余 昕， 陳斯瑋， 歐麗蘭， 李東芬， 張 丹*（.西南醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州646000；.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川成都637）

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芍藥總苷的理化性質(zhì)及其脂質(zhì)體包封率的測(cè)定方法

余 昕1， 陳斯瑋1， 歐麗蘭1， 李東芬2， 張 丹1*
（1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川瀘州646000；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川成都611137）

目的 研究芍藥總苷的理化性質(zhì)及其脂質(zhì)體包封率的測(cè)定方法。方法 HPLC法測(cè)定芍藥總苷的含有量，飽和法測(cè)定其溶解度，搖瓶法測(cè)定其油水分配系數(shù)，考察其磷酸鹽緩沖液的穩(wěn)定性和超聲時(shí)間對(duì)其含有量的影響，篩選其脂質(zhì)體包封率的測(cè)定方法。結(jié)果 芍藥總苷在pH值為5.0的磷酸鹽緩沖液中溶解度最好 （50.9 mg/mL），油水分配系數(shù) （1ogP）在-0.98～-0.47之間，在24 h內(nèi)穩(wěn)定性較好，超聲5 min內(nèi)對(duì)其含有量幾乎無(wú)影響，選擇透析法測(cè)定脂質(zhì)體包封率 （61.2%）。結(jié)論 芍藥總苷可制成脂質(zhì)體，而且透析法更適合測(cè)定其包封率。

芍藥總苷；理化性質(zhì)；脂質(zhì)體；包封率

芍藥總苷存在于芍藥Paeonia lactiflora Pa11.根的水或乙醇提取物，是含有芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷等具有生理活性成分的混合物，于1998年作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎緩解藥物進(jìn)入市場(chǎng)［1］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究報(bào)道，芍藥總苷具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗腫瘤、抗抑郁、抗肝纖維化、抗自身免疫疾病、抗心腦血管疾病、抗神經(jīng)退行性疾病等藥理作用，臨床上用于多種疾病的治療［2-12］，但其中最主要的生物活性成分芍藥苷 （C23H28O11，結(jié)構(gòu)見圖1）是一種性質(zhì)不穩(wěn)定，結(jié)構(gòu)容易發(fā)生變化的單萜類糖苷化合物，因此要提高該成分的臨床療效可著力于增加其化學(xué)穩(wěn)定性。脂質(zhì)體是一種將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層而形成的微型泡囊體，由于其結(jié)構(gòu)與生物膜類似，故可以包封水溶性和脂溶性藥物，具備提高藥物穩(wěn)定性的特點(diǎn)［13］。

圖1　芍藥苷結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of paeoniflorin

為了考察芍藥總苷脂質(zhì)體制備的可行性，以及保證其安全、有效、穩(wěn)定，必須首先對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行研究，為處方設(shè)計(jì)、制備工藝、質(zhì)量控制等后續(xù)工作奠定基礎(chǔ)。本實(shí)驗(yàn)采用HPLC法測(cè)定樣品含有量，飽和法測(cè)定溶解度，搖瓶法測(cè)定油水分配系數(shù)，考察樣品溶液的穩(wěn)定性和超聲時(shí)間對(duì)樣品中芍藥苷含有量的影響。由于包封率是對(duì)脂質(zhì)體制備工藝和質(zhì)量評(píng)價(jià)的一項(xiàng)重要指標(biāo)，加上脂質(zhì)體比普通制劑擁有高效、低毒優(yōu)勢(shì)，并可提高藥物治療指數(shù)，降低藥物不良反應(yīng)，減小藥物用藥劑量［14-16］，故在制備一個(gè)脂質(zhì)體之前，就需要選擇合適的包封率測(cè)定方法，有利于脂質(zhì)體對(duì)藥物的包封能力進(jìn)行評(píng)估。據(jù)此，本實(shí)驗(yàn)篩選了芍藥總苷脂質(zhì)體包封率的測(cè)定方法，為今后的制備研究奠定了一定基礎(chǔ)。

