宋文惠　王莉　馮莉　崔文華　于湄　葛軍　米冬青　李素輝

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·論著·

DNA定量細(xì)胞學(xué)分析對于HPV陰性的ASCUS的分流作用

宋文惠王莉馮莉崔文華于湄葛軍米冬青李素輝

050011河北省石家莊市第四醫(yī)院產(chǎn)科

【摘要】目的探討DNA定量細(xì)胞學(xué)分析對于HPV陰性的非典型鱗狀上皮細(xì)胞(ASCUS)的分流作用。方法對80例HPV陰性的ASCUS患者進(jìn)行DNA定量細(xì)胞學(xué)分析，且DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果異常者進(jìn)行陰道鏡下宮頸活檢。按照DNA指數(shù)(DNAindex,DI)將不同DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果分為DI<2.5組(n=41)、DI>2.5組(n=26)、DI>5組(n=13)；按照年齡分為3組：≤30歲組(n=28)，31～49歲組(n=30)，≥50歲(n=22)。分析3組DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果中CIN檢出率及異常DNA定量結(jié)果，不同年齡條件下CIN檢出率。結(jié)果HPV陰性組中異常DNA倍體細(xì)胞的陽性率20%，ASCUS中DNA倍體異常的CIN檢出率為38.8%。不同DI組病理結(jié)果間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。DI>5組CIN2及CIN3的檢出率均明顯高于DI>2.5組和DI<2.5組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而DI>2.5組與DI<2.5組病理結(jié)果間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?！?0歲組DNA定量細(xì)胞學(xué)異常的CIN檢出率高于≤30歲組和31～49歲組(63.6%)，其中CIN2及以上病變的檢出率為45.5%。不同年齡組組間的DNA定量結(jié)果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論HPV陰性的ASCUS人群進(jìn)行DNA倍體分析有助于檢出CIN，是分流篩查的有效手段，將DNA定量細(xì)胞分析中DI>5作為宮頸活檢的標(biāo)準(zhǔn)可能增加CIN2及以上病變的檢出率。

【關(guān)鍵詞】DNA倍體分析；不能明確意義的非典型鱗狀上皮細(xì)胞；宮頸上皮內(nèi)瘤變

宮頸癌是目前惟一病因明確、可以有效篩査阻止其發(fā)生的腫瘤。不能明確意義的非典型鱗狀上皮細(xì)胞(atypical squamous ce1ls of undetermined significance, ASCUS)是介于正常宮頸鱗狀上度細(xì)胞與鱗狀上度內(nèi)瘤變(cervical squamous intraepithelial neoplasia, CIN)之間的一種宮頸細(xì)胞學(xué)診斷,可能進(jìn)展為宮頸癌,ASCUS中約有10%發(fā)展為宮頸鱗狀上皮內(nèi)瘤變，0.1%發(fā)展為宮頸癌。在宮頸癌和癌前病變規(guī)范化診療指南(試行)[1]中提出對于 ASCUS應(yīng)該進(jìn)一步分流篩查。研究表明，HPV陰性的ASCUS女性中5年內(nèi)發(fā)現(xiàn)CINⅢ及以上病變的風(fēng)險(xiǎn)是0.54%，而高危型HPV假陰性ASUCS涂片可能存在CINⅡ病變。這意味著HR-HPV陰性損害可能代表早期或退化的宮頸病變，因此單純依靠HR-HPV檢測可能遺漏部分CINⅡ病變。DNA定量細(xì)胞學(xué)分析是一種有效分流檢測方法，與常規(guī)細(xì)胞學(xué)(TBS)診斷方法相比，具有較高的敏感性，DNA非整倍體細(xì)胞的出現(xiàn)，象征著染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量出現(xiàn)異常變化，也是細(xì)胞惡變的早期特征，并能預(yù)測具有惡性發(fā)展趨勢的上皮病變。本研究探討在HPV陰性的ASCUS人群中不同DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果對CIN檢出的影響。

