腦的抑制過強(qiáng)。由于丘腦接受來自上一級(jí)神經(jīng)元（GPi）的抑制性沖動(dòng)增加，所以代謝增加；而前額葉運(yùn)動(dòng)區(qū)及頂枕部接受來自丘腦的興奮性傳入沖動(dòng)減少，糖代謝下降。PD的這一腦內(nèi)代謝特點(diǎn)有助于PD的輔助診斷及對(duì)其發(fā)病機(jī)制的探討。但是本研究并未發(fā)現(xiàn)前額葉運(yùn)動(dòng)區(qū)及頂葉葡萄糖代謝減低。

臨床上，由于帕金森綜合征特別是多系統(tǒng)萎縮（MSA）的臨床表現(xiàn)與PD十分相似，尤其是在疾病早期階段，難以鑒別PD和MSA，但MSA患者的殼核和小腦葡萄糖代謝減少［19］，僅憑此特點(diǎn)就可以鑒別診斷［20］。最近Tripathi M等［5］研發(fā)了基于18F-FDG PET腦顯像的自動(dòng)化鑒別診斷程序，即使在病情早期，能夠鑒別診斷PD、MSA和PSP，診斷PD的特異度和陽性預(yù)測值分別是94%和96%，對(duì)于MSA的特異度和陽性預(yù)測值分別是90%和85%，而對(duì)于PSP的特異度和陽性預(yù)測值均為94%。

本研究結(jié)果表明早期PD患者即出現(xiàn)雙側(cè)豆?fàn)詈?、丘腦和小腦葡萄糖代謝增高，中晚期PD患者上述相同腦區(qū)的葡萄糖代謝增高區(qū)域擴(kuò)大，且出現(xiàn)雙側(cè)枕葉代謝減低，證實(shí)PD患者腦部葡萄糖代謝有特定的改變模式，且該代謝模式與PD病情嚴(yán)重程度相關(guān)。該變化特征對(duì)帕金森病的診斷和鑒別診斷具有一定的參考價(jià)值。

［參考文獻(xiàn)］

［1］Niethammer M，Eidelberg D.Metabolic brain networks in translational neurology：Concepts and applications［J］.Ann Neurol，2012，72（5）：635-647.

［2］Stoessl AJ，Lehericy S，Strafella AP，et al.Imaging insights into basal ganglia function，Parkinson's disease，and dystonia［J］.Lancet，2014，384（9942）：532-544.

［3］Tripathi M，Dhawan V，Peng S，et al.Differential diagnosis of parkinsonian syndromes using F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography［J］.Neuroradiology，2013，55 （4）：483-492.

［4］Peng S，Eidelberg D，Ma Y，et al.Brain network markers of abnormal cerebral glucose metabolism and blood flow in Parkinson's disease［J］.Neurosci Bull，2014，30（5）：823-837.

［5］Tripathi M，Tang CC，F(xiàn)eigin A，et al.Automated differential diagnosis of early Parkinsonism using Metabolic brain networks：A validation study［J］.J Nucl Med，2016，57（1）：60-66.

［6］馮濤，王擁軍，歐陽巧紅，等．帕金森病不同臨床階段靜態(tài)脫氧葡萄糖代謝模式的正電子發(fā)射斷層掃描［J］．中華老年心腦血管病雜志，2007，9（10）：686-689.

［7］張慧瑋，左傳濤，吳平，等.不同嚴(yán)重程度帕金森病患者腦葡萄糖代謝變化特點(diǎn)的臨床研究［J］.中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2012，20（5）：488-493.

［8］王永堅(jiān)，葉欽勇，陳曉春，等.帕金森病癡呆患者的神經(jīng)心理測試與18氟-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)腦顯像分析［J］.中華神經(jīng)科雜志，2013，46（4）：247-251.

［9］Berardelli A，Wenning GK，Antonini A，et al.EFNS/MDSES/ENS［corrected］recommendations for the diagnosis of Parkinson's disease［J］.Eur J Neurol，2013，20（1）：16-34.

