周　洋，周　寧，謝鵬鳴，許素玲，白靖平△

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：1.骨與軟組織科；2.腫瘤內(nèi)科；3.放療中心，烏魯木齊 830011)

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論著·臨床研究

SIB-IMRT技術(shù)在局部晚期肢體軟組織肉瘤外科邊界的確定與療效*

周洋1，周寧2，謝鵬鳴1，許素玲3，白靖平1△

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院：1.骨與軟組織科；2.腫瘤內(nèi)科；3.放療中心，烏魯木齊 830011)

目的評(píng)價(jià)術(shù)前同步推量調(diào)強(qiáng)放射治療(SIB-IMRT)技術(shù)應(yīng)用于四肢軟組織肉瘤(STS)外科邊界中的臨床療效。方法將SIB-IMRT技術(shù)應(yīng)用于32例局部晚期肢體STS患者的外科邊界中。處方劑量：計(jì)劃靶區(qū)(PTV) DT 42.0～45.0 Gy(15 f，3周)全程同步推量外科邊界靶區(qū)(GTVs) DT 45.0～52.5 Gy(15 f，3周)，5～7野；放療結(jié)束后3～6周手術(shù)。測(cè)量SIB-IMRT前、后肢體周徑及腫瘤大?。桓鶕?jù)CTCAE4.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)急性放射性皮膚損傷情況。結(jié)果SIB-IMRT前、后患肢肢體周徑分別為(52.84±18.84)、(50.53±18.56)cm，周徑平均縮小(2.31±1.98)cm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；SIB-IMRT反應(yīng)率為81.3%(26/32)，SIB-IMRT后部分緩解(PR)14例，病灶穩(wěn)定(SD)18例；隨訪12～36個(gè)月，4例肺轉(zhuǎn)移，5例死亡，4例復(fù)發(fā)，無復(fù)發(fā)中位生存時(shí)間為15個(gè)月；急性放射性皮膚損傷1級(jí)26例，2級(jí)4例，3級(jí)2例。結(jié)論SIB-IMRT技術(shù)應(yīng)用于局部晚期的四肢STS外科邊界近期療效確切，可縮短放療療程，患者耐受性較好。

同步推量調(diào)強(qiáng)放療;軟組織肉瘤;外科邊界;放射療法;治療結(jié)果

四肢軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma,STS)的主要治療方法是手術(shù)切除，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。手術(shù)方式不同其復(fù)發(fā)率也不盡相同。廣泛切除和根治性切除的復(fù)發(fā)率分別為15%～20%和小于5%。由于根治性切除會(huì)較大程度的損傷肢體功能，因此，臨床上以廣泛切除作為手術(shù)目標(biāo)。許多四肢STS患者就診時(shí)屬局部晚期[1]，腫瘤毗鄰神經(jīng)、血管及骨骼等重要解剖結(jié)構(gòu)，因無安全外科邊界無法廣泛切除。因此，通過各種輔助治療技術(shù)使腫瘤體積減小、假包膜增厚、邊界清楚，以達(dá)到局部降期是十分必要的[2]。STS術(shù)前放療的療效已得到肯定，但各中心均以常規(guī)放療為主[3]，常規(guī)放療存在療程長(zhǎng)和晚期并發(fā)癥相對(duì)較高等缺點(diǎn)[4]，制約了臨床應(yīng)用。本研究采用同步推量調(diào)強(qiáng)放療(simultaneous integrated boost intensity modulated radiation therapy，SIB-IMRT)技術(shù)對(duì)局部晚期的四肢STS患者進(jìn)行術(shù)前放療，在腫瘤毗鄰重要結(jié)構(gòu)的部位同步提高放療劑量，縮短療程，減少放療并發(fā)癥，為保肢手術(shù)創(chuàng)造條件。目前在軟組織肉瘤治療領(lǐng)域中SIB-IMRT技術(shù)在國(guó)內(nèi)外尚未得到廣泛應(yīng)用，本研究通過臨床病例總結(jié)，評(píng)價(jià)SIB-IMRT技術(shù)應(yīng)用于局部晚期四肢STS安全外科邊界中的初步療效。