1　儀器和材料

1.1儀器 安捷倫1200 HPLC色譜儀，包括DAD檢測(cè)器；BUG25-12超聲清洗器 （西化儀北京科技有限公司）；BP211D十萬(wàn)分之一電子天平 （德國(guó)Sartorius公司）；R-210旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（瑞士Buchi公司）；LD4-2A離心機(jī) （北京醫(yī)用離心機(jī)廠）；透析袋 （8 000～14 000 kDa，美國(guó)聯(lián)合碳化物公司）。

1.2 材料 芍藥總苷提取物 （批號(hào)20120518，寧波立華制藥有限公司，芍藥苷含有量＞90%）；芍藥苷對(duì)照品 （批號(hào)110736-20100919，中國(guó)食品藥品檢定研究院，純度≥98%）；大豆卵磷脂 （藥用，西安悅來(lái)醫(yī)藥科技有限公司）；膽固醇 （上海思域化工科技有限公司）。乙腈為色譜純 （美國(guó)Fisher公司）；其他試劑均為分析純；水為重蒸餾水 （自制）。

2　方法

2.1HPLC條件［17］Diamonsi1 C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5μm）；流動(dòng)相乙腈-0.1%磷酸水溶液（14∶86）；體積流量1.0 mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)230 nm；進(jìn)樣量10μL；柱溫30℃。

2.2芍藥總苷在不同pH溶液中溶解度的測(cè)定

按照 《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄XV D項(xiàng)下方法，配制不同pH值 （2.0、2.5、4.0、5.0、5.8、6.8、7.8）的磷酸鹽緩沖溶液。取白芍總苷提取物適量，分別加入盛有3 m L蒸餾水和磷酸鹽緩沖溶液的離心管中，恒溫振蕩30 min，靜置24 h，取上清液，0.22μm微孔濾膜濾過，在“2.1”項(xiàng)條件下測(cè)定芍藥苷在各種溶劑中的含有量，從而得出芍藥總苷的溶解度。

2.3芍藥總苷油水分配系數(shù)的測(cè)定 取一定量正辛醇置于具塞三角瓶中，加入等量水，37℃下恒溫?cái)嚢?4 h至正辛醇被水飽和，分液漏斗轉(zhuǎn)移，靜置2 h，分離兩相，儲(chǔ)存?zhèn)溆?。分別精密量取含芍藥總苷的水飽和正辛醇溶液2 m L，置于具塞離心管中，分別加入等量蒸餾水和 “2.2”項(xiàng)下磷酸鹽緩沖液，恒溫震蕩30 min，靜置24 h，小心吸取下層水相，相應(yīng)介質(zhì)稀釋后，在 “2.1”項(xiàng)條件下測(cè)定水相中芍藥苷的含有量，計(jì)算白芍總苷的油水分配系數(shù)Log P，公式為L(zhǎng)og P=Log（Co/Cs-Co），其中Co為芍藥總苷在油相中的含有量，Cs為芍藥總苷在油相中的表觀溶解度。

2.4芍藥總苷磷酸鹽緩沖溶液穩(wěn)定性的考察 磷酸鹽緩沖溶液 （pH 5.0）配制芍藥總苷提取物供試液，在 “2.1”項(xiàng)條件下測(cè)定0、1、2、4、8、12、24 h時(shí)其中芍藥苷的含有量。

2.5超聲時(shí)間對(duì)芍藥總苷中芍藥苷含有量的影響

由于進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)要超聲水合處理，故本實(shí)驗(yàn)考察了1、3、5 min 3個(gè)超聲時(shí)間，并以 “2.1”項(xiàng)條件下樣品中芍藥苷的含有量為指標(biāo)。

2.6芍藥總苷脂質(zhì)體包封率測(cè)定方法的篩選

2.6.1脂質(zhì)體包封率計(jì)算方法的建立 取芍藥總苷脂質(zhì)體分離后的游離藥物，在 “2.1”項(xiàng)條件下進(jìn)行測(cè)定，得到游離藥物的含有量，計(jì)算包封率，公式為包封率=（W總-W游）/W總×100%。其中，W游表示芍藥總苷脂質(zhì)體混懸液中游離的芍藥苷含有量，W總表示芍藥總苷脂質(zhì)體混懸液中芍藥總苷含有量。

