王　芬， 周綠山， 王　坤， 劉長路， 唐婧

（四川文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院， 四川 達(dá)州 635000）

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3-氟-4-氯苯硼酸的合成工藝優(yōu)化

王芬， 周綠山， 王坤， 劉長路， 唐婧

（四川文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院， 四川 達(dá)州 635000）

以2-氯-5-溴苯胺為起始原料，經(jīng)重氮化反應(yīng)得到2-氯-5-溴氟苯，再與乙基溴化鎂進(jìn)行格式交換后與硼酸三甲酯作用，水解得到 3-氟-4-氯苯硼酸。實(shí)驗(yàn)過程中將格式試劑法、三丁基鋰法與格氏試劑交換法作對(duì)比，并對(duì)格氏試劑交換法的過程條件如硼化試劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)原料配比進(jìn)行了優(yōu)化，在最優(yōu)條件下總收率約 60%，純度 99%。此過程采用的是較溫和的格氏試劑交換法，無需用到超低溫等較苛刻的條件，適于工業(yè)放大生產(chǎn)。

2-氯-5-溴苯胺；3-氟-4-氯苯硼酸；格氏交換；乙基溴化鎂

喹唑啉酮類藥物是一類具有良好醫(yī)藥活性的含氮雜環(huán)化合物，其在殺菌、消炎、止痛、抗痙攣、抗糖尿病、抗癌等方面顯示出良好的生物活性［1］。6-（4-氯-3-環(huán)丙甲氧基苯）-7-異丙基-2-甲基-喹唑啉-4-酮作為新型的喹唑啉酮類藥物，對(duì)緩解疼痛具有明顯效果［2-3］，此藥處于新藥開發(fā)階段，對(duì)喹唑啉類藥物的研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。3-氟-4-氯苯硼酸（I）是其合成的關(guān)鍵中間體。

I是一種新型的芳基硼酸類化合物［4-5］。類似的苯硼酸的制備一般采用有機(jī)鋰法［6］或格式試劑法［7］。有機(jī)鋰法采用的是四甲基哌啶鋰/-75 ℃的條件，雖收率較高（90%）， 但試劑價(jià)格貴，需超低溫，放大生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)可行性差。格式試劑法也需要-40 ℃的低溫。

本文從實(shí)際生產(chǎn)考慮，以2-氯-5-溴苯胺（Ⅱ）為原料，經(jīng)濃鹽酸/亞硝酸鈉重氮化，氟硼酸氟化得到 2-氯-5-溴氟苯（Ⅲ），Ⅲ經(jīng)與乙基溴化鎂進(jìn)行格式交換，然后與硼酸三甲酯作用，經(jīng)鹽酸水溶液水解制得I。本研究對(duì)Ⅲ制得I的工藝條件，如硼化試劑，反應(yīng)溫度，反應(yīng)原料配比進(jìn)行了優(yōu)化，并與方法二格式試劑法和方法三丁基鋰法進(jìn)行對(duì)比。優(yōu)化后，I的收率達(dá)到 85%（總收率約為 60%），產(chǎn)品純度99%，產(chǎn)率明顯高于格式試劑法和丁基鋰法。本研究無需用到昂貴的有機(jī)鋰試劑及超低溫等較苛刻的條件，適于工業(yè)放大生產(chǎn)。具體的工藝合成路線如下：

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

2-氯-5-溴苯胺、乙基溴化鎂、硼酸三甲酯、濃鹽酸、四氫呋喃、石油醚，以上試劑均 AR，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。DLX400超導(dǎo)核磁共振儀，400MHz德國Bruker公司；RE-57旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海伊利儀器制造有限公司。安捷倫氣相色譜儀7890A，北京京普科技有限公司。

色譜條件：采用面積歸一化法，通過氣相色譜測(cè)定粗產(chǎn)品中各組分的含量，色譜柱 Agilent 1200 Eclipse XDB- C18柱（ 4.6 mm×150 mm，5 μm）；流動(dòng)相 甲醇：水（ 8∶2）； 檢測(cè)波長220 nm；流量1.0 mL/min；柱溫 25 ℃；進(jìn)樣量5.0 μL；保留時(shí)間 8.6 min。

