許繼文 張曉昀 王濤 王旭玲 侯鳳艷

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)·哈爾濱 150040）

芪桂湯對脾腎陽虛型甲狀腺功能減退癥患者IL-6，TNF-α影響的臨床研究

許繼文 張曉昀*王濤*王旭玲*侯鳳艷*

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)·哈爾濱 150040）

目的：觀察芪桂湯對脾腎陽虛型甲減患者血清IL-6，TNF-α的調(diào)節(jié)作用。方法：將40例脾腎陽虛型甲減患者隨機分為治療組和對照組，對照組予優(yōu)甲樂治療，治療組予優(yōu)甲樂加芪桂湯治療，療程為12周，檢測各組患者治療前后血清FT3、FT4 、TSH、IL-6、TNF-α水平并進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：治療后，2組患者FT3、FT4水平降低， TSH水平升高（P＜0.05），但僅治療組IL-6，TNF-α水平降低（P＜0.05）。結(jié)論：芪桂湯可以改善脾腎陽虛型甲減患者的甲狀腺功能，調(diào)節(jié)IL-6，TNF-α水平。

甲減 脾腎陽虛 芪桂湯 甲狀腺激素 IL-6 TNF-α

甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism，簡稱甲減）是由各種原因?qū)е碌牡图谞钕偌に匮Y或甲狀腺激素抵抗，引起的全身性低代謝綜合征[1]。各年齡人群均可發(fā)生，女性較男性多見。我省位于缺碘地區(qū)，天氣寒冷，甲狀腺功能減退癥發(fā)生率高。中醫(yī)學(xué)并沒有“甲狀腺功能減退癥”的疾病診斷，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，將其歸入“虛勞”、“痰飲”、“水腫”范疇，通過對臨床工作的總結(jié)，我們認(rèn)為：甲減多因先天稟賦不足、胞胎失養(yǎng)，或由后天積勞內(nèi)傷、久病失治，加之飲食不節(jié)、情志不遂等原因所致，概括其病機關(guān)鍵在于“虛”，病位涉及腎、脾兩臟，尤以陽虛為甚，而痰濁瘀血則為其病之標(biāo)[2]。研究表明甲狀腺功能狀態(tài)與細(xì)胞因子水平密切相關(guān)[3-6]，本研究旨在觀察中藥自擬方芪桂湯對脾腎陽虛型甲減患者甲狀腺功能、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的調(diào)節(jié)作用，療效滿意。現(xiàn)報道如下。

1 一般資料與診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 一般資料

收集2015年10月到2016年01月間于黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的甲減患者40例。其中女性23例，男性17例，年齡31～65歲（平均年齡53歲）。按照就診先后順序隨機分為治療組（20例）和對照組（20例），患者均為甲減，脾腎陽虛證。觀察時間為12周。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析兩組患者性別、年齡的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（p＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺疾病的實驗室及輔助檢查》典型癥狀為乏力嗜睡、怕冷、體重增加、記憶力減退、便秘等，伴有血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）水平降低，促甲狀腺激素（TSH）水平高于正常（一般超過10uIU/ml），基礎(chǔ)代謝率及血清蛋白結(jié)合碘降低，甲狀腺131I攝取率降低[7]。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科疾病診療常規(guī)》[8]、 2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（試行版）及《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》中的有關(guān)內(nèi)容制定，主癥：畏寒肢冷，腰膝酸軟，面目肢體浮腫，神疲乏力。次癥：顏面浮腫，少氣懶言，納少便秘，神情淡漠，女子月經(jīng)不調(diào)，男子陽痿。舌脈：舌淡胖，苔白滑，脈沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)證候診斷3條主癥、1條兼癥并符合舌象脈象者；（2）年齡在18～70歲之間；（3）自愿參加本實驗并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）過敏體質(zhì)及對治療藥物過敏者；（3）半年內(nèi)曾患急性心肌梗死、腦血管意外、嚴(yán)重創(chuàng)傷或大手術(shù)患者；（4）原發(fā)性心腦腎等血管疾??；（5）合并肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；（6）精神病患者；（7）急性代謝紊亂以及合并感染者。