［10］Braak H，Del Tredici K，Rüb U，et al.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease［J］. Neurobiol Aging，2003，24（2）：197-211．

［11］Adler CH，Beach TG，Hentz JG，et al.Low clinical diagnostic accuracy of early vs advanced Parkinson disease：Clinicopathologic study［J］.Neurology，2014，83（5）：406-412.

［12］Holtbernd F，Ma Y，Peng S，et al.Dopaminergic correlates of metabolic network activity in Parkinson's disease［J］. Hum Brain Mapp，2015，36（9）：3575-3585.

［13］Ma Y，Tang C，Spetsieris PG，et al.Abnormal metabolic network activity in Parkinson's disease：Test-retest reproducibility［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2007，27（3）：597-605．

［14］Peng S，Ma Y，Spetsieris PG，et al.Characterization of disease-related covariance topographies with SSMPCA toolbox：Effects of spatial normalization and PET scanners［J］.Hum Brain Mapp，2014，35（5）：1801-1814.

［15］Rafael GR，David GG，Pedro C，et al.Grey matter hypometabolism and atrophy in Parkinson's disease with cognitive impairment：A two-step process［J］.Brain，2014，137（Pt 8）：2356-2367

［16］Hosokai Y，Nishio Y，Hirayama K，et al.Distinct patterns of regional cerebral glucose metabolism in Parkinson's disease with and without mild cognitive impairment［J］. Mov Disord，2009，24（6）：854-862．

［17］Borghammer P，Mallar C.Cortical hypometabolism and hypoperfusion in Parkinson's disease is extensive：Probably evenat early disease stages［J］.Brain Struct Funct，2010，214（4）：303-317．

［18］Huang C，Mattis P，Tang C，et al.Metabolic brain networks associated with cognitive function in Parkinson's disease［J］.Neuroimage，2007，34（2）：714-723.

［19］Eekert T，Tang C，Ma Y，et al.Abnormal metabolic networks inatypicalparkinsonism［J］.Mov Disord，2008，23（5）：727-733．

［20］Poston KL，Tang C，Eckert T，et al.Network correlates of disease severity in multiple system atrophy［J］.Neurology，2012，78（16）：1237-1244.

［中圖分類號(hào)］R742.5

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-9701（2016）19-0001-04

收稿日期：（2016-03-11）

［基金項(xiàng)目］浙江省自然科學(xué)基金（LY14H090011）

Characteristics of cerebral glucose metabolism in Parkinson's disease

GUO Shunyuan1ZHANG Jinhua1CHEN Bo1GENG Yu1CHENG Aiping2
1.Department of Neurology，Zhejiang Provincial People's Hospital，Hangzhou310014，China；2.Department of PET Center，Zhejiang Provincial People's Hospital，Hangzhou310014，China

［Abstract］Objective To investigate abnormal cerebral glucose metabolism characteristics in parkinson's disease（PD）. Methods 18 patients with early PD（H&YⅠ-Ⅱ），16 patients with advanced PD（H&YⅢ-Ⅴ）and 18 healthy controls were enrolled to perform resting-state brain18F-fluorodeoxyglucose（18F-FDG）positron emission tomography（PET）imaging from June 2014 to January 2016.Statistical parametric mapping（SPM）was used to get the characteristics of cerebral glucose metabolism in patients.Results Compared with the control，hypermetabolism was observed in bilateral lentiform nucleus，thalamus and cerebellum in patients with early PD，the difference was significant（P＜0.05）.In advanced PD，the degree and scope of hypermetabolism increased in bilateral lentiform nucleus，thalamus and cerebellum.Additionally，hypometabolism was found in bilateral occipital lobule，the difference was significant（P＜0.05）.Conclusion There is a metabolic characteristics in PD patients with hypermetabolism in lentiform nucleus，thalamus and cerebellum，and hypometabolism in occipital lobule.The characteristics might be consistent with the severity of PD.These features could help with the diagnosis and differential diagnosis in PD.

［Key words］Parkinson's disease；Positron emission tomography；18F-fluorodeoxyglucose；Glucose metabolism