2.6.2專屬性試驗(yàn) 分別取空白脂質(zhì)體破乳后、芍藥苷對(duì)照品和含藥脂質(zhì)體破乳后溶液進(jìn)樣，在“2.1”項(xiàng)條件下考察處方輔料對(duì)指標(biāo)成分有無(wú)干擾作用，記錄各色譜圖。

2.6.3破乳劑種類及用量的考察 制備脂質(zhì)體時(shí)，即使知曉配制藥物溶液的濃度，因?yàn)槿藛T操作、器材黏附等不可避免的因素，使得實(shí)際和理論藥物量之間產(chǎn)生較大的誤差，故需要對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行破乳，從而測(cè)定其中的藥物含有量。本實(shí)驗(yàn)分別用不同有機(jī)溶劑對(duì)芍藥總苷脂質(zhì)體 （1 mL）進(jìn)行破乳，考察不同破乳劑的破乳情況及其用量。

2.6.4包封率測(cè)定方法篩選 取3批脂質(zhì)體，對(duì)離心法、透析法和葡聚糖凝膠柱法進(jìn)行考察。

2.6.4.1 離心法 分別以 4 000、6 000、12 000 r/min轉(zhuǎn)速離心，觀察記錄脂質(zhì)體和游離藥物的分離效果。

2.6.4.2透析法 取桶狀透析袋，裝入一定量芍藥總苷脂質(zhì)體，扎緊兩端，精密量取脂質(zhì)體水相溶液50 m L作為透析介質(zhì)，透析72 h，分別于1、2、4、6、8、10、12、24、48、72 h測(cè)定藥物釋放情況，得到芍藥總苷脂質(zhì)體游離藥物完全釋放的時(shí)間，在 “2.1”項(xiàng)條件下測(cè)得樣品中游離藥物的含有量。

2.6.4.3葡聚糖凝膠柱法 將用0.9%NaC1溶液充分溶脹后的G-50葡聚糖凝膠裝入底部帶砂芯的玻璃柱中，0.9%NaC1溶液沖洗。取3批芍藥總苷脂質(zhì)體各1 mL，0.9%NaC1溶液稀釋5倍后，0.45μm微孔濾膜濾過，取0.5 mL續(xù)濾液上柱。配制0.9%NaC1溶液，0.45μm水相濾膜濾過，凝膠柱洗脫。以每管3 mL的體積收集洗脫液，以0.9%NaC1溶液為空白對(duì)照，230 nm為參比波長(zhǎng)測(cè)定吸光度，繪制洗脫體積與吸光度相關(guān)聯(lián)的洗脫曲線，觀察游離藥物和脂質(zhì)體的流出體積。

3　結(jié)果

3.1芍藥總苷在不同pH溶液中溶解度的測(cè)定

由圖2可知，pH對(duì)芍藥總苷的溶解度有非常大的影響。文獻(xiàn)報(bào)道，芍藥苷的穩(wěn)定性在不同pH中變化較大，在3～5范圍內(nèi)較穩(wěn)定［18］。由此推測(cè)，可能在過酸或過堿溶液中芍藥苷分子中的酯基發(fā)生水解，成為離子狀態(tài)，因此溶解度較大；在3～5范圍內(nèi)，芍藥苷呈分子狀態(tài)，由于其分子結(jié)構(gòu)中有多個(gè)羥基，有較好的水溶性，所以溶解度也較大。

圖2　不同pH值溶液中芍藥總苷的溶解度Fig.2 Solubilities of total glucosides from Paeonia lactiflora in solutionsw ith different pH values

3.2芍藥總苷油水分配系數(shù)的測(cè)定 由圖3可知，芍藥總苷在水中的油水分配系數(shù)最大，其變化趨勢(shì)與在不同溶劑中的溶解度一樣。但由于芍藥苷呈弱酸性，在水中的穩(wěn)定性比在酸性溶液 （pH 3～5）中差［18］，同時(shí)考慮到芍藥總苷在不同pH溶液中的溶解度，故制備芍藥總苷脂質(zhì)體時(shí)，溶解藥物的水相應(yīng)選擇pH 5.0的磷酸鹽緩沖溶液為好。

