王也銘，王旭楊

(吉林師范大學(xué)環(huán)境友好材料制備與應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林　長(zhǎng)春　130103)

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CuBr2作用下4-溴代亞甲基-2-喹啉酮的制備*

王也銘，王旭楊

(吉林師范大學(xué)環(huán)境友好材料制備與應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林長(zhǎng)春130103)

喹啉酮類衍生物具有重要的生理活性和藥用價(jià)值，其合成方法引起眾多化學(xué)工作者的廣泛關(guān)注。本文從3-環(huán)戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺出發(fā)，在等化學(xué)計(jì)量的溴化銅作用下，實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)的環(huán)化和鹵代反應(yīng)，以88%的產(chǎn)率一步構(gòu)建4-溴代亞甲基-2-喹啉酮化合物，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行核磁和紅外光譜表征。通過(guò)改變溫度和溶劑等實(shí)驗(yàn)，確定最佳反應(yīng)條件。

CuBr2；喹啉酮；環(huán)合；鹵代

喹啉酮衍生物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，具有明顯的生理活性，在醫(yī)藥及化工領(lǐng)域已得到廣泛應(yīng)用[1-3]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)許多化學(xué)工作者致力于開(kāi)發(fā)和發(fā)展多官能化的2-喹啉酮的合成路線[4-9]。2010年，我們利用三氯化鐵作為催化劑，從N-烷基-α，α-雙烷基取代乙酰乙酰芳胺出發(fā)，實(shí)現(xiàn)了分子內(nèi)非活化的酮羰基與芳環(huán)的加成-消除反應(yīng)，生成具有高度抗病毒活性，特別是對(duì)抗HIV病毒有非常好的效果的4-烯基-2-喹啉酮產(chǎn)物[10]。在此工作的基礎(chǔ)上，我們嘗試用廉價(jià)的溴化銅替代三氯化鐵用于上述反應(yīng)中，令人高興的是，溴化銅作為L(zhǎng)ewis酸不但成功實(shí)現(xiàn)分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)，同時(shí)作為鹵代試劑，得到最終產(chǎn)品 4-溴代亞甲基-2-喹啉酮化合物。

1　實(shí)　驗(yàn)

1.1試劑及儀器

試劑：4-甲基-N-乙酰乙?；桨?、碘化鉀、氫化鈉、1,4-二溴丁烷、無(wú)水碳酸鉀、溴化銅、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、苯、1,2-二氯乙烷，所購(gòu)置試劑均為分析純。

儀器：MYP11-2恒溫磁力攪拌器，上海梅穎浦儀器儀表制造有限公司；DF-101S集熱式磁力加熱攪拌器，武漢廣顏儀器設(shè)備有限公司；RE-5L 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀, 上海予捷儀器有限公司; NMR表征(1H,13C)用Varian(500 MHz)核磁共振儀測(cè)定, TMS作內(nèi)標(biāo), CDCl3作溶劑; 紅外光譜表征測(cè)定使用Magna 560 FT IR型紅外光譜儀(KBr壓片法)，光譜范圍為400～4000 cm-1；柱層析使用青島海洋化工廠生產(chǎn)的硅膠G (顆粒度10～40 μm)。

1.2底物3-環(huán)戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺的合成路線

我們以4-甲基-N-乙酰乙酰苯胺化合物1為原料，首先通過(guò)堿性條件下，1，4-二溴丁烷的親核取代反應(yīng)制得化合物2；然后采用碘甲烷在堿性條件下進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，制備底物3-環(huán)戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺3(圖1)。

圖1　底物合成路線

具體實(shí)驗(yàn)步驟如下：

(1)將4-甲基-N-乙酰乙?；桨?(0.88 g，5 mmol)、無(wú)水碳酸鉀(1.65 g，12 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15 mL)加入至50 mL 圓底燒瓶中。常溫?cái)嚢? h后，向該反應(yīng)體系中加入1,4-二溴丁烷(0.65 mL，5.5 mmol)，繼續(xù)常溫?cái)嚢?2 h后，將反應(yīng)混合物倒入100 mL飽和食鹽水中，析出白色固體，抽濾、干燥后得到化合物2(1.13 g,收率為92%)。

(2)在25 mL 圓底燒瓶中,加入化合物2 (0.74 g, 3 mmol), 氫化鈉(0.10 g, 4 mmol)及N, N-二甲基甲酰胺(5 mL)，常溫?cái)嚢?0 min后加入碘甲烷(0.22 mL, 3.6 mmol), 繼續(xù)反應(yīng)20 min(TLC監(jiān)測(cè))，將反應(yīng)混合物傾入飽和食鹽水中。用CH2Cl2(3×5 mL)萃取混合物，保留有機(jī)相。再用水(3×5 mL)洗滌，分出有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。之后減壓蒸餾除去有機(jī)相，得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱層析，洗脫液為石油醚:乙醚=10:1(V:V)，得到底物3(0.61 g, 收率為79%)。

1.34-溴代亞甲基-2-喹啉酮化合物的制備

如圖式2所示，將底物3(0.26 g, 1 mmol)、溴化銅(0.22 g, 1 mmol)及乙腈(2 mL)加入到25 mL的圓底燒瓶中，加熱至60 ℃，攪拌40 min(TLC監(jiān)測(cè)至底物消失)，將反應(yīng)混合物傾入飽和食鹽水中。用CH2Cl2(3×3 mL)萃取混合物，保留有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相。之后減壓蒸餾除去有機(jī)相，硅膠柱層析(洗脫液為石油醚:乙醚=20:1)，得到4-溴代亞甲基-2-喹啉酮化合物4(0.28 g，88%)。

