吳忠仕　簡(jiǎn)志祥　余　敏　劉海鳴　林　葉

(南方醫(yī)科大學(xué)，廣東　廣州　510000)

?

術(shù)前18F-2-脫氧葡萄糖PET/CT測(cè)定腫瘤負(fù)荷在胰腺癌預(yù)后判斷中的價(jià)值

吳忠仕1簡(jiǎn)志祥1余敏1劉海鳴1林葉1

(南方醫(yī)科大學(xué)，廣東廣州510000)

〔摘要〕目的探討術(shù)前經(jīng)18F-2-脫氧葡萄糖(FDG)正電子發(fā)射X線斷層攝像術(shù)(PET)CT測(cè)定的腫瘤負(fù)荷在胰腺癌預(yù)后判斷中的價(jià)值。方法回顧性分析52例經(jīng)手術(shù)切除且術(shù)后病理證實(shí)為胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的患者一般臨床病理及隨訪資料。術(shù)前均行18F-FDG PET/CT全身掃描，計(jì)算機(jī)計(jì)算PET/CT腫瘤負(fù)荷參數(shù)：最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)、腫瘤代謝體積(MTV)、病灶糖酵解總量(TLG)，并以其中位數(shù)為界值分組。采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)、Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析一般臨床病理因素、SUVmax、MTV及TLG與胰腺癌預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示不同MTV、TLG、pTNM分期、術(shù)后化療水平間的術(shù)后生存率差異顯著(P<0.05)。COX單因素分析顯示 MTV、TLG、pTNM分期、術(shù)后化療均是預(yù)后的影響因素(P<0.05)。Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示TLG、pTNM分期是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，TLG高組(TLG>58)的相對(duì)危險(xiǎn)度(HR)是低組(TLG≤58)的2.281倍，pTNM Ⅱ期患者的相對(duì)危險(xiǎn)度(HR)是Ⅰ期的2.739倍。結(jié)論術(shù)前18F-FDG PET/CT 測(cè)定的腫瘤負(fù)荷是胰腺癌重要的預(yù)后因素，腫瘤負(fù)荷較高者生存期很可能較短。

〔關(guān)鍵詞〕胰腺癌；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；腫瘤負(fù)荷；病灶糖酵解總量

胰腺癌是預(yù)后極差的消化道惡性腫瘤之一，總體5年生存率為0～5%，手術(shù)切除率只有10%～15%，根治性手術(shù)后5年生存率也僅為5%～20%〔1〕。盡管近年來(lái)對(duì)胰腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)機(jī)制的研究已經(jīng)深入到分子學(xué)水平，但胰腺癌的生存率在過(guò)去40年里改善仍不明顯，發(fā)病率幾乎等于死亡率〔2〕。目前僅依據(jù)患者一般臨床病理因素如病理學(xué)分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清腫瘤標(biāo)志物、pTNM分期等作出的預(yù)后判斷仍不夠全面準(zhǔn)確，臨床上公認(rèn)的預(yù)后指標(biāo)甚少，正電子發(fā)射X線斷層攝像術(shù)(PET)/CT測(cè)定的腫瘤負(fù)荷預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后是近期研究的熱點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞由于細(xì)胞中最為重要的腫瘤抑制因子之一p53的突變或缺失，使其失去了與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶結(jié)合和對(duì)該酶抑制的能力，為了滿足快速、無(wú)限生長(zhǎng)的需要，在供氧充足的條件下腫瘤細(xì)胞也只能通過(guò)糖酵解途徑進(jìn)行大量的生物合成，這種有氧糖酵解的代謝特征稱為瓦博格效應(yīng)〔3〕，表現(xiàn)為葡萄糖攝取率高，糖酵解活躍。PET/CT提供的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)、腫瘤代謝體積(MTV)及病灶糖酵解總量(TLG)三個(gè)腫瘤負(fù)荷參數(shù)，特別是TLG，同時(shí)包含了解剖信息及代謝信息，能提供更多的腫瘤特異性信息。PET/CT被廣泛用于腫瘤診斷、分期、可切除性及治療反應(yīng)評(píng)估，但這些應(yīng)用絕大多數(shù)都依賴SUVmax〔4〕，而MTV及TLG在胰腺癌臨床應(yīng)用方面報(bào)道較少。本文探討術(shù)前經(jīng)18F-2-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT 測(cè)定的腫瘤負(fù)荷與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1一般資料2008年1月至2015年4月廣東省人民醫(yī)院胰腺癌患者52例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均行胰腺癌根治術(shù)，且病理證實(shí)為胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)；②術(shù)前均行全身18F-FDG PET/CT腫瘤掃描，且行PET/CT檢查前未接受任何抗腫瘤治療；③臨床資料完整，PET/CT檢查與根治性手術(shù)切術(shù)時(shí)間相隔10 d以內(nèi)。分別收集統(tǒng)計(jì)患者一般臨床病理研究因素，包括：年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、術(shù)前血清癌抗原(CA)19-9、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(N0，N1)、pTNM分期〔采用美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)制定的第7版胰腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)〕、術(shù)后化療。其中男34例，女18例；年齡35～81歲，平均(61±11.5)歲；腫瘤大小1.5～7.0 cm，平均(3.7±1.7)cm，中位大小3.5 cm，胰頭癌42例，胰尾癌10例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)25例，(N0)27例；CA19-9 陽(yáng)性(>37 kU/L)40例，陰性(≤37 kU/L)12例；pTNM Ⅰ期患者14例，Ⅱ期28例；24例術(shù)后化療，28例術(shù)后無(wú)化療。

