胡 搶 孫元水

·經驗交流·

吉西他濱聯合替吉奧（S-1）治療晚期胰腺癌臨床觀察

胡 搶1孫元水2

胰腺癌；晚期；吉西他濱；替吉奧（S-1）

胰腺癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，確診后僅4%的患者生存期可以超過5年，手術切除是其最佳的治療方式，但超過80%～85%的胰腺癌患者確診時已經是晚期[1]，對于這些患者，化療是可以接受的方案[2]。目前吉西他濱成已為胰腺癌標準化療藥物[3]，但是仍有許多研究嘗試通過吉西他濱與其他細胞毒性藥物或生物劑相結合，以提高胰腺癌患者的存活率[4]，研究顯示，吉西他濱聯合替吉奧（S-I）的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗結果，聯合用藥可以顯著提高患者的生存率，提高近期化療療效[5-6]。文獻報道，替吉奧一線治療晚期胰腺癌與傳統的化療藥物相比，具有高效低毒的優(yōu)越性，但其一線治療地位尚未明確[7]。本研究探討吉西他濱聯合S-1一線治療胰腺癌的有效性及安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料選取2014年1月—2016年4月浙江省立同德醫(yī)院收治的晚期胰腺癌患者42例，按患者就診時日期的單雙號順序分為單用替吉奧（S-1）化療組（單藥組）和吉西他濱聯合替吉奧化療組（聯合組），各21例。單藥組中男12例，女9例，平均年齡（58.33±11.65）歲，平均體質指數（BMI）（20.48± 1.29）kg/m2，平均體表面積（1.65±0.06）m2；按國際抗癌聯盟（UICC）1997年對胰腺癌的分期標準[9]：Ⅲ期15例，Ⅳ期6例；腫瘤部位：胰頭8例，胰體6例，胰尾7例；病理類型：導管狀腺癌12例，黏液腺癌6例，腺泡狀細胞癌3例；聯合組中男14例，女7例，平均年齡（59.76±10.78）歲，平均BMI（20.71±1.79）kg/ m2，平均體表面積(1.61±0.10)m2；UICC臨床分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期8例；腫瘤部位：胰頭7例，胰體9例，胰尾5例；病理類型：導管狀腺癌14例，黏液腺癌5例，腺泡狀細胞癌2例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 入組標準42例均符合中國胰腺癌臨床治療標準[8],（1）影像學檢查：經增強CT、MRI或PET-CT診斷為胰腺癌。（2）病理學檢查：穿刺后經組織學或細胞學診斷為胰腺癌。（3）實驗室檢查：CA199偏高，需結合影像學檢查或病理學檢查。（4）就診前未接受任何形式的放、化療。（5）卡氏評分（karnofsk performance score，KPS）[10]≥60分，無糖尿病等代謝性疾病。（6）無心、肺、腦和腎等重要臟器疾患。

2 治療方法

兩組患者均為晚期胰腺癌，無法手術切除，均予吉西他濱（商品名：健擇）1000mg/m2，靜脈滴注30min，第1、第8天，化療完后休息14天，以21天為1個周期，共治療6個療程。聯合組第1～14天同時聯合替吉奧（S-1）（替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奧替拉西鉀19.6mg）化療，口服替吉奧（S-1），早晚各1次，服用劑量根據患者的體表面積制定，體表面積＜1.25m2，首次劑量（按替加氟計），每次40mg；體表面積為1.25～1.5m2，首次劑量（按替加氟計），每次50mg；體表面積＞1.5m2，首次劑量（按替加氟計），每次60mg。體表面積計算公式為：體表面積=0.0061×身高（cm）+0.0128×體質量（kg）-0.1529，兩組患者體表面積均＞1.5m2。實際應用中并非按照說明書上直接每次60mg，一般第1天1次2粒（40mg），若患者適應，第2天1次3粒（60mg），至第14天，休息7天，以21天為1個療程，共治療6個療程。

兩組患者化療前均靜脈輸入約2500mL液體進行水化，止吐藥物鹽酸帕洛諾司瓊注射液（商品名：止若）5mL溶于生理鹽水10mL中靜脈注射，1天2次，定期復查血常規(guī)、肝腎功能等以便調整用藥量。

所有患者都按療程進行化療，每個療程結束后行腹部增強CT檢查以便評價療效和疾病的控制率，且每位患者治療前后都采用同一種影像學檢查，即腹部增強CT，并隨訪2年。

觀察指標：（1）近期療效，每個化療周期結束后，根據復查的腹部增強CT，參照實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。（2）不良反應，主要觀察白細胞、嗜中性粒細胞和血小板以及貧血、惡心/嘔吐、皮疹等發(fā)生情況。（3）生存率。隨訪第6、12、18、24個月患者的生存情況。

統計學方法：應用SPSS22.0統計軟件，組間比較采用χ2檢驗。生存率的比較采用log-rank檢驗。兩獨立樣本比較采用兩獨立樣本t檢驗，P＜0.05差異有統計學意義。

3 治療結果

3.1 療效標準[11]完全緩解（CR）：病灶完全消失；部分緩解（PR）：基線靶病灶最長徑之和至少減少30%；病變進展（PD）：基線靶病灶長徑總和增加20%或出現一個或多個新病灶；穩(wěn)定（SD）：介于部分緩解和病變進展之間。治療有效率（RR）=（CR+PR）/總例數× 100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總數×100%。

