曹玲

盼了10年，宮頸癌疫苗終于在國內(nèi)上市了。

7月12日，葛蘭素史克（GSK）公司的宮頸癌疫苗希瑞適獲得中國食品藥品監(jiān)督管理總局的上市許可，成為國內(nèi)首個獲批的預防宮頸癌的HPV疫苗，適用于9～25歲的女性。7月18日，星期一，“GSK中國”的微信公眾號正式對外發(fā)布了這個消息，24小時的點擊量高達110多萬。GSK的內(nèi)部人員沒想到會引發(fā)如此大的關(guān)注。只好感嘆：“簡直是瘋了?！鄙衔?0點，點擊量還只有幾千，然后就勢不可擋，“蹭蹭蹭”躥到了10萬、50萬，之后突破百萬。

用中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院流行病學家喬友林教授的話來說，“真是眼睛都望穿了”。2008年，他所在的機構(gòu)作為一個中心承擔了GSK疫苗在中國的臨床試驗。當時，助理研究員胡尚英24歲，是喬友林的博士生，8年來，她一直負責這個項目的數(shù)據(jù)分析和臨床管理工作。疫苗上市，她很高興，在微信里寫道：“我的8年，我們的8年終于等到結(jié)果！”

當被問及疫苗上市后是否打算去接種，她回答：“當然想啊，一直想打。但是作為研究人員她們按照規(guī)定不能參與試驗，作為學生也沒有經(jīng)濟能力去香港打?！眴逃蚜钟写蛩阕尶剖依锏呐⒆蛹薪臃NHPV疫苗，她說“這么多年，很多人都從女孩子變成媽媽了，再不打就晚了”。

2006年，宮頸癌疫苗在美國問世之初，北京大學人民醫(yī)院婦科專家魏麗惠在接受采訪時曾說：“現(xiàn)階段宮頸癌疫苗對普通的中國公眾來說還是過于‘陽春白雪，宮頸癌篩查和早診早治才是一種更為切實可行的預防方式?！?/p>

之后，她參與了默沙東HPV4價疫苗在中國的臨床試驗，還參與了國產(chǎn)HPV疫苗的臨床試驗。這么多年過去了，臨床試驗的經(jīng)歷早就改變了她的看法：“疫苗上市很不容易，是非常重要的事情。我們對疫苗的認識需要時間，我認為疫苗是安全有效的?！?/p>

她提到，上世紀80年代乙肝疫苗問世之初也經(jīng)過不被認可的過程。當時，很多家長都不去給孩子接種，持不信任或者觀望的態(tài)度。那時候，研究人員開始嘗試為母親澳抗陽性的新生兒接種乙肝疫苗，采取主動免疫的方式實施母嬰阻斷。但是家長根本不接受，產(chǎn)科醫(yī)生經(jīng)常需要反復動員。20年后，乙肝疫苗才普遍被大家所接受，成為新生兒出生后的常規(guī)免疫接種計劃。

“認識疫苗有一個過程，不可能那么快就讓每個人都認識到。”她周圍有不少醫(yī)生的孩子都已經(jīng)在香港特區(qū)或國外接種HPV疫苗。“HPV疫苗最初在美國和我國臺灣等地上市時，首先也是醫(yī)生給自己孩子打，或者宮頸癌患者給自己孩子打?！蔽蝴惢萦幸粋€9歲的外孫女，“打疫苗對她有益處，但什么時候打，現(xiàn)在有點早，希望等她再長大一些，十幾歲再打?qū)λ龝??！?h3>HPV病毒和疫苗

2006年，默沙東公司研發(fā)出全球第一個HPV四價疫苗“佳達修”，并通過優(yōu)先審批在美國上市。隨后，GSK公司也生產(chǎn)出二價疫苗“卉妍康”，即在中國上市的希瑞適。二價疫苗可用于預防HPV16型、18型兩種亞型的病毒，四價疫苗在二價疫苗基礎(chǔ)上，增加覆蓋HPV6型、11型，這兩種亞型還導致90%的尖銳濕疣。九價疫苗在四價疫苗基礎(chǔ)上，再增加覆蓋HPV31、33、45、52、58，共9種亞型，后五種亞型能導致額外19%的浸潤性宮頸癌。

HPV被稱為人乳頭瘤病毒，有上百種類型，可以概括分為高危和低危兩種，其中高危型可能引起癌變?！?9.7%的宮頸癌都是由高危型HPV感染引起的，其中PHV16和18是最主要的高危致癌亞型，導致了全世界范圍內(nèi)大約70%的宮頸癌?！眴逃蚜终f。

目前，人們已經(jīng)普遍認可了這些數(shù)據(jù)，但是上個世紀末，喬友林剛開始研究HPV和宮頸癌關(guān)系的時候，業(yè)內(nèi)普遍不認可二者之間的關(guān)系，也申請不到國家基金。2008年，諾貝爾醫(yī)學和生理學獎發(fā)給了發(fā)現(xiàn)HPV與宮頸癌關(guān)系的德國科學家哈拉爾德·豪森，世人的觀點終于大為改觀。