1資料與方法

1.1一般資料采集2014年1月1日～12月31日在石家莊市第四醫(yī)院TCT檢查為ASCUS，同時(shí)行HPV檢測為陰性的女性428例，年齡20～65歲。剔除標(biāo)準(zhǔn)：子宮切除術(shù)后和既往有宮頸癌病史和CIN病史，以及妊娠女性、失訪女性共28例。所有的HPV陰性的ASCUS病例均進(jìn)行DNA定量細(xì)胞學(xué)分析，并對于DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果異常者進(jìn)行陰道鏡下宮頸活檢。按照DNA指數(shù)(DNAindex,DI)將不同DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果分為3組，分別為DI<2.5(n=41)，DI>2.5(n=26)，DI>5(n=13)；按照年齡分為3組：≤30歲(n=28)，31～49歲(n=30)，≥50歲(n=22)。

1.2診斷方法

1.2.1ASCUS:液基細(xì)胞學(xué)檢測細(xì)胞學(xué)采用TBS (the Bethesda system)診斷報(bào)告模式分為：正常范圍內(nèi)，良性反應(yīng)性改變，ASCUS，LSIL,HSIL,鱗狀細(xì)胞癌。ASCUS是正常宮頸鱗狀上度細(xì)胞與鱗狀上度內(nèi)瘤變之間的一種宮頸細(xì)胞學(xué)診斷。

1.2.2DNA定量細(xì)胞學(xué)分析：目前診斷異常倍體細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Rubio等提出的標(biāo)準(zhǔn):DI 0.8～1.2(2倍體細(xì)胞即2c細(xì)胞,為正常),DI 1.2～1.8(非整倍體細(xì)胞),DI 1.8～2.2(4倍體細(xì)胞即4c細(xì)胞),D1 2.2～2.5(非整倍體細(xì)胞) , DI>2.5(倍體異常細(xì)胞即5c細(xì)胞)。 出現(xiàn)以下3種情況之一診斷為 DNA倍體異常；非整倍體細(xì)胞或4倍體細(xì)胞増生超過10% ;出現(xiàn) DI≥2.5的細(xì)胞,出現(xiàn)非整倍體細(xì)胞峰。

1.2.3HPV分型檢測：采用深圳亞能生物技術(shù)(深圳)有限公司:人乳頭瘤病毒(HPV-DNA)分型檢測試劑盒，采用導(dǎo)流雜交HPV基因分型檢測技術(shù)檢測23種HPV亞型，包括高危型：HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56,58等18種；低危型：HPV6，11，42,43,44。HPV陰性結(jié)果提示未檢測出高危型及低危型HPV亞型。

1.2.4CIN分級(jí)：對于有3個(gè)及以上的DNA倍體異常細(xì)胞的ASCUS進(jìn)行電子陰道鏡檢查并行宮頸活檢。根據(jù)病變程度將宮頸上皮內(nèi)瘤變分為[2]：CINⅠ:輕度異型；CINⅡ：中度異型；CINⅢ:重度異型和原位癌。

1.3主要分析指標(biāo)分析3組不同DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果中CIN檢出率；比較3種異常DNA定量結(jié)果在3個(gè)年齡組中的陽性率以及各級(jí)CIN檢出率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2或Fisher確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多重檢驗(yàn)的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)采用bonferroni方法校正。

2結(jié)果

2.1不同DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果的病理結(jié)果分析HPV陰性組中異常DNA倍體細(xì)胞的陽性率20%，ASCUS中DNA倍體異常的CIN檢出率為38.8%。不同DI組間的病理結(jié)果之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。對于不同DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果的靈敏度進(jìn)行兩兩比較，采用bonferroni方法校正檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α≈0.017 。見表1，圖1、2。

表1　不同DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果的病理結(jié)果分析　例(%)

圖1 異常DNA倍體細(xì)胞數(shù)量圖圖2 異常DNA倍體細(xì)胞面積圖

2.2不同DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果的組間比較DI>5組CIN2的檢出率(53.8%)明顯高于DI>2.5組(19.2%)，前者CIN3的檢出率(15.4%)也高于后者(0)，2組的病理結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.017)。見表2。

