張文韜/編譯

?

糖尿病新療法

張文韜/編譯

手術(shù)可有效治療Ⅱ型糖尿病

●弗朗賽斯科·魯比諾（Francesco Rubino）認(rèn)為，Ⅱ型糖尿病治療指南中新加入了手術(shù)療法，增加了治愈疾病的希望，但是需要人們放下長期的偏見。

2016年5月底，美國糖尿病協(xié)會官方雜志《糖尿病護(hù)理》發(fā)表了新的臨床指南，公布了Ⅱ型糖尿病的新療法，使近一個(gè)世紀(jì)以來的治療方法發(fā)生了根本變化。該指南得到了全球45個(gè)專業(yè)協(xié)會的認(rèn)可。指南中提出，改變胃腸道結(jié)構(gòu)的代謝手術(shù)應(yīng)該成為符合條件患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。多次臨床實(shí)驗(yàn)表明，與改變生活方式和藥物干預(yù)相比，胃腸道手術(shù)能夠更有效地改善患者血糖水平，甚至能長期緩解糖尿病癥狀。

我從上世紀(jì)90年代末期就開始研究胃腸道手術(shù)與葡萄糖穩(wěn)態(tài)之間的聯(lián)系（見“手術(shù)的突破”），在此過程中，我親眼看到了新指南的誕生，這是很多臨床科學(xué)家拋棄長期偏見的結(jié)果。的確，從第一次觀察到手術(shù)可以改善糖尿病癥狀甚至治愈疾病，到正式寫進(jìn)治療指南，這個(gè)過程歷時(shí)將近100年（見“漫漫長路”）。有證據(jù)表明，手術(shù)能使糖尿病癥狀緩解，并且不會反復(fù)，這給研究糖尿病發(fā)病原因的科研人員提供了支持，甚至重振了治愈糖尿病的希望。但是，要想取得進(jìn)一步的成果，研究人員必須跳出傳統(tǒng)思維。

手術(shù)的突破

1925年，《柳葉刀》雜志（Lancet）發(fā)表了一篇報(bào)導(dǎo)，描述了用于治療消化性潰瘍的胃腸道手術(shù)的“副作用”：幾乎一夜之間就能解決尿液里含糖量過高（糖尿）的問題——當(dāng)時(shí)是糖尿病的主要癥狀。隨后的幾十年中，類似的觀察結(jié)果層出不窮。20世紀(jì)50年代中期減肥手術(shù)問世后，這種現(xiàn)象越來越普遍，更多糖尿病患者因此接受了這類手術(shù)。20世紀(jì)80～90年代，減肥手術(shù)后可以緩解糖尿病癥狀的現(xiàn)象多次引起了人們的關(guān)注。

1999年，我在紐約市西奈山醫(yī)學(xué)院從事研究工作時(shí)，偶然讀到了一篇文章它顯示：接受了一項(xiàng)復(fù)雜的減肥手術(shù)（膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)）后，幾乎所有Ⅱ型糖尿病患者術(shù)后血糖水平就恢復(fù)了正常，有的患者康復(fù)時(shí)間甚至只需一個(gè)月。他們甚至不用服藥和保持低熱量飲食。我對此非常好奇，胃腸道手術(shù)是否能直接用于糖尿病的治療？倘若手術(shù)也可以治療糖尿病，又是如何成功的呢？

第二天，我說服導(dǎo)師向?qū)W院的審查委員會遞交申請，希望進(jìn)行相關(guān)的人體實(shí)驗(yàn)。雖然申請沒有成功，但是我們轉(zhuǎn)而利用大鼠，研究胃旁路手術(shù)究竟是否能直接影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)了我們的假設(shè)，2年多后，我們發(fā)表了相關(guān)論文。

2006年和2007年，外科研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，手術(shù)對人類也有類似效果，其他團(tuán)隊(duì)也開始研究相關(guān)的分子機(jī)制。除了這些研究，在2007年的首屆糖尿病手術(shù)峰會上，一個(gè)由臨床醫(yī)師和科學(xué)家組成的多學(xué)科小組審查了手術(shù)治療糖尿病的初步機(jī)理和臨床資料，確立了研究重點(diǎn)。本次峰會激發(fā)了研究人員的熱情，開展了很多隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)在都成為了手術(shù)能治療糖尿病的有力證據(jù)。2015年9月，在第2屆糖尿病手術(shù)峰會上，手術(shù)被正式引入Ⅱ型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)治療。