數(shù)據(jù)顯示，美國約有7900萬人感染HPV，每年新增的感染人數(shù)約有1400萬人，絕大多數(shù)是在20歲左右感染的。大部分病毒會被人體自動清除，一些病毒持續(xù)存在，會導致生殖器疣、宮頸癌、陰道癌、陰莖癌及口咽癌等等。

癌癥的發(fā)生源于細胞無控制的異常增殖。DNA損傷的累積使基因突變，導致細胞的生長失控、異常增殖，并侵犯正常組織和器官，最終導致癌癥。HPV感染會破壞細胞周期的正常調(diào)控機制，與各種促癌因素協(xié)同作用，最終導致宮頸癌。

2011年9月21日，美國邁阿密大學的一名兒科醫(yī)生在給13歲的女孩接種HPV疫苗

有人說，中國人群中最流行的是HPV16、52和58型，HPV18型在中國人群中僅排在第9位左右，因此只有9價疫苗能夠抵御HPV52和58，2價和4價疫苗都不是最好的選擇。

對此，喬友林解釋，HPV病毒的流行情況分正常人群和癌癥患者兩種。宮頸癌患者中，主要發(fā)現(xiàn)的病毒亞型是16和18，其中HPV16占76.7%，HPV18占7.8%，合計占84.5%。雖然18型在人群中感染率不高，但是致病性強，依然是預防的重點。而HPV52和58雖然感染率很高，但是致病相對較弱，容易被人體清除，所以在真正的宮頸癌患者中，HPV52和58所占的比例就非常小了，兩者都只占2.2%。

“HPV病毒有100多種，你不可能把每一種都預防到。在疫苗選擇上，如果不考慮成本效益，當然接種覆蓋型別越多的疫苗，保護面更廣，但從預防醫(yī)學、公共衛(wèi)生角度考慮，人群的疫苗接種要更強調(diào)性價比，需要從衛(wèi)生經(jīng)濟學上做更加全面的評估。現(xiàn)階段，如果能抓住主要的病毒類型，做好預防就可以了?！眴逃蚜终f，“宮頸癌是因為宮頸HPV持續(xù)、反復感染所致，人體自然免疫產(chǎn)生的抗體不足以預防下次感染，不像麻疹那樣終生免疫，就算你感染后被清除掉，下次還可能感染，而疫苗能夠產(chǎn)生高滴度的抗體，從而阻斷反復感染，這也就是呼吁大家接種的原因。”

關(guān)于“9價疫苗才管用”，或者“我們等了10年等到一個快被淘汰的疫苗”這樣的說法，喬友林非常不贊同：“我們等2價疫苗就等了10年，9價不知道什么時候才能在國內(nèi)上市。疫苗在開始性生活之前接種保護效果最好，再晚一些年，很多女孩子都沒有機會了。”

而魏麗惠則對這樣的說法有些氣憤，認為這種話說起來非常不負責任：“9價疫苗2014年才上市，很多國家并沒有淘汰4價和2價苗，9價苗上市并不一定馬上都換成9價，2價苗也能提供很好的保護?！?/p>

至于疫苗的保護作用能持續(xù)多久？GSK公司回復，對于大多數(shù)的新疫苗，關(guān)于保護時長的數(shù)據(jù)都是有限的。HPV疫苗上市至今僅10年時間，在首次接種后9.4年內(nèi)的臨床研究中可觀察到持續(xù)保護效力，但是現(xiàn)有的長期保護數(shù)據(jù)不足以確定其保護時長?；诂F(xiàn)有的數(shù)據(jù)，目前無證據(jù)顯示HPV疫苗需要加強接種。

接種年齡

2009年，喬友林所在的研究小組對中國1.1萬多名女性初始性行為的年齡進行了調(diào)查，結(jié)果顯示，和年紀大的女性相比，年輕女性性行為開始得更早，并且初潮年齡也有所提前。

研究表明，13～15歲是中國女孩進行HPV疫苗接種的最佳年齡，但是考慮到一些人初中畢業(yè)會參加工作，更容易發(fā)生性行為，再加上學校比較好組織，所以建議11～12歲，初一階段學校進行性教育的時候普及HPV以及HPV疫苗的知識，并進行疫苗接種。目前，WHO推薦的最佳接種年齡也是11～12歲，因為在很多國家，青少年在這個年齡后隨時可能發(fā)生性行為?！爸贫ń臃N時間不僅要考慮到不同國家女性發(fā)生首次性行為的年齡，還要考慮到社會、文化、宗教、倫理等因素，以及以什么樣的方式組織接種更合適。11～12歲是我們研究的合適接種年齡，我們希望其他人也能參與討論?！焙杏⒄f。

喬友林認為，疫苗上市后，可能在青年女性中普及率較高，她們處于性活躍期，感染HPV的風險較高，接種疫苗后就會產(chǎn)生保護作用，這個年齡段的人也有支付能力。而青少年的接種數(shù)量可能會比較低，因為家長覺得還早。“但是，國家的免疫規(guī)劃應該從小孩子做起。”