1.2顯像方法采用SIEMENS Biograph16型 PET/CT儀。顯像劑18F-PDG為本院加速器生產(chǎn)，放化純度>98%，pH 值為7。檢查前患者禁食6 h以上，血糖(微量法)控制<8 mmol/L，肘靜脈靜注18F-PDG(劑量為7.4 MBq/kg體重)，暗光，靜息60 min后，行3D PET /CT采集(Biograph16，120 kev，50 mAs)。順序及范圍：會(huì)陰部→顱底(2 min/床位)+頭部。采集結(jié)束后進(jìn)行CT圖像及PET圖像均以DICOM格式存于PET PACS系統(tǒng)。

1.3圖像分析及PET/CT參數(shù)采集參考田月麗〔5〕提供的方法，將CT圖像及PET圖像導(dǎo)入RT-image圖像處理軟件進(jìn)行組織衰減校正及圖像進(jìn)行融合。結(jié)合患者原有臨床資料，先對(duì)圖像行視覺(jué)分析，尋找胰腺可疑病灶，在18F-PDG最濃聚處勾畫(huà)合適的感興趣區(qū)(ROI)，由計(jì)算機(jī)工作站自動(dòng)計(jì)算生成18F-PDG SUVmax，再采用 40%SUVmax為閾值逐層自動(dòng)或手動(dòng)勾畫(huà)感興趣區(qū)ROI，確定病灶的邊界，同時(shí)記錄每層的面積Si、層厚Ti及18F-PDG平均攝取值SUVmean，方法見(jiàn)圖1。

先將CT圖像(a)與PET圖像(b)進(jìn)行圖像融合得到PET/CT圖像(c)，尋找可疑病灶，手動(dòng)勾畫(huà)ROI1，計(jì)算機(jī)自動(dòng)獲取SUVmax，再以40%SUVmax為閾值，自動(dòng)勾畫(huà)ROI2，同時(shí)記錄ROI2的Si，Ti，SUVmean圖1　MTV、TLG的獲取方法

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，并行COX單、多因素回歸分析。

2結(jié)果

2.1臨床資料SUVmax平均(5.12±2.68)，中位數(shù)4.6，MTV平均(37±52.3)cm3，中位數(shù)23 cm3，TLG平均(141±235.9)，中位數(shù)58，全組隨訪6個(gè)月以上，隨訪3～58個(gè)月，中位隨訪時(shí)間19個(gè)月，生存狀況見(jiàn)表1。