臨床轉(zhuǎn)變

從1980年到2014年，全世界患有糖尿病的成人數(shù)量翻了兩番，從1.08億增加到4.22億。其中約有90%的人患有Ⅱ型糖尿病，這是導(dǎo)致腎功能衰竭、失明、神經(jīng)損傷、截肢、心臟病發(fā)作和中風(fēng)的主要原因。只有不到50%的Ⅱ型糖尿病患者能夠通過改變飲食和運(yùn)動方式或者服用藥物有效控制血糖水平。

減肥手術(shù)有很多方式。例如，外科醫(yī)生切除患者的一部分胃，或者把胃分成兩部分，把小腸接到胃的上部（見右圖“胃旁路術(shù)”）。自從上世紀(jì)50年代以來，為了減肥，體重指數(shù)（BMI）大于40的人會接受這種手術(shù)。他們中有很多人患有糖尿病。新指南建議，如果患者用其他方式不能充分控制血糖水平，并且BMI大于30（亞裔大于27.5），可以采用這些方法（代謝手術(shù)）治療。指南還指出，胃腸道也許是用于治療糖尿病的適當(dāng)生物靶標(biāo)。

20世紀(jì)20年代，新發(fā)現(xiàn)的胰島素發(fā)現(xiàn)成為了糖尿病的主流治療方法，以上建議意味著離經(jīng)叛道。但是，它們是建立在大量研究工作的基礎(chǔ)上，包括在過去十年中的11項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。這些研究把大部分接受了手術(shù)的人（隨機(jī)試驗(yàn)中，超過80%的受試者在近5年中接受隨訪）分成2類。其中一類的糖尿病得到明顯緩解，另一類在減少服藥、運(yùn)動和控制飲食的情況下，血糖水平保持穩(wěn)定（見左圖“大有好處”）。

非隨機(jī)化研究（包括對比接受手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化干預(yù)相應(yīng)治療的患者）表明手術(shù)還可降低心臟病發(fā)作、中風(fēng)和糖尿病并發(fā)癥的致死率。經(jīng)濟(jì)學(xué)分析也表明，手術(shù)費(fèi)用（約2～2.5萬美元）雖然昂貴，但是這些費(fèi)用可在2年間回本，因?yàn)榛颊咝g(shù)后將節(jié)省下大量的藥物和治療費(fèi)用。

手術(shù)對糖尿病的影響是巨大的，然而，這一點(diǎn)用了將近1個(gè)世紀(jì)才被人們意識到。

一個(gè)主要障礙是：缺乏合理的機(jī)制來解釋胃腸道手術(shù)為何能緩解糖尿病癥狀。許多手術(shù)（膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)置換、闌尾切除和減肥手術(shù)）已經(jīng)開展了幾十年，但缺乏隨機(jī)比對臨床試驗(yàn)，確定手術(shù)是否比非侵入方法更有效。但是這些手術(shù)目的比較明確，就是“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”。但是糖尿病是一種全身性疾病，涉及胰腺、肝、肌肉和脂肪等組織功能障礙，難以想象手術(shù)到底是修復(fù)了哪個(gè)因素而緩解病情的。

主流的“adipocentric模式”也是手術(shù)治療糖尿病的主要觀念障礙。該模式假定，多余的脂肪是糖尿病的元兇，它們導(dǎo)致肝機(jī)能喪失或者使其他細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗。該模式預(yù)測，無論通過什么方式減少脂肪組織，都能減輕糖尿病癥狀，減肥手術(shù)后出現(xiàn)的體重減輕就是直接的解釋。