1.22-氯-5-溴氟苯的制備

按文獻(xiàn)［8］，?、颍?82 g，0.88 mol）的乙醇（140 mL）溶液，滴加至鹽酸 （530 mL，36%）中，加熱至回流反應(yīng)1h，然后降溫至0 ℃，1 h內(nèi)滴加亞硝酸鈉（65 g，0.94 mol）的水（250 mL）溶液，加入氟硼酸（500 mL ，4.2 mol），室溫?cái)嚢?5 min，過濾，得到氟硼酸鹽260 g，收率96%。將氟硼酸鹽蒸餾（84℃，15 mmHg），得到Ⅲ的粗品。將此粗品溶于甲基叔丁基醚（MTBE）（300 mL）中，依次用20%的氫氧化鈉溶液（300 mL）、水（200 mL）洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，蒸餾 （73℃，9 mmHg） ，得淺棕色油狀物Ⅲ 129 g，收率70%，純度98%，沸點(diǎn)73 ℃（1 200 Pa）。

1.33-氟-4-氯苯硼酸的制備

1.3.1格氏交換法

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，500 mL四口燒瓶中加入Ⅲ（20 g，0.1 mol）和THF（100 mL），攪拌，降溫至0～10℃，滴加乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液（57 mL），保持溫度0～10 ℃，滴畢，保溫?cái)嚢?0 min。將燒瓶置于乙醇浴中降溫至-30 ℃，滴加硼酸三甲酯（13.9 g，0.13 mol），加完，升至室溫反應(yīng)12 h，加入3 mol/L的稀鹽酸（40 mL），室溫反應(yīng)1 h，濃縮THF，加乙酸乙酯200 mL萃取分液，有機(jī)相用食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至剩約1/3原體積時(shí)，加入石油醚300 mL，室溫?cái)嚢? h，過濾，用石油醚淋洗，干燥，即得產(chǎn)品14.2 g，HPLC 99%，產(chǎn)率85%。（mp 206.4～207.5 ℃。1H NMR（400 MHz， （CD3）2SO： 7.2 （t，J=8.8 Hz， 1H）， 7.48 （ddd， J=2.7， 4.8， 8.6 Hz， 1H），7.43 （dd， J=2.8， 4.8 Hz， 1H，）， 8.32 （br， 2H）； 19F NMR（379 MHz， （CD3）2SO）： -107.5； 13C NMR （100 MHz， CD3Cl） δ： 164.2 （d， J=244.7 Hz）， 135.1 （d， J=10.2 Hz），134.7 （d， J=8.5 Hz）， 131.9 （d，J=3.2 Hz）， 125.1 （br）， 117.4 （d， J=26.1 Hz）；MS（m/z）：175.01［M+H］+。

1.3.2格氏試劑法

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，500 mL四口燒瓶中加入THF（50 mL），鎂條（2.8 g，0.12 mol），加碘粒數(shù)粒，引發(fā)后，滴加Ⅲ（20 g，0.1 mol）的THF（100 mL）溶液，維持反應(yīng)回流，滴加完畢，繼續(xù)回流攪拌30 min，降溫至-30 ℃，滴加硼酸三甲酯（13.9 g，0.13 mol），保溫-30～-20 ℃，加完，升至室溫反應(yīng)12 h。加入3 mol/L的稀鹽酸（40 mL），室溫反應(yīng)1 h，濃縮THF，過濾，用石油醚淋洗，干燥，即得產(chǎn)品，產(chǎn)率20%。

1.3.3丁基鋰法

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，500 mL四口燒瓶中加入 THF （150 mL），Ⅲ （20 g，0.1 mol），攪拌降溫至-78℃，滴加正丁基鋰（33 mL，1.6 mol/L），加畢后，自然升溫至室溫?cái)嚢?2 h。加入3 mol/L的稀鹽酸（40 mL），室溫反應(yīng)1 h，濃縮THF，過濾，用石油醚淋洗，干燥，即得產(chǎn)品，產(chǎn)率30%。

2　結(jié)果與討論

綜合以上合成方法，格氏交換法的產(chǎn)率要高于格氏試劑法和丁基鋰法。格氏試劑法和丁基鋰法的收率低的原因可能是形成的碳負(fù)離子會(huì)進(jìn)攻苯環(huán)上氯取代的碳原子，形成副產(chǎn)物。以下對(duì)格氏交換法進(jìn)行優(yōu)化。

2.1硼化試劑對(duì)產(chǎn)品收率的影響

將實(shí)例中的硼酸三甲酯換成硼酸三乙酯和硼酸三異丙酯，保持其他反應(yīng)條件不變，考察不同硼化試劑對(duì)產(chǎn)品收率的影響。如表1所示。

表1　硼化試劑對(duì)產(chǎn)品收率的影響Table 1 The effects of Boron reagents on the yield of the product