1　資料與方法

1.1一般資料收集本院2012年1月至2014年1月收治的局部晚期四肢STS患者32例。其中男20例，女12例；年齡14～66歲，中位年齡34.5歲，≤18歲2例、>18～50歲18例、>50歲12例；病理類型：惡性神經(jīng)鞘瘤2例，滑膜肉瘤8例，上皮樣肉瘤2例，尤文氏肉瘤4例，多形性肉瘤(惡性纖維組織細(xì)胞瘤)4例，纖維肉瘤6例，脂肪肉瘤4例，原始神經(jīng)外胚層腫瘤(PNET)2例；部位：小腿10例，大腿12例，上臂10例；美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)分期：Ⅱb期14例，Ⅲ期：18例；32例患者術(shù)前SIB-IMRT后均行顯微鏡下切緣無腫瘤細(xì)胞殘留(R0)切除，術(shù)后按標(biāo)準(zhǔn)方案輔助化療6～8周期，隨訪。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷明確為四肢STS的初治患者；(2)AJCC STS分期為Ⅱb～Ⅲ期；(3)影像學(xué)評(píng)估無安全外科邊界；(4)未見放療禁忌證；(5)自愿接受術(shù)前放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重慢性疾病患者；(2)合并其他惡性腫瘤患者；(3)依從性較差患者；(4)既往患肢有放療史患者；(5)放療區(qū)域皮膚有破潰、竇道、感染及嚴(yán)重皮膚病的患者。

1.2方法

1.2.1SIB-IMRT靶區(qū)的勾畫每例患者的靶區(qū)均由5部分組成：外科邊界靶區(qū)(GTVs)，腫瘤靶區(qū)(GTV)，臨床靶區(qū)(CTV)，計(jì)劃靶區(qū)(PTV)，危及器官靶區(qū)(皮膚、皮下組織,骨、肺、脊髓、睪丸等)。計(jì)算機(jī)模擬設(shè)計(jì)放射治療野，肢體STS射野5～7個(gè)適形度較好。(1)GTVs：腫瘤與血管、神經(jīng)及骨骼毗鄰處，從假包膜向瘤內(nèi)1 cm，此靶區(qū)為同步推量所制作的外科邊界；(2)GTV：逐層勾畫影像學(xué)可見腫瘤；(3)CTV：包括活檢通道、衛(wèi)星灶等亞臨床病灶，以GTV為參照，X軸和Z軸各向外擴(kuò)5 mm，Y軸近遠(yuǎn)端各外擴(kuò)3 cm；(4)PTV：CTV外擴(kuò)3～5 mm；(5)危及器官的勾畫，如肺、股骨頭、脊髓、睪丸等。上臂STS靶區(qū)勾畫，見圖1。

1.2.2SIB-IMRT計(jì)劃的制訂與驗(yàn)證本組患者采用大分割、短療程對(duì)GTVs同步推量的治療計(jì)劃。PTV DT 42.0～45.0 Gy(15 f，3周)全程同步推量GTVs DT 45.0～52.5 Gy(15 f，3周)，5～7野；3周完成。(1)PTV為95%等劑量曲線覆蓋。(2)GTVs內(nèi)沒有劑量冷點(diǎn)，術(shù)區(qū)皮膚、皮下組織等危及器官?zèng)]有劑量熱點(diǎn)。(3)熱點(diǎn)劑量不超過處方劑量的105%。(4)計(jì)劃設(shè)計(jì)的優(yōu)先度是：GTVs，PTV，CTV，皮膚、皮下組織。例如，大腿后方STS劑量分布見圖2。(5)擺位驗(yàn)證：放療前在放療機(jī)上拍正側(cè)位驗(yàn)證片(EPID)，與放療計(jì)劃DRR圖像比較。在骨性標(biāo)志及解剖位置的上下，左右，前后比較，誤差在5 mm以內(nèi)可以正式治療。