圖2　4-溴代亞甲基-2-喹啉酮化合物的制備

2　結(jié)果與討論

2.1反應(yīng)條件的影響

本文通過(guò)對(duì)反應(yīng)溫度和反應(yīng)溶劑的改變，考察了反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)時(shí)間及產(chǎn)率的影響(表1)。首先我們將3-環(huán)戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺和等化學(xué)計(jì)量的溴化銅在以乙腈為溶劑的反應(yīng)為模型，研究了反應(yīng)溫度的影響。我們發(fā)現(xiàn)，在室溫條件下進(jìn)行該反應(yīng)，24 h后，利用TLC監(jiān)測(cè)，沒(méi)有觀察到有產(chǎn)物生成(Entry 1)；但是升高反應(yīng)溫度至40 ℃，TLC監(jiān)測(cè)到有4-溴代亞甲基-2-喹啉酮化合物生成，經(jīng)過(guò)柱層析分離提純后，產(chǎn)率為79% (Entry 2)；繼續(xù)提高反應(yīng)溫度到60 ℃時(shí)，該反應(yīng)僅用2 h就能完成，以88%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物(Entriys 3)。因此我們確定，提高反應(yīng)溫度能夠不但能夠完成該環(huán)合鹵代反應(yīng)，同時(shí)可以加速反應(yīng)進(jìn)程，提高產(chǎn)物的產(chǎn)率。

我們以在60 ℃下，3-環(huán)戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺和等化學(xué)計(jì)量的溴化銅的反應(yīng)為模型，進(jìn)一步地討論了反應(yīng)溶劑的影響。我們考察了一些常用的有機(jī)溶劑，發(fā)現(xiàn)在乙腈作為溶劑時(shí)，反應(yīng)2 h就能以88%產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物(Entry 3)；使用1，2-二氯乙烷時(shí)，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至6 h，產(chǎn)率為80% (Entry 4)；采用苯作為溶劑時(shí)，反應(yīng)4 h，產(chǎn)率為75% (Entry 5)；利用四氫呋喃作為溶劑時(shí)，雖然反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至6 h，產(chǎn)率僅有45% (Entry 6)；當(dāng)選用N,N-二甲基甲酰胺作為溶劑時(shí)，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至24 h，利用TLC監(jiān)測(cè)，僅有痕量產(chǎn)物生成(Entry 7)。通過(guò)篩選溶劑，我們認(rèn)為乙腈是最適合該反應(yīng)的溶劑。

通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)，我們確定3-環(huán)戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺和等化學(xué)計(jì)量的溴化銅的反應(yīng)最佳條件是以乙腈為溶劑，反應(yīng)溫度為60 ℃。

表1　溫度及溶劑對(duì)反應(yīng)的影響Table 1　Effect of temperature and solvents

2.2核磁及紅外光譜表征

為確定產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，我們對(duì)其進(jìn)行NMR和紅外光譜表征，具體數(shù)據(jù)如下：

核磁表征1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ=1.66～1.68 (m, 2H), 1.73～1.80 (m, 4H), 2.04～2.07 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.90 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd,J=1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d,J=1.0 Hz, 1H)。13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ=20.7, 23.7, 30.4, 33.6, 57.2 100.5, 114.5, 123.8, 129.1, 129.8, 131.7, 136.7, 139.4, 172.1。

紅外光譜表征IR (KBr, cm-1): 3092, 2956, 2870, 1672, 1613, 1580, 1496, 1347, 1274, 1138, 1088, 812, 743。

3　結(jié)　論

本文從3-環(huán)戊烷基-N-烷基乙酰乙酰芳胺和溴化銅出發(fā)，通過(guò)分子內(nèi)的環(huán)化和鹵代反應(yīng)，合成了多取代4-溴代亞甲烯基-2-喹啉酮化合物，同時(shí)考察了溫度及溶劑對(duì)該反應(yīng)的影響，并對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行核磁和紅外光譜表征。

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Synthesis of 4-bromomethylene-2-quinolinone Assisted by CuBr2*

WANG Ye-ming， WANG Xu-yang

(Key Laboratory of Preparation and Applications of Environmental Friendly Materials(JilinNormalUniversity),MinistryofEducation,JilinChangchun130103,China)

The quinolinone derivants are a class of important compounds with biological activities and medical values, therefore, many chemical workers paid attention to their preparation methods. 4-bromomethylene-2-quinolinone was synthesized starting from 3-cyclopentane-N-alkyl-acetoacetanilide through intramolecular cyclization and halogenation with the assistant of CuBr2in 88% yield. The final product was characterized by NMR and IR spectra. Many experiments were operated to optimize reaction conditions by changing temperature and solvents.

CuBr2; quinolinone; cyclization; halogenation

中國(guó)博士后科學(xué)基金資助項(xiàng)目 (編號(hào)：2012M510854)。

王也銘(1983-)，女，講師，主要從事有機(jī)合成方向工作。

O621.3

A

1001-9677(2016)013-0059-02