表1　PDAC患者術(shù)后基本生存狀況,個(gè)月〕

2.2Kaplan-Meier法生存率分析MTV高組1、2年生存率分別為60.5%、22.2%，MTV低組分別為86.8%、65.4%，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)。見(jiàn)圖2。TLG高組1、2年生存率分別為59.7%、29.8%，TLG低組分別為90.3%、67.0%，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.017)。見(jiàn)圖3。pTNM分期、術(shù)后化療間的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.014，0.041)，而性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前血清CA19-9間、SUVmax組間的生存率差異不明顯(P>0.05)。

圖2　不同MTV的PDAC患者術(shù)后生存曲線

圖3　不同TLG的PDAC患者術(shù)后生存曲線

2.3COX單因素生存分析表2可見(jiàn)，TNM分期、術(shù)后化療、MTV、TLG與患者預(yù)后密切相關(guān)(P<0.05)。而性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前血清CA19-9及SUVmax對(duì)預(yù)后無(wú)影響(P>0.05)。其中MTV及TLG高組的相對(duì)危險(xiǎn)度(HR)分別是低組的2.169、2.613倍。

表2　PDAC患者術(shù)后預(yù)后COX單因素分析

2.4COX多因素生存分析將COX單因素分析有意義的因素納入COX多因素分析，結(jié)果顯示，PET參數(shù)中，TLG是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，TLG高組HR是低組的2.281倍。調(diào)整了其他研究因素后，pTNM分期亦是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而其他預(yù)后因素在多因素預(yù)后分析中不具有獨(dú)立影響預(yù)后作用(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3　PDAC患者術(shù)后預(yù)后COX多因素分析

3討論

影響胰腺癌預(yù)后的因素有多種，主要概括為三類：①腫瘤自身生物學(xué)行為特性；②患者個(gè)體因素；③治療相關(guān)因素。深入了解評(píng)估腫瘤負(fù)荷對(duì)腫瘤患者尤為重要，因?yàn)槟[瘤負(fù)荷不但與腫瘤短期療效密切相關(guān)，而且對(duì)腫瘤遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義，是影響腫瘤預(yù)后的重要因素〔6〕。本研究提示，通過(guò)PET/CT測(cè)量的腫瘤負(fù)荷有助于胰腺癌術(shù)后的預(yù)后判斷，且比手術(shù)腫瘤標(biāo)本大小等既往討論的預(yù)后因素預(yù)測(cè)價(jià)值更高，高腫瘤負(fù)荷的胰腺癌患者，術(shù)后應(yīng)更注重綜合治療〔7〕。

既往評(píng)估腫瘤負(fù)荷通常依靠手術(shù)腫瘤標(biāo)本大小或CT斷層掃描，但此類方法受腫瘤形狀及存在無(wú)功能腫瘤壞死組織的局限，增加假陽(yáng)性的發(fā)生率，測(cè)得的腫瘤直徑和體積并不能代表腫瘤的實(shí)際大小〔8〕。18F-FDG PET/CT將腫瘤大小或體積等反映解剖因素的CT圖像與反映代謝活性因素的PET圖像結(jié)合起來(lái)，使得直接依據(jù)腫瘤內(nèi)異常的葡萄糖代謝信息和腫瘤形態(tài)等來(lái)評(píng)估腫瘤負(fù)荷更加精確全面。基于PET評(píng)估的腫瘤負(fù)荷對(duì)非小細(xì)胞肺癌術(shù)后生存率〔9〕、膽管癌化療方案選擇〔10〕，復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的化療療效評(píng)估〔11〕等多種腫瘤均有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，且對(duì)比傳統(tǒng)方法優(yōu)勢(shì)明顯。