①：GTVs；②：GTV；③：CTV；④：PTV；⑤：皮膚、皮下組織；⑥：骨、肺、脊髓等。

圖1上臂靶區(qū)勾畫

A:劑量熱點(diǎn)分布情況；B:不同等劑量曲線覆蓋的靶區(qū)范圍。

圖2等劑量曲線的分布

1.2.3手術(shù)情況SIB-IMRT結(jié)束后3～6周手術(shù)。腫瘤毗鄰重要血管、神經(jīng)及骨骼處(即通過SIB-IMRT技術(shù)應(yīng)用的外科邊界)連同血管鞘膜、神經(jīng)外膜以及骨膜行邊緣切除，用電刀在骨表面燒灼，無菌注射用水浸泡術(shù)區(qū)，以減少腫瘤細(xì)胞殘留，腫瘤其余部位均以廣泛切除為標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)中腫瘤均完整切除，包膜完整，肉眼觀無腫瘤組織殘留，無主干血管神經(jīng)損傷，見圖3。

A：連同血管、神經(jīng)外膜邊緣切除；B：連同骨膜邊緣切除；C：肉眼未見瘤床腫瘤殘留；D：SIB-IMRT應(yīng)用后的外科邊界。

圖3手術(shù)過程

1.2.4評(píng)價(jià)指標(biāo)SIB-IMRT后評(píng)價(jià)下列指標(biāo)：(1)肢體周徑變化情況：測(cè)量、比較SIB-IMRT前后患肢周徑；(2)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)：依據(jù)RECIST指南，通過MRI評(píng)價(jià)腫瘤大小變化。(3)無復(fù)發(fā)生存時(shí)間：術(shù)后第1天開始至2015年2月隨訪結(jié)束，記錄無復(fù)發(fā)生存時(shí)間(月)。(4)急性放射性皮膚損傷：依據(jù)CTCAE4.0為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)急性皮膚放射損傷分級(jí)。

1.2.5隨訪術(shù)后1個(gè)月復(fù)查，之后每3個(gè)月復(fù)查1次，起點(diǎn)事件定義為手術(shù)后第1天，終點(diǎn)事件定義為無復(fù)發(fā)。隨訪時(shí)間為2012年2月至2015年2月，共36個(gè)月。

2　結(jié)　果

2.1SIB-IMRT后肢體周徑的變化大部分接受術(shù)前SIB-IMRT的四肢STS患者，肢體周徑均有不同程度的縮小。SIB-IMRT后肢體周徑縮小26例，無變化6例。SIB-IMRT前周徑為(52.84±18.84)cm，SIB-IMRT后周徑為(50.53±18.56)cm，周徑平均縮小(2.31±1.98)cm。SIB-IMRT前，后肢體周徑比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2SIB-IMRT后腫瘤大小的變化依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)用增強(qiáng)掃描MRI測(cè)量評(píng)判，其中完全緩解(CR)0例；病灶縮小26例(81.25%)；部分緩解(PR)14例(43.75%)；病灶穩(wěn)定(SD)18例(56.25%)；病灶進(jìn)展(PD)0例。

2.3術(shù)后隨訪結(jié)果截止隨訪時(shí)間，4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率12.05%(4/32)；4例肺轉(zhuǎn)移，其中2例合并局部復(fù)發(fā)；5例死亡；術(shù)后無復(fù)發(fā)生存時(shí)間(RFS)5～32個(gè)月，中位RFS 15個(gè)月，見圖4。

圖4　術(shù)前SIB-IMRT+手術(shù)無復(fù)發(fā)生存曲線

2.4SIB-IMRT后急性放射性皮膚損傷依據(jù)美國(guó)CTCAE4.0急性皮膚放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，本組患者:1級(jí)26例，占81.25%(26/32)；2級(jí)4例，占12.50%(4/32)；3級(jí)2例，占6.25%(2/32)。1例患者腫瘤切除后皮膚缺損范圍較大，中厚皮瓣植皮，術(shù)后皮瓣成活，其余31例患者延長(zhǎng)拆線時(shí)間至4～5周，傷口均一期愈合。