表2　不同DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果的組間比較　例(%)

2.3DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果的組間比較DI<2.5與DI>5兩者比較，前者CIN2的檢出率(7.3%)明顯低于后者(53.8%)，且前者CIN3的檢出率(15.4%)明顯低于后者(0),兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。而DI>2.5與DI<2.5的病理結(jié)果之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.037)。見表3。

表3　DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果的組間比較　例(%)

2.4不同年齡組各DI組病理結(jié)果分析不同年齡組間的DNA定量結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)?！?0歲組DNA倍體異常的CIN檢出率為10.7%，其中CIN2的檢出率為3.6%，且DI>5的CIN2的檢出率25%高于其它DI組；31～49歲組中DNA倍體異常的CIN檢出率為46.7%，其中CIN2及以上病變的檢出率為20%，且DI>5的CIN2及以上病變的檢出率為75%高于其他2組；≥50歲中DNA倍體異常的CIN檢出率為63.6%，其中CIN2及以上病變的檢出率為45.5%。見表4。

表4　不同年齡組各DI組病理結(jié)果分析　例

3討論

3.1ASCUS的分流篩查研究進(jìn)展高危型HPV的持續(xù)感染是宮頸上皮瘤變和宮頸癌發(fā)生的必要因素，90%以上的宮頸癌患者可檢測到一種或多種高危型HPV的感染[3],但目前的研究發(fā)現(xiàn)6%～18%的宮頸癌為HPV陰性人群，而且宮頸上皮內(nèi)瘤變患者HPV感染的陽性率僅為47.51%[4,5]。因此，對于CIN的早期診斷可能需要聯(lián)合其他篩查策略。

2012 ASCCP指南[2]指出ASCUS女性的篩查最佳方案：HPV檢測。如果HPV檢測為陰性推薦在3年時(shí)重復(fù)共同檢測。如果HPV檢測為陽性，推薦陰道鏡檢查。65歲及以上女性ASCUS伴HPV陰性時(shí)不應(yīng)終止篩查，還應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測。推薦在1年時(shí)進(jìn)行細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合篩查。Gage等[6]發(fā)現(xiàn)單獨(dú)依靠HPV檢測會(huì)漏診6.5%的宮頸癌，而細(xì)胞學(xué)聯(lián)合HPV檢測在篩查CIN3及以上的宮頸病變方面由于單獨(dú)HPV檢測。因此，有學(xué)者建議適當(dāng)縮短復(fù)查檢測以及對于宮頸癌的聯(lián)合篩查進(jìn)行擴(kuò)展和完善，旨在預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌的發(fā)生。

根據(jù)來源于Kaiser Permanente Northern Cali-fornia (KPNC)數(shù)據(jù)庫中關(guān)于HPV對ASCUS進(jìn)行分流的回顧性隊(duì)列研究數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)HPV陰性的ASCUS與細(xì)胞學(xué)及HPV均陰性的人群有更高的發(fā)生CIN3及以上病變的風(fēng)險(xiǎn)[7]。提示HPV陰性的ASCUS可能存在發(fā)生高級(jí)別宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)因素。國外的一項(xiàng)關(guān)于ASCUS的研究發(fā)現(xiàn)在1 559例HPV陰性的ASCUS人群中有22例發(fā)展為CIN3病變(1.4%)[7],國內(nèi)學(xué)者對于870例ASCUS患者中研究中發(fā)現(xiàn)HPV陰性者中的高級(jí)別病變占到3.08%[8]，本研究中有400例HPV陰性的ASCUS人群有15例發(fā)生CIN2,2例CIN3，高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生率為4.25%。