關(guān)于MTV與TLG何者更能預(yù)測(cè)腫瘤愈合目前仍存在爭(zhēng)議。Shi等〔12〕發(fā)現(xiàn)MTV及TLG均是影響胰腺癌預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，且預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于SUVmax及腫瘤大小。Xie等〔13〕對(duì)鼻咽癌的研究中發(fā)現(xiàn)TLG能獨(dú)立預(yù)測(cè)鼻咽癌的預(yù)后，但MTV卻非鼻咽癌的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。而在一項(xiàng)食道癌的研究卻發(fā)現(xiàn)只有MTV能對(duì)食管癌的同步放化療效果有預(yù)測(cè)作用〔14〕。SUVmax關(guān)注的是PDG最高的某一區(qū)域，是一種基于腫瘤代謝程度的半定量參數(shù)，MTV是圖像上SUV 處于某給定范圍的全部體素的體積，一種基于腫瘤體積大小的參數(shù)，而TLG在計(jì)算過(guò)程中，引入了SUVmean這一反映腫瘤平均糖酵解水平的參數(shù)，既考慮了腫瘤的體積，同時(shí)也兼顧了腫瘤的糖酵解程度，是既包含SUV又包含MTV的參數(shù)，更為接近于PET成像原理及腫瘤負(fù)荷的概念。本研究認(rèn)為TLG理論上較SUVmax及MTV有更高的預(yù)后預(yù)測(cè)效能。

計(jì)算MTV及TLG過(guò)程中，根據(jù)勾畫(huà)ROI所界定的SUV閾值不同，文獻(xiàn)報(bào)道約有27種〔15〕，而最常用的有3種〔8〕：絕對(duì)閾值法，相對(duì)閾值法和背景法(基于本底的動(dòng)態(tài)閾值算法)。三種方法中，絕對(duì)閾值法以SUV=2.5為勾畫(huà)閾值，方法最簡(jiǎn)單，但準(zhǔn)確性最低。相對(duì)閾值法通常以40%SUVmax為勾畫(huà)閾值，復(fù)雜性及準(zhǔn)確度均較好，而背景法是通過(guò)選取病灶周圍背景組織3個(gè)層面任意勾畫(huà)約10個(gè)ROI，然后計(jì)算所有ROI的 SUV平均值獲得SUV背景，通過(guò)公式SUV=SUV背景+20% (SUVmax-SUV背景)最終界定勾畫(huà)閾值，此方法準(zhǔn)確性最高，但較為復(fù)雜。本研究采用了40%SUVmax為勾畫(huà)閾值，原因是容易操作，同時(shí)此方法得到的MTV及TLG與背景法得到的數(shù)據(jù)差別不大〔8〕，外文文獻(xiàn)大多也沿用此方法。

本研究主要局限為單中心回顧性研究且樣本量偏少，胰腺癌手術(shù)切除率低，PET/CT檢查用高、普及率低，限制了能同時(shí)行PET檢查及根治性手術(shù)治療的病例數(shù)量。腫瘤部位、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)前血清CA19-9、術(shù)后化療等既往文獻(xiàn)討論的影響胰腺癌預(yù)后的重要因素在本研究中并沒(méi)體現(xiàn)獨(dú)立預(yù)測(cè)預(yù)后作用，原因可能在一定程度上也受樣本量的影響，要得到更準(zhǔn)確更有說(shuō)服力的結(jié)論，仍需大樣本多中心的研究加以證實(shí)。另外，PET/CT測(cè)定MTV、TLG的方法較多，至今沒(méi)有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，這在一定程度上限制其在臨床上的推廣應(yīng)用。而腫瘤負(fù)荷對(duì)胰腺癌的診斷特異性及敏感性，腫瘤負(fù)荷與胰腺癌無(wú)瘤生存期的關(guān)系，腫瘤負(fù)荷聯(lián)合腫瘤標(biāo)志標(biāo)志物、病理分期、腫瘤基因等其他胰腺癌預(yù)后指標(biāo)能否提供更加全面可靠的預(yù)后判斷效能等諸多命題，目前相關(guān)的研究仍較少，需要后期更多研究以拓寬PET/CT測(cè)定的腫瘤負(fù)荷在胰腺癌方面的應(yīng)用。

4參考文獻(xiàn)

1王強(qiáng)，傅德良.胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)實(shí)用外科雜志，2009；29(8)：682-5.