3　討　論

目前STS的治療已進(jìn)入了綜合治療時(shí)代，臨床實(shí)踐證明僅采用任何單一的治療方法常難以取得最佳的療效。STS以手術(shù)治療為主，放療是手術(shù)治療的重要補(bǔ)充，化療除滑膜肉瘤、尤文氏肉瘤及橫紋肌肉瘤等療效確切外，總體療效尚有爭(zhēng)議。因此，手術(shù)治療和放療在STS治療中仍處于舉足輕重的地位。廣泛切除和根治性切除是STS理想的術(shù)式[5]。根治性切除會(huì)大大損害患肢功能，目前最常用的手術(shù)方式是廣泛切除。廣泛切除是在腫瘤的三維方向，腫瘤邊緣以外大于或等于1 cm的正常組織處作為安全外科邊界。STS常毗鄰神經(jīng)、血管等重要解剖結(jié)構(gòu)，此區(qū)域無法達(dá)到廣泛切除的要求。故本研究運(yùn)用SIB-IMRT技術(shù)對(duì)局部晚期的四肢STS患者進(jìn)行術(shù)前放療，制作安全外科邊界，以達(dá)到廣泛切除要求；同時(shí)降低高劑量受照體積，減少放射性損傷，目前國(guó)內(nèi)外尚無相關(guān)研究報(bào)道。

3.1SIB-IMRT靶區(qū)和劑量本研究關(guān)注點(diǎn)在腫瘤與血管神經(jīng)毗鄰處，即假包膜、反應(yīng)帶及衛(wèi)星灶，故專門設(shè)計(jì)GTVs。CT定位前設(shè)計(jì)手術(shù)切口，皮膚上用鉛絲標(biāo)記，因?yàn)橐谐顧z通道，切口多為梭形，梭形切口以外的皮膚和皮下組織作為保護(hù)器官，以減少放射性皮膚損傷，降低傷口并發(fā)癥發(fā)生率。經(jīng)臨床實(shí)踐，該靶區(qū)勾畫方案是可行的。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南要求：STS術(shù)前放療劑量是50.0 Gy，每次1.8～2.0 Gy，5～6周完成。Iwata等[6]術(shù)前放療總劑量為51.0 Gy，每次1.7 Gy，2次/日，3周完成組，無復(fù)發(fā)生存率優(yōu)于50.0 Gy，每次2.0 Gy，5周完成組。Bedi等[7]報(bào)道112例局部晚期STS患者接受放療，中位劑量50.0 Gy，每次2.0 Gy，5次/周，5周完成，3年的無復(fù)發(fā)生存率為68%。以往STS外照射放療的研究中，總劑量為50.0 Gy，每次2.0 Gy，每周5次，5周完成，這種方案待手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)。本研究采用大劑量分割對(duì)外科邊界GTVs同步推量的方案，使高劑量體積縮小，降低放療后不良反應(yīng)，同時(shí)縮短療程，降低待術(shù)時(shí)間。

3.2手術(shù)時(shí)機(jī)手術(shù)時(shí)機(jī)是手術(shù)操作和傷口并發(fā)癥的影響因素之一。NCCN指南要求：放療后應(yīng)間隔3～6周再手術(shù)，是為了避開急性放射性皮膚損傷和組織纖維化。Chen等[8]研究中報(bào)道在Ⅱb/Ⅲ期STS新輔助放療后3～4周手術(shù)，傷口可一期愈合。Schiller等[9]報(bào)道的考慮到放療所致的急性毒性反應(yīng)，25例STS患者接受術(shù)前總劑量為50.0 Gy，每次2.0 Gy，放療結(jié)束后4～6周手術(shù)切除。本組患者術(shù)前SIB-IMRT結(jié)束后3～6周手術(shù)，無1例出現(xiàn)4～5級(jí)嚴(yán)重的急性放射性皮膚損傷，1～3級(jí)患者放療結(jié)束后3～6周均可恢復(fù)。皮膚創(chuàng)傷后1個(gè)月瘢痕完全形成，因此本組患者延長(zhǎng)拆線時(shí)間至4～5周，傷口均一期愈合，這與Baldini[4]等研究報(bào)道(術(shù)前放療50.0 Gy后4～6周手術(shù)，術(shù)后傷口并發(fā)癥發(fā)生率為35%)相比，大幅降低了傷口并發(fā)癥的發(fā)生。