因此應(yīng)該重視HPV陰性的ASCUS人群的進(jìn)一步分流篩查問題，避免遺漏高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變。但對于HPV陰性的ASCUS人群的分流篩查策略尚處于研究探討階段。生物學(xué)標(biāo)記物是檢測惡性腫瘤進(jìn)展最準(zhǔn)確的指標(biāo)，其中P16和Ki67被推薦作為HPV DNA或細(xì)胞學(xué)之后的分流檢測方法[9,10],但目前的研究存在樣本量不足和研究范圍小等問題[11]。陳廣莉等[12]的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞 DNA倍體分析與宮頸液基細(xì)胞學(xué)聯(lián)合 HPV檢測對宮頸病變的篩查陽性率接近，但 DNA倍體分析CIN的檢出率更高。而存在DNA異倍體病例中僅部分有 HR-HPV感染。也就是說DNA倍體異?？赡軓募?xì)胞DNA形態(tài)或數(shù)量的變化上較敏感的反應(yīng)出細(xì)胞的一種異于正常細(xì)胞的狀態(tài)，成為ASCUS這種介于正常細(xì)胞與CIN之間的細(xì)胞學(xué)診斷的一種分流篩查方法。

3.2DNA定量細(xì)胞學(xué)對高級(jí)別宮頸病變檢出的意義目前DNA細(xì)胞學(xué)定量作為ASCUS病理活檢的標(biāo)準(zhǔn)不一：若將3個(gè)及3個(gè)以上>5c細(xì)胞定為篩查后需做活檢標(biāo)準(zhǔn),CIN Ⅱ及其以上級(jí)別病變的敏感性、特異性分別為70.2%和87.6%，優(yōu)于將LSIL作為活檢標(biāo)準(zhǔn)者。也有研究認(rèn)為>3個(gè)DNA異倍體或非整倍體細(xì)胞峰的出現(xiàn)都具有診斷CINⅡ及以上宮頸上皮內(nèi)瘤變的價(jià)值,且非整倍體細(xì)胞峰作為診斷標(biāo)準(zhǔn)與病理活檢相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李菲等[13]將DNA倍體分析中在異常倍體細(xì)胞組中陰道鏡下活檢診斷CIN2及以上病變的比例為6.4%。如何利用DNA定量細(xì)胞學(xué)技術(shù)提高CIN的檢出率，在低危人群中發(fā)現(xiàn)高級(jí)別宮頸病變，預(yù)防宮頸癌的發(fā)生是臨床工作中亟待解決的問題。

本研究按照DI值將不同DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果分為3組，分別為DI<2.5，DI>2.5，DI>5，分析不同DNA定量細(xì)胞學(xué)結(jié)果作為宮頸活檢標(biāo)準(zhǔn)對于高級(jí)別CIN檢出率。從表1可以看出：以DI>5作為活檢標(biāo)準(zhǔn)CIN2檢出率為53.8%，CIN3檢出率為15.4%；以DI>2.5作為活檢標(biāo)準(zhǔn)CIN2的檢出率為19.2%，CIN3檢出率為0；以DI<2.5作為活檢標(biāo)準(zhǔn)，CIN2的檢出率分別為7.3%，而CIN3的檢出率為0。 DI>5作為活檢標(biāo)準(zhǔn)CIN2的檢出率(53.8%)明顯高于DI>2.5(19.2%)和DI<2.5(7.3%)組，CIN3的檢出率(15.4%)也明顯高于后者，兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.017)；而DI>2.5與DI<2.5作為活檢標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度比較，不同級(jí)別CIN檢出率比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢姡S著DI的增加，CIN2及以上宮頸病變的發(fā)生率增加，這與國外研究的結(jié)論相同。但將DI>5作為活檢標(biāo)準(zhǔn)仍可能遺漏部分CIN2病變，因此，本研究按照不同的年齡進(jìn)行分組，進(jìn)一步探討HPV陰性的ASUCS個(gè)體化分流策略。

3.3年齡因素對DNA定量細(xì)胞學(xué)分流篩查的影響宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)近幾年來有年輕化趨勢，且惡化的趨勢明顯[14]。研究數(shù)據(jù)表明，HPV作為分流篩查的主要手段在不同年齡階段特異性不同,有研究部表明隨著年齡的增加，HPV各亞型的檢出率呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢[15]。本研究中50歲以上組CIN的檢出率明顯高于其他2組低年齡組，該結(jié)論與本研究結(jié)果一致，但年齡大于50歲以后的HPV假陰性率呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢 (P=0.034)。也就是說HPV的分流作用減弱，應(yīng)考慮其他效率高的分流方法。應(yīng)該根據(jù)年齡選擇效能高的篩查策略。