3.2 兩組患者近期療效比較兩組患者均按療程進行化療，同時每個療程結束后行腹部增強CT檢查，評價近期化療的有效性和疾病的控制率，聯合組化療有效率和疾病的控制率均優(yōu)于單藥組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較（例）

3.3 兩組患者不良反應兩組患者中白細胞減少、嗜中性粒細胞減少、貧血以及血小板的減少均為IV度以下，惡心/嘔吐為II度及II度以下，無II度以上消化道不良反應，皮疹和乏力均為II度。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2

表2 兩組化療不良反應發(fā)生比較（例）

3.4 兩組患者生存率聯合組第6、12、18、24個月生存率分別為90.4%（19/21）、76.2%（16/21）、66.7%（14/21）、52.4%（11/21），中位生存期（OS）18個月；單藥組第6、12、18、24個月生存率分別為71.4%（15/ 21）、28.6%（6/21）、9.5%（2/21）、0%（0/21），中位生存期（OS）10個月。兩組第6、12、18、24個月的生存率和中位生存期比較差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組生存率曲線見圖1。

圖1 兩組患者的生存曲線（月）

4 討論

胰腺癌是西方國家癌癥死亡的十大原因之一，雖然現在的診斷技術不斷進步，但胰腺癌確診后只有不到10%的患者可以進行手術，大多數胰腺癌治療失敗的原因是局部復發(fā)和肝轉移[12]。因此，選擇耐受性好、療效可靠的姑息性治療方案，對減輕晚期胰腺癌患者痛苦、提高生活質量、延長生存時間具有非常重要的意義[13]。

早期對于胰腺癌最常用的經典化療藥物5-氟尿嘧啶（5-FU），Burris等[3]對126例晚期胰腺癌患者進行5-氟尿嘧啶（5-FU）和吉西他濱的臨床對比研究發(fā)現，吉西他濱的作用療效明顯優(yōu)于5-FU，因此，吉西他濱成為胰腺癌化療的標準藥物。Plunkett等[14]研究表明，吉西他濱（dFdC）是一種新的抗癌核苷即模擬脫氧胞苷，它是一種嘧啶類抗代謝物，并且一旦轉運入細胞，在細胞內經核苷激酶的作用被代謝為具有活性的二磷酸（dFdCDP）及三磷酸核苷（dFdCTP），二磷酸和三磷酸核苷通過兩種作用機制抑制DNA的合成，從而實現細胞毒作用。首先二磷酸抑制核苷酸還原酶活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脫氧核苷（dCTP）的生成受到抑制。其次，三磷酸核苷與三磷酸脫氧核苷競爭摻入至DNA鏈中（自增強作用），吉西他濱摻入DNA鏈后延伸的DNA鏈中就增加了一個核苷酸，這個增加的核苷酸可以完全抑制DNA鏈的進一步合成（隱蔽鏈終止），最終引起細胞凋亡。替吉奧（S-1）膠囊為復方藥物，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西鉀（Oxo）3種成分構成，口服后替加氟在體內逐漸轉化為5-氟尿嘧啶（5-FU）。吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，可以延長5-氟尿嘧啶的藥效作用的時間，并提高藥物的濃度，提高化療療效，同時也可以減少因個人差異導致的治療上的不同，奧替拉西鉀經口服后可以在胃腸道內選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖轉移酶，抑制5-氟尿嘧啶轉化為5-氟核苷酸，減輕5-氟尿嘧啶引起的胃腸道的不良反應，在日本多用于各種胃腸道腫瘤的化療，并取得積極的療效[15-16]。

Masato等[17]研究吉西他濱聯合S-1在不能手術切除的晚期胰腺癌患者臨床II試驗結果顯示，聯合組疾病控制率為64.2%，治療有效率為28.3%，而單用吉西他濱的疾病控制率只有44.1%，治療有效率為6.8%，進展期中位時間（PFS）在聯合組為6.15個月，在單藥組為3.78個月，中位總生存期（OS）在聯合組為13.7個月，單藥組為8個月；T.Ioka等[18]研究吉西他濱聯合S-1在晚期胰腺癌患者臨床III期試驗結果顯示，聯合組的中位總生存期（OS）為5.7個月，單藥組為4.1個月，單藥組治療有效率為13.3%，聯合組治療有效率為29.3%。

本研究表明，在不良反應相近的前提下，近期療效，聯合組治療有效率76.2%，明顯優(yōu)于單藥組的42.9%（P＜0.05），聯合組疾病控制率95.2%，顯著高于單藥組的57.2%；遠期效果，中位生存期時間聯合組為18個月，高于單藥組的10個月，聯合組第6、12、18、24個月的生存期90.4%、76.2%、66.7%、52.4%，均高于單藥組的71.4%、28.6%、9.5%，均P＜0.05。聯合組的近期療效和遠期療效均優(yōu)于單藥組，本研究結果與國外報道一致。

綜上所述，吉西他濱聯合替吉奧（S-1）化療，能有效提高晚期胰腺癌患者的近期療效和遠期效果，兩組不良反應差異無統計學意義。因此，吉西他濱聯合替吉奧（S-1）一線治療方案治療晚期胰腺癌患者安全、有效，值得臨床推廣。但是由于本研究樣本量較少，其近期療效及和遠期療效的評價仍需開展多中心、大樣本、高質量的隨機對照試驗來驗證。

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（收稿：2016-05-04修回：2016-07-14）

浙江省科技計劃項目（No.2013C33203）

1浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院（杭州310053）；2浙江省立同德醫(yī)院胃腸外科（杭州310012）

孫元水，E-mail：sunshui818@126.corn