3.3芍藥總苷磷酸鹽緩沖溶液穩(wěn)定性的考察 由表1可知，芍藥苷在24 h內(nèi)的RSD值為0.72%，表明芍藥總苷在24 h穩(wěn)定性較好。

3.4超聲時(shí)間對(duì)芍藥總苷中芍藥苷含有量的影響由表2可知，超聲時(shí)間在5 min內(nèi)時(shí)，對(duì)芍藥總苷中芍藥苷的含有量幾乎沒有影響。

圖3　芍藥總苷油水分配系數(shù)Fig.3 O il-w ater partition coefficients of total glucosides from Paeonia lactiflora

表1　穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果Tab.1 Results of stability tests

表2　超聲時(shí)間對(duì)芍藥苷含有量的影響Tab.2 Effect of ultrasonic time on the content of paeoniflorin

3.5芍藥總苷脂質(zhì)體包封率的測(cè)定方法篩選

3.5.1專屬性試驗(yàn) 由圖4可知，處方輔料對(duì)指標(biāo)成分無(wú)干擾作用。

3.5.2破乳劑種類及用量的考察 （表3）綜合考慮不同破乳劑的用量和最終破乳效果，芍藥總苷脂質(zhì)體應(yīng)先用磷酸鹽緩沖溶液稀釋，再用甲醇破乳，0.22μm微孔濾膜過濾后，在 “2.1”項(xiàng)條件下進(jìn)行含有量測(cè)定。

表3　各破乳劑的破乳效果及用量Tab.3 Dem ulsification effects and dosages of various demulsifiers

圖4　HPLC色譜圖Fig.4 HPLC chromatograms

3.5.3包封率測(cè)定方法篩選

3.5.3.1離心法 由表4可知，以4 000 r/min和6 000 r/min轉(zhuǎn)速離心時(shí)，脂質(zhì)體與游離藥物均不能完全分離；12 000 r/min時(shí)，兩者雖然能完全分離，但是脂質(zhì)體會(huì)被破壞，導(dǎo)致游離藥物的含有量比實(shí)際值高，故舍去離心法。

表4　不同轉(zhuǎn)速對(duì)脂質(zhì)體分離的影響Tab.4 Effects of different rotational speeds on the separation of liposom e

3.5.3.2透析法 由圖5可知，芍藥總苷脂質(zhì)體中的游離藥物在12 h內(nèi)釋放較快，24～72 h之間較慢，48 h時(shí)達(dá)85%左右，可能是由于加入的透析介質(zhì)較少，并且在透析過程中沒有更換新的釋放介質(zhì)所致。因此，本實(shí)驗(yàn)增加1倍量釋放介質(zhì)來(lái)繼續(xù)考察其釋放情況，發(fā)現(xiàn)在24 h時(shí)釋放量高于90%，因此選擇透析24 h，按 “2.6.1”項(xiàng)下公式計(jì)算芍藥總苷脂質(zhì)體的包封率，測(cè)得3批樣品的平均包封率為61.2%，RSD為1.43%。

3.5.3.3葡聚糖凝膠柱法 由圖6可知，0～20 mL為脂質(zhì)體流出的體積，40～65 mL為游離藥物流出的體積，因此收集該段洗脫液，混勻，紫外分光光度計(jì)測(cè)定吸光度，計(jì)算游離芍藥苷的含有量，按 “2.6.1”項(xiàng)下公式計(jì)算芍藥總苷脂質(zhì)體的包封率，測(cè)得3批樣品的平均包封率為62.3%，RSD為2.24%。

圖5　透析法測(cè)定脂質(zhì)體中藥物的釋放情況Fig.5 Determ ination of drug release in liposome by dialysismethod