由表1可見，在其他實(shí)驗(yàn)條件不變情況下，使用硼酸三乙酯的收率與硼酸三甲酯一致，使用硼酸三異丙酯的收率略低，可能是由于硼酸三異丙酯的活性偏低。綜合硼化試劑的原料成本考慮，選用硼酸三甲酯。

2.2反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品收率的影響

3-氟-4-氯苯硼酸的合成過程中，需要控制格氏交換的反應(yīng)溫度以及滴加硼酸三甲酯的反應(yīng)溫度。其他反應(yīng)條件不變，考察格氏交換的反應(yīng)溫度以及滴加硼酸三甲酯的反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品收率的影響。如表2所示。

表2　反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品收率的影響Table 2 The effects of reaction temperature on the yield of the product

由表2可見，在其他實(shí)驗(yàn)條件不變的情況下，格氏反應(yīng)的溫度為0～10 ℃，滴加硼化試劑的溫度-20～-30 ℃，所得產(chǎn)品的收率最高。

2.3反應(yīng)原料配比產(chǎn)品收率的影響

將實(shí)例中其他反應(yīng)條件保持不變，改變反應(yīng)原料的配比，考察反應(yīng)原料的配比對(duì)產(chǎn)品收率的影響。如表3所示。

表3　反應(yīng)原料配比對(duì)產(chǎn)品收率的影響Table 3 The effects of the ratio of reactants on the yield of the product

由以上表格可見，在2-氯-5-溴氟苯與乙基溴化鎂的比例不變的情況下，隨著硼酸三甲酯的量增加，反應(yīng)收率也逐漸提高，考慮到產(chǎn)率和經(jīng)濟(jì)性，選用n（C6H3FClBr） ： n（EtMgBr） ： n（B（OMe）3） = 1 ： 1.2 ：1.4。

3　結(jié) 論

采用格氏交換法合成 3-氟-4-氯苯硼酸簡(jiǎn)便可行，無需用到正丁基鋰這樣昂貴且不易操作的試劑，也無需用到超低溫的反應(yīng)條件，降低了生產(chǎn)成本，操作簡(jiǎn)單，非常適于工業(yè)放大生產(chǎn)。通過各因素對(duì)產(chǎn)物收率的影響對(duì)比，得出的優(yōu)化條件為選用THF作溶劑，硼酸三甲酯為硼化試劑，n（C6H3FClBr） ：n（EtMgBr） ： n（B（OMe）3） = 1 ： 1.2 ： 1.4，格氏反應(yīng)的溫度為0～10 ℃，滴加硼化試劑的溫度-20～-30℃，反應(yīng)12 h，反應(yīng)總收率達(dá)到60%，產(chǎn)品純度99%。

［1］ 楊緒紅，劉文舉.2， 3-二取代-4（3H）-喹唑啉酮衍生物的合成研究進(jìn)展［J］.咸寧學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，29（6）：4-7.

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Optimization of the Synthesis of 3-Fluoro-4-chlorobenzene Boronic Acid

WANG Fen， ZHOU Lü-shan， WANG Kun， LIU Chang-lu，TANG Jing
（School of Chemistry and Chemical Engineering， Sichuan University of Arts and Science， SiChuan Dazhou 635000， China）

（4-Chloro-3-fluorophenyl）boronic acid was synthesized from 5-bromo-2-chloroaniline via diazotization to give 4-bromo-1-chloro-2-fluorobenzene which was subjected to Grignard exchange with EtMgBr， reaction with trimethyl borate， and hydrolysis with a yield about 60% and an HPLC purity of 99% under the optimal conditions. The effects of the trial in grignard exchanging method was compared with that using grignard reagent and tributyl lithium. The effects of boronation reagent，reaction temperature，molar ratio of raw materials on the yield of target product were investigated.The condition of grignard exchanging method is mild and suitable for industrial scale production without using ultra-low temperature and other more severe conditions.

2-chloro -5-bromoaniline； （4-chloro-3-fluorophenyl）boronic acid； grignard exchange； EtMgBr

王芬（1983-），女，四川省達(dá)州市人，講師，碩士，2008年畢業(yè)于武漢工程大學(xué)化學(xué)工藝專業(yè)，研究方向：綠色化學(xué)合成。E-mail：fen9800@163.com。

Q 625.21

A

1671-0460（2016）05-0905-03

四川省教育廳科研項(xiàng)目，項(xiàng)目號(hào)：15ZB0322。

2015-12-08