他們還有一項研究表明，中國女性高危HPV感染率曲線呈現(xiàn)兩個峰值，在農(nóng)村25～29歲、城市35～39歲人群中呈短暫的下降，之后又上升。“雙峰分布”的現(xiàn)象與之前拉丁美洲和亞洲的一些研究報道一致，而西方發(fā)達國家的高危HPV感染率則是在年輕時最高，之后逐年下降。

胡尚英分析，育齡期婦女受家庭的約束更大，發(fā)生婚外性行為的可能性更小。農(nóng)村婦女的結(jié)婚年齡（初次性行為年齡）和初次生育年齡比城市婦女分別早3年和4年，這也許可以解釋農(nóng)村高危HPV感染率的下降要早于城市。而且，農(nóng)村婦女自我報告不止一個性伴侶的比例為22%，高于城市的16%。盡管研究沒有調(diào)查丈夫在家庭生育小孩之后性行為的信息，但此時期丈夫的婚外性行為有可能是引起已婚婦女高危HPV感染率第二個高峰的原因。此外，年紀增加后，免疫系統(tǒng)清除病毒的能力下降，可能也是原因之一。

喬友林表示，許多女性感染HPV都是由男性伴侶傳染而來的，因此不僅女性可以接種，男性最好也一起打。在有些國家，除了9～25歲以外，26～45歲也可以進行接種。“年齡小的時候，女孩子的免疫性能、保護性能非常好，所以最先批準的9～25歲。對于26～45歲的未感染HPV的成熟女性來說，免疫原性和保護性稍微比年輕的女性低一些，也能達到80%左右?！眴逃蚜终f。

改變

疫苗上市10年，已經(jīng)改變了很多國家HPV病毒以及病毒所引發(fā)的疾病的流行情況。

美國研究人員調(diào)查了疫苗上市前HPV流行程度，以及上市后的流行程度。今年2月公布的結(jié)果表明，疫苗覆蓋的4種病毒的流行程度在14～19歲的女孩中下降了64%，在20～24歲的女性中下降了34%，在25歲以上的女性中沒有顯著下降。美國癌癥協(xié)會宮頸癌的專家認為，這比預想得更加有效。此外還有研究表明，接種率超過90%的澳大利亞，21歲以下女性的生殖器疣發(fā)病率降低了92%。

近些年，魏麗惠在參加國際性學術(shù)會議時，經(jīng)常聽到疫苗對于和HPV感染相關(guān)的其他病變的預防效果，比如肛周癌、肛門癌、陰道癌、口腔癌等等，“這都說明了疫苗的有效性”。

但事實上，有些國家的HPV疫苗接種情況并不樂觀。今年4月末，美國國家癌癥研究所與中國國家癌癥中心續(xù)簽兩機構(gòu)的戰(zhàn)略合作協(xié)議，并舉辦了宮頸癌防治研討會。美國國家癌癥研究所全球健康中心的主任愛德華·特林布爾（Edward Trimble）參與了研討會，他是宮頸癌領(lǐng)域的專家，他說美國只有30%的女孩和15%的男孩進行了接種。

接種率高的國家主要是因為采取了以學校為基礎(chǔ)的接種體制，并且國家醫(yī)療健康體系覆蓋了HPV疫苗，比如盧旺達女孩的接種率高達93%，澳大利亞超過90%的男孩和女孩都進行了接種，英國的接種率也相當高。

在美國，目前并沒有長期有效的學校疫苗接種體制，HPV疫苗是在診所進行接種的，屬于個人的自由選擇。HPV疫苗列于美國國家推薦的青少年應該接種的疫苗清單中，政府會為40%最貧困的家庭支付接種費用，一些私人保險公司也將其納入其中，但接種率依然不高。特林布爾認為，部分原因是因為醫(yī)生和家長缺乏良好的溝通。一些初級保健提供者要么沒有給家長推薦疫苗，要么敷衍了事。醫(yī)生不想談論疫苗是因為要談到性，他們可能更想把有限的時間用來談論家長更愿意接受的健康話題。而家長則擔心，接種HPV疫苗之后會導致青少年在性方面更加肆無忌憚。

還有一個原因，特林布爾認為是因為之前美國的青少年并沒有養(yǎng)成接種疫苗的習慣。現(xiàn)在，美國青少年應當接種三種疫苗，百白破、腦膜炎球菌聯(lián)合疫苗和HPV疫苗。“一些家長對10～12歲的孩子接種這么多疫苗不太習慣，需要對他們開展更好的教育，普及更多的知識，進行更好的溝通。”而且需要注射的次數(shù)越多，接種人數(shù)比例越小，HPV疫苗在美國的推薦劑量是三針。在這三種疫苗中，其他兩種的接種率達到了80%，只有HPV疫苗的接種率非常不理想。特林布爾認為，中國很可能會出現(xiàn)一些和美國類似的情況。

美國癌癥協(xié)會官方網(wǎng)站總結(jié)了美國父母不給孩子打HPV疫苗的五大理由：并不認為疫苗是必需的，孩子的性生活并不活躍，考慮到疫苗的安全性和負面影響，對HPV或HPV疫苗缺乏了