圖6　葡聚糖凝膠G-50洗脫曲線Fig.6 E lution curve of Sephadex G-50

綜上所述，離心法不能用于測(cè)定芍藥總苷脂質(zhì)體的包封率，而透析法和葡聚糖凝膠法測(cè)得的包封率接近，但前者操作簡(jiǎn)便，結(jié)果準(zhǔn)確，重復(fù)性好，因此選擇透析法作為測(cè)定方法。

4　討論

藥物進(jìn)入生物體后，所產(chǎn)生的一切生物利用情況都與其脂溶性和水溶性 （即油水分配系數(shù)）密切相關(guān)。油水分配系數(shù)反映了物質(zhì)在油水兩相中的分配情況，是指藥物在油相和水相中達(dá)到分配平衡時(shí)，在非水相 （油相）與水相中濃度的比值，故測(cè)定芍藥總苷的油水分配系數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)其在體內(nèi)分配系數(shù)以及細(xì)胞膜滲透性都具有重要意義。目前，正辛醇-水是一個(gè)被廣泛使用的良好模擬系統(tǒng)，而在制備脂質(zhì)體時(shí)，最常用的水合分散介質(zhì)為磷酸鹽緩沖溶液。因此，本實(shí)驗(yàn)選擇用磷酸鹽緩沖溶液代替水作為水相，期冀能夠更好地反映脂質(zhì)體制備過程中藥物在油水兩相的分配情況。

文獻(xiàn)報(bào)道，藥物的最佳油水分配系數(shù)為-1＜1og P＜2［19］，而本實(shí)驗(yàn)中芍藥總苷的 1og P在-0.98～-0.47之間，落在范圍之內(nèi)，故可以將其制備成脂質(zhì)體制劑。

關(guān)于芍藥總苷脂質(zhì)體包封率的測(cè)定方法，本實(shí)驗(yàn)不僅比較了離心法、透析法、葡聚糖凝膠法，還考察了微孔濾膜過濾法。葡聚糖凝膠法不僅所用凝膠柱的徑高比、脂質(zhì)體上樣量、洗脫時(shí)體積流量等因素會(huì)對(duì)脂質(zhì)體與游離藥物的分離效果產(chǎn)生影響，而且其分離操作繁瑣，耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)樣品有較大的稀釋性，會(huì)造成脂質(zhì)體內(nèi)藥物的滲漏，對(duì)于粒徑小的脂質(zhì)體而言，脂質(zhì)體與游離藥物不容易分離；微孔濾膜過濾法所用微孔濾膜會(huì)破壞脂質(zhì)體，過濾時(shí)粒徑小的脂質(zhì)體也能穿過微孔濾膜，故測(cè)得脂質(zhì)體的包封率往往小于實(shí)際包封率；結(jié)合離心法和透析法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，本實(shí)驗(yàn)選擇了操作簡(jiǎn)單，并可以處理較大量樣品的透析法作為芍藥總苷脂質(zhì)體包封率的測(cè)定方法。

本實(shí)驗(yàn)探討了芍藥總苷的理化性質(zhì)和其脂質(zhì)體包封率的測(cè)定方法，為課題組后期研究［17］中制備工藝篩選、脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)類型以及處方優(yōu)化等方面提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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Determ ination of physicochem ical properties of total glucosides from Paeonia lactiflora and m ethods for evaluating liposome entrapm ent efficiency

YU Xin1， CHEN Si-wei1， OU Li-1an1， LIDong-fen2， ZHANG Dan1*

（1.Southwest Medical University，Luzhou 646000，China；2.Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 611137，China）

tota1g1ucosides from Paeonia lactiflora；physicochemica1 properties；1iposome；entrapment efficiency

R944

A

1001-1528（2016）06-1260-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2016.06.012

2015-08-24

瀘州市科技局項(xiàng)目 （2012-S-36）；瀘州醫(yī)學(xué)院大學(xué)生科研項(xiàng)目 （201387）

余 昕 （1983—），女，碩士，實(shí)驗(yàn)師，從事中藥制劑研究。Te1：（0830）3162291，E-mai1：yuxin8303@163.com

張 丹 （1975—），女，博士，副教授，從事中藥新制劑、新工藝及炮制研究。Te1：（0830）3162291，E-mai1：ppkfoot7 @163.com