2李慧超，王寧，鄭榮壽，等.中國(guó)2010年胰腺癌發(fā)病和死亡分析〔J〕.中國(guó)腫瘤，2015；24(3)：163-9.

3van Horssen R，F(xiàn)reire Jorge P,van Dam GM,etal.The Warburg effect and its role in tumour metabolism：opportunities for new cancer treatments〔J〕.Ned Tijdschr Geneeskd，2015；160：A9489.

4Ospina MB,Horton J,Seida J，etal.Positron emission tomography for nine cancers(bladder，brain，cervical，kidney，ovarian，pancreatic，prostate，small cell lung，testicular)〔J/OL〕.Rockville(MD)：Agency for Healthcare Research and Quality(US),2008.

5田月麗.18F-FDG PET/CT顯像對(duì)鼻咽癌患者治療后隨訪價(jià)值及預(yù)后分析〔D〕.武漢：華中科技大學(xué)，2014.

6Moon SH，Hyun SH，Choi JY.Prognostic significance of volume-based PET parameters in cancer patients〔J〕.Korean J Radiol，2013；14(1)：1-12.

7Yamamoto M，Tsujikawa T,Fujita Y,etal.Metabolic tumor burden predicts prognosis of ovarian cancer patients who receive platinum-based adjuvant chemotherapy〔J〕.Cancer Sci，2016;107(4):478-85.

8袁輝.基于18F-FDG PET/CT圖像的總糖解量對(duì)食管鱗癌術(shù)后患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值〔D〕.武漢：華中科技大學(xué)，2013.

9Kim MH，Lee JS,Mok JH,etal.Metabolic burden measured by(18)f-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography is a prognostic factor in patients with small cell lung cancer〔J〕.Cancer Res Treat，2014；46(2)：165-71.

10Choi MK，etal.Prognostic and predictive value of metabolic tumor volume on(18)F-FDG PET/CT in advanced biliary tract cancer treated with gemcitabine/oxaliplatin with or without erlotinib〔J〕.Med Oncol，2014；31(7)：23.

11Tateishi U，Tatsumi M,Terauchi T,etal.Prognostic significance of metabolic tumor burden by positron emission tomography/computed tomography in patients with relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma〔J〕.Cancer Sci，2015；106(2)：186-93.

12Shi S，Ji S,Qin Y,etal.Metabolic tumor burden is associated with major oncogenomic alterations and serum tumor markers in patients with resected pancreatic cancer〔J〕.Cancer Lett，2015；360(2)：227-33.

13Xie P，Yue JB,Zhao HX,etal.Prognostic value of 18F-FDG PET-CT metabolic index for nasopharyngeal carcinoma〔J〕.J Cancer Res Clin Oncol，2010；136(6)：883-9.

14Arslan N，Miller TR,Dehdashti F,etal.Evaluation of response to neoadjuvant therapy by quantitative 2-deoxy-2-〔18F〕fluoro-D-glucose with positron emission tomography in patients with esophageal cancer〔J〕.Mol Imaging Biol，2002；4(4)：301-10.

15Frings V,van Velden FH,Velasquez LM,etal.Repeatability of metabolically active tumor volume measurements with FDG PET/CT in advanced gastrointestinal malignancies:a multicenter study〔J〕.Radiology,2014;273(2):539-48.

〔2014-12-19修回〕

(編輯苑云杰)

基金項(xiàng)目：2014年度廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助(No.2014A030310073)

通訊作者：簡(jiǎn)志祥(1961-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事肝膽胰腫瘤研究。

〔中圖分類號(hào)〕R657.5

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)12-2948-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.059

1廣東省人民醫(yī)院廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院

第一作者：吳忠仕(1987-)，男，碩士，醫(yī)師，主要從事肝膽胰腫瘤研究。