2 治療方法

2.1 治療方法

治療期間，兩組患者均接受甲減綜合治療，避免食用影響實驗結(jié)果的食物及藥物。對照組予左旋甲狀腺素片（優(yōu)甲樂）口服，（德國默克公司：規(guī)格：50ug/片，100片/瓶），25ug/次，1次/日。治療組在此基礎(chǔ)上加服芪桂湯，方藥組成及制法如下：黃芪30g，肉桂15g，黨參20g，白術(shù)15g，巴戟天15g，干姜10g，熟地20g，菟絲子15g，川芎15g，當(dāng)歸15g，丹參10g，龍骨30g，牡蠣30g，加水800ml，煎湯取汁300ml（黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院制劑室生產(chǎn)），每服150ml，2次/日。12周為一療程。

2.2 中醫(yī)療效評判標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)內(nèi)科疾病診療常規(guī)》中的有關(guān)內(nèi)容擬定，分治愈、好轉(zhuǎn)、無效三級評價。治愈：治療后癥狀、體征消失，甲狀腺功能恢復(fù)正常，其他相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常或好轉(zhuǎn)；好轉(zhuǎn)：治療后癥狀、體征明顯改善，甲狀腺功能和其他相關(guān)指標(biāo)好轉(zhuǎn)；無效：治療后癥狀、體征無明顯改善，甲狀腺功能和其他相關(guān)指標(biāo)無改善。

2.3 觀察指標(biāo)

檢測各組患者治療前后的血清FT3、FT4、TSH、IL-6、TNF-α水平以及臨床癥狀的變化。

2.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件分析。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療后綜合療效比較（見表1）

與對照組相比，治療組總有效率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），即治療組的有效率高于對照組。

表1 兩組患者治療后綜合療效比較(n=20)

3.2 兩組患者給藥前后甲狀腺功能的變化（見表2）

兩組患者治療后甲功的變化都具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組的治療方案對于患者的甲功都有改善作用，但治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組患者給藥前后甲狀腺功能的變化

表2 兩組患者給藥前后甲狀腺功能的變化

注：*與本組治療前比較P＜0.05；△與對照組治療后比較P＜0.05

組別 時間 n FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TSH(uIU/ml)對照組 治療前 20 2.41±0.71 5.14±1.13 11.64±2.03治療后 20 3.69±0.77* 10.73±1.84* 3.78±0.94*治療組 治療前 20 2.59±0.82 5.31±1.29 14.21±2.92治療后 20 5.13±0.85*△15.18±2.47*△2.82±0.86*△

3.3 兩組患者給藥前后IL-6、TNF-α的變化（見表3）

治療前后對照組細(xì)胞因子的變化沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療組有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），即單純西藥治療對患者IL-6、TNF-α沒有調(diào)節(jié)作用，加用芪桂湯后兩細(xì)胞因子水平降低。

表3 兩組患者給藥前后IL-6、TNF-α的變化

表3 兩組患者給藥前后IL-6、TNF-α的變化

注：*與本組治療前比較P＜0.05；△與對照組治療后比較P＜0.05

組別 時間 n IL-6(ng/L) TNF-α(ng/L)對照組 治療前 20 23.74±4.53 60.83±5.73治療后 20 21.13±3.24 57.42±5.58治療組 治療前 20 23.99±4.28 62.71±6.02治療后 20 13.52±1.97*△ 30.13±3.39*△

4 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明細(xì)胞因子廣泛地參與到下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)中，IL-6主要來源于單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，它對多種細(xì)胞的生長、分化起到調(diào)節(jié)作用，廣泛地參與到免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)和感染當(dāng)中。甲減治療前后，血清IL-6水平的變化存在爭議。TNF-α也廣泛地參與多種免疫和代謝活動，其主要來源于單核巨噬細(xì)胞，也可由甲狀腺上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α的過度增殖出現(xiàn)在自身免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中，在以細(xì)胞毒素為主要特征的自身免疫性甲狀腺病中，甲狀腺功能減退常伴隨著TNF-α及其受體的過度增殖。而優(yōu)甲樂治療后甲減患者的細(xì)胞因子水平變化尚無統(tǒng)一結(jié)論，這是否與單純應(yīng)用西藥治療甲減時間長易復(fù)發(fā)有關(guān)值得探討。