本研究發(fā)現(xiàn)在3個(gè)不同年齡組間的DNA定量結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。隨著年齡的增加，DI>5的CIN2及以上病變的檢出率逐漸升高，在≤30歲組，31～49歲，≥50歲組中CIN檢出率分別為25%，75%，100%，隨著年齡的增加，DI>5的篩查靈敏度逐漸增加，但不同年齡組間DNA定量結(jié)果分布率兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。DNA定量細(xì)胞學(xué)分析可以適當(dāng)彌補(bǔ)HPV檢測在不同年齡階段篩查中的局限。

因此，在臨床工作中，DNA定量細(xì)胞學(xué)作為HPV陰性的ASCUS人群的分流篩查檢測方法有助于CIN的檢出，尤其DI>5的病例對于CIN2及以上病例檢出的靈敏度較高，建議進(jìn)行陰道鏡下宮頸活檢；而且，50歲以上人群DNA倍體分析的分流篩查效能較低年齡人群增加，對其中于DI>5的HPV陰性的ASCUS建議進(jìn)行陰道鏡下活檢，盡早發(fā)現(xiàn)高級(jí)別宮頸病變。當(dāng)前研究表明已宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌是多因素和多步驟的疾病，誘發(fā)因素包括生物學(xué)因素、行為危險(xiǎn)因素和遺傳易感性等[16]，因此在宮頸癌篩查過程中，臨床醫(yī)生應(yīng)該個(gè)體化制定合理篩查策略，綜合多因素評(píng)估患病風(fēng)險(xiǎn)，重視低危人群中的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，從而降低高級(jí)別宮頸病變的漏診率，避免宮頸癌的發(fā)生。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.14.006

【中圖分類號(hào)】R 711.74

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)14-2105-04

(收稿日期：2016-02-16)

The shunting action of DNA quantitative cytology analysis in HPV-gegative atypical squamous ce1ls of undetermined significance

SONGWenhui,WANGLi,FENGLi,etal.

DepartmentofObstetricsandGynecology,TheFourthHospitalofShijiazhuangCity,Shijiazhuang050011,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the shunting action of DNA quantitative cytology analysis in HPV-negative atypical squamous ce1ls of undetermined significance (ASCUS).MethodsA total of 80 patients with HPV-negative ASCUS received DNA ploid analysis of cervical cells,then the abnormal DNA ploid was followed by cervical biopsy under colposcope.According to DNA index (DI),the examination results by DNA quantitative cytology analysis were divided into 3 groups:DI<2.5, DI>2.5,DI>5,moreover, according to patient’s age,these patients were also divided into 3 groups:age≤30 years,31～49 years, age≥50 years. The abnormal detection rates of CIN and abnormal DNA quantitive examination results were analyzed and compared among the groups.ResultsThe positive rate of abnormal DNA ploid was 20% in HPV-negative group,and the detection rate of CIN of abnormal DNA ploid in patients with ASCUS was 38.8%.There were significant differences in the pathological examination results among different DI groups (P<0.01). The detection rates of CIN2 and CIN3 in DI>5 group were significantly higer than those in DI>2.5 group and DI<2.5 group (P<0.05). However there were no significant differences in the pathological examination results between DI>2.5 group and DI<2.5 group (P>0.05).The detection rate of CIN of DNA quantitative cytology abnormality in age≥50 years group was higher than that in the other two groups,especially,the detection rate of CIN2 was 45.5%.There were significant differences in DNA quantitive examination results among different age groups (P<0.01).ConclusionThe DNA ploid analysis in patients with HPV-negative ASCUS is helpful to detect CIN,which is an effective method for shunting action screening. Taking DI>5 as the criterion of cervical biopsy can enhance the detaction rate of CIN2 or higher grade CIN.

【Key words】DNA ploidy analysis;atypical squamous epithelial cells; cervical intraepithelial neoplasia