當(dāng)主流觀點(diǎn)與實(shí)際觀察結(jié)果有沖突時(shí)，缺少對機(jī)制的認(rèn)識往往使新的療法不能推廣，止痛藥阿司匹林治療心臟病就是一個(gè)例子。早在20世紀(jì)50年代，臨床觀察就已經(jīng)表明阿司匹林能防止血栓形成。但是該藥用于防止心臟病突發(fā)的大規(guī)模試驗(yàn)直到20世紀(jì)70年代才開始，后期實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿司匹林能抑制血液凝固。

我們現(xiàn)在知道，手術(shù)對糖尿病的療效不僅僅是減肥的結(jié)果。改變胃腸道的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)能直接影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在過去十年中，研究發(fā)現(xiàn)了能解釋手術(shù)與糖尿病聯(lián)系的幾個(gè)可能機(jī)制。舉例來說，手術(shù)似乎改變了胃腸激素的分泌數(shù)量和時(shí)間，進(jìn)而影響了胰島素的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)還證明，手術(shù)增加了膽汁酸的產(chǎn)生，使細(xì)胞對胰島素更易感，或者增加了腸道細(xì)胞對葡萄糖的吸收，進(jìn)而降低了血糖水平。手術(shù)改變了腸道微生物的組成，也改變了腸道營養(yǎng)感應(yīng)的效率。這是由腸道內(nèi)壁細(xì)胞檢測到特定營養(yǎng)素，之后向大腦發(fā)送神經(jīng)信號來調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的過程。

觀念的改變

要想利用最新的Ⅱ型糖尿病研究成果，必須改變研究和治療工作中的思維模式。

手術(shù)需要高費(fèi)用以及專業(yè)的醫(yī)療中心和人員，因而并不能成為糖尿病的普遍療法。糖尿病在低中收入國家的發(fā)病率正迅速提高，在那里，手術(shù)不可能適用于大部分病人。不過，如果合理使用，手術(shù)治療可以作為糖尿病治療的一個(gè)選擇，會在整體上帶來改進(jìn)。

目前，在嘗試多種方法失敗后，很多糖尿病患者和肥胖癥患者會灰心喪氣。得知通過手術(shù)能大大改善狀況甚至能治愈疾病，一些患者會得到極大鼓舞。但是，要鑒別哪些患者可以用手術(shù)治療，醫(yī)生必須確定其他治療方法都對此患者無效?；颊吆歪t(yī)生都應(yīng)該先開展完整而嚴(yán)格的常規(guī)處理，無效后再考慮手術(shù)。

手術(shù)這種治療手段得到廣泛認(rèn)可，將加快新治療方法的問世。研究人員和臨床醫(yī)生正在嘗試用微創(chuàng)方法來模擬減肥手術(shù)。例如，阻止十二指腸或者小腸上部的腸內(nèi)信號也能減輕糖尿病癥狀，這已經(jīng)進(jìn)行了小鼠實(shí)驗(yàn)，也有多次人體實(shí)驗(yàn)。

一種方法是向腸道插管，旨在預(yù)防營養(yǎng)素和小腸內(nèi)壁之間的接觸。該管模仿外科旁路的效果，已被批準(zhǔn)在歐洲和澳大利亞用于臨床。另一種方法則是，用一個(gè)尖頭氣囊裝置插進(jìn)嘴里，向下進(jìn)入十二指腸，用裝滿熱水的氣囊燙傷（燒蝕）細(xì)胞內(nèi)壁。目前該設(shè)備的臨床試驗(yàn)在歐洲還處于招募受試者階段。針對胃腸代謝調(diào)節(jié)機(jī)制的藥物也正在研究中。

胃腸道手術(shù)的影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)和治療糖尿病的能力表明，該疾病的成因可能與腸道調(diào)節(jié)機(jī)制障礙有關(guān)。針對這個(gè)假說的研究，可以得到如何預(yù)防甚至治愈糖尿病的信息。

盡管臨床試驗(yàn)和營養(yǎng)-腸道信號機(jī)制研究有了令人注目的結(jié)果，轉(zhuǎn)變糖尿病“無法治愈、絕癥和由多余脂肪造成”的形象仍然需要一些想象力。愛因斯坦曾經(jīng)說過，想象力比知識更重要。手術(shù)和糖尿病的故事說明，兩者缺一不可。

［資料來源：Nature］［責(zé)任編輯：遙 醒］