甲減病機責(zé)之脾腎陽虛，溫煦、運化、固攝作用減弱，陰寒內(nèi)盛，則面色白，畏寒肢冷；腎陽虛，則腰膝酸軟；陽氣虛，水氣泛溢，則面目四肢浮腫；舌淡胖，苔白滑，脈沉細(xì)，為陽虛之象。芪桂湯以黃芪、肉桂為君藥，旨在補氣溫陽、健脾燥濕、利尿消腫，白術(shù)、黨參為臣，助黃芪益氣之功，兼有補血生津、健脾燥濕、利水消腫之效；干姜、巴戟天、菟絲子協(xié)助肉桂補益一身陽氣；熟地、當(dāng)歸、川芎、丹參，養(yǎng)血兼活血，補而不淤滯，龍骨、牡蠣收斂固澀?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明黃芪具有促進機體代謝、抗疲勞、增強機體免疫力的功能，對干擾素系統(tǒng)、正常機體抗體的生成有促進作用，可提高大鼠的T3、T4水平[9]。綜合方中諸藥配伍，具有補腎健脾、益氣溫陽之功，兼以活血祛瘀，能從根本上改善甲減脾腎陽虛證患者的狀態(tài)。實驗數(shù)據(jù)表明芪桂湯在改善脾腎陽虛型甲減患者甲功的同時可以降低其IL-6、TNF-α水平，其作用優(yōu)于對照組，與臨床中中藥縮短甲減治療療程、減少優(yōu)甲樂用量的經(jīng)驗相吻合，提示芪桂湯改善患者甲功的作用機制可能與其對于IL-6、TNF-α水平的調(diào)節(jié)作用相關(guān)。

[1] 陸再英,鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].北京,人民衛(wèi)生出版社,2011:722.

[2] 許繼文.芪桂顆粒對甲狀腺功能減退癥大鼠IL-6、TNF-α的影響[D].黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院,2015.

[3] BRIAN M. JONES,CAROL C. H. KWOK,AND ANNIE W. C. KUNG.Effect of Radioactive IodineTherapy on Cytokine Production in Graves’ Disease:Transient Increases in Interleukin-4 (IL-4),IL-6,IL-10,and Tumor Necrosis Factor-α, with Longer Term Increases in Interferon-γ Production[J].The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,1999,84(11):4106-4110.

[4] 謝曉雁,西爾娜依,郭婷,崔斌,楊穎.Graves’病和橋本氏甲減患者外周血Th1、Th2、Th17、Treg細(xì)胞的變化[J].放射免疫學(xué)雜志,2011,24(3):290-294.

[5] Janusz Mysliwiec, Robert Zbucki, Agnieszka Nikolajuk, Piotr Mysliwiec,Andrzej Taranta, Karol Kaminski, Zofia Bondyra,Jacek Dadan,Maria Gorska,Maria M.Winnicka.Role of interleukin-6 on RANKL-RANK/osteoprotegerin system in hypothyroid ovariectomized mice[J].FOLIA HISTOCHEMICA ET CYT OBIOLOGICA,2010,48(4):549-554.

[6] M.D.Rodríguez-Arnao,A.Rodríguez-Sánchez,J. Rodríguez-Arnao,E.Dulín-í?iguez,J.M.Bellón Cano,M.A. Mu?oz-Fernández. Undetectable levels of tumor necrosis factor-a, nitric oxide and inadequate expression of inducible nitric oxide synthase in congenital hypothyroidism[J].Eur.Cytokine Netw,2003,14(1):65-68.

[7] 中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺疾病的實驗室及輔助檢查[J]. 中華內(nèi)科雜志,2007,08:697-702.

[8] 朱文峰. 國家標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用中醫(yī)內(nèi)科疾病診療常規(guī)[M]. 長沙;湖南科學(xué)技術(shù)出版社,1999:487.

[9] 袁紅霞,陳艷春.黃芪的現(xiàn)代藥理研究及其臨床應(yīng)用[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2000,24(05):397-400.

（2017-02-16 收稿）

* 黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院·哈爾濱 150036