3.3療效評(píng)價(jià)本組患者SIB-IMRT后，患肢周徑較放療前縮小(P<0.05)，腫瘤對(duì)SIB-IMRT的反應(yīng)率為81.25%，部分緩解率為43.75%，提示術(shù)前SIB-IMRT可使STS體積縮小，以達(dá)到局部降期目的；病灶穩(wěn)定占56.25%，該部分患者M(jìn)RI顯示腫瘤壞死范圍明顯增大，因此術(shù)前SIB-IMRT可使STS患者獲得良好的局部控制；術(shù)后經(jīng)病理驗(yàn)證，均為R0切除，外科邊界均達(dá)到1 cm以上，因此術(shù)前SIB-IMRT可使不可切除轉(zhuǎn)為可切除。McBride等[10]研究表明術(shù)前放療+手術(shù)切除可以降低STS的局部復(fù)發(fā)率。Al-Absi等[11]在局部可切除的STS術(shù)前與術(shù)后放療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中報(bào)道，接受術(shù)前放療的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低。本組復(fù)發(fā)率為12.50%，低于Moore等[12]報(bào)道接受術(shù)前45.0～56.0 Gy放療的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為38%；本組患者中位RFS為15個(gè)月，由此可見SIB-IMRT近期療效顯著。本組4例肺轉(zhuǎn)移，4例復(fù)發(fā)，其中2例肺轉(zhuǎn)移合并局部復(fù)發(fā)；5例死亡，其中4例死于肺轉(zhuǎn)移，1例死于盆腔、腹膜后淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)原因考慮可能與以下因素有關(guān)：(1)手術(shù)切除范圍以外的跳躍病灶；(2)外科邊界內(nèi)仍有腫瘤細(xì)胞殘留；(3)術(shù)后鏡下切緣評(píng)價(jià)的局限性。

綜上所述，毗鄰血管、神經(jīng)、骨骼的肢體軟組織肉瘤，通過SIB-IMRT技術(shù)制作安全外科邊界，可有效降低腫瘤復(fù)發(fā)，可獲得較滿意的局部控制，可縮短術(shù)前放療時(shí)間，并且患者耐受性較好。遠(yuǎn)期療效如何，還需增加病例數(shù)，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)進(jìn)一步論證。

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SIB-IMRT technology for making locally advanced limb soft tissue sarcoma surgical margin and its curative effect*

ZhouYang1,ZhouNing2,XiePengming1,XuSuling3,BaiJingping1△

(1.DepartmentofBoneandSoftTissue;2.DepartmentofOncology;3.RadiotherapyCenter,AffiliatedTumorHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,Xinjiang830011,China)

ObjectiveTo evaluate the clinical effect of simultaneous integrated boost intensity modulated radiation therapy(SIB-IMRT) for making limb soft tissue sarcoma(STS) surgical margin.MethodsTotally 32 patients with locally advanced limb soft tissue sarcoma were performed surgical margin making the by SIB-IMRT.The prescription dose:PTV DT 42.0-45.0 Gy(15 f,3 weeks),SIB-GTVs DT 45.0-52.5 Gy(15 f,3 weeks),5-7 fields;the operation was performed at 3-6 weeks after SIB-IMRT.To measure the limb circumference and tumor size;to evaluate the acute radioactive skin damage by CTCAE 4.0.ResultsThe limb circumferences were (52.84±18.84)cm and (50.53±18.56)cm before and after SIB-IMRT,the circumference was averagely shrunk by (2.31±1.98)cm,the difference was statistically significant(P<0.05)；the SIB-IMRT response rate was 81.3%(26/32),the partial remission (PR) was in 14 cases and stable disease(SD) was in 18 cases after SIB-IMRT;follow-up lasted for 12-36 months,4 cases had pulmonary metastasis,5 cases died and 4 cases had recurrence,the relapse-free median survival time was 15 months;acute radioactive skin damage was grade 1 in 26 cases,grade 2 in 4 cases and grade 3 in 2 cases.ConclusionThe short time effect of the SIB-IMRT technology for making locally advanced limb STS surgical margin is definite,can shorten the radiotherapeutic course with good patient′ s tolerance.

simultaneous integrated boost intensity modulated radiation therapy;soft tissue sarcoma;surgical margin;radiotherapy;treatment outcome

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.016

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2012211B15)。作者簡(jiǎn)介：周洋(1981-)，博士，主治醫(yī)生，主要從事骨與軟組織腫瘤的研究?！?/p>

，Tel:13999288098；E-mail:torreszy@aliyun.com。

R738.6

A

1671-8348(2016)13-1776-03

2015-11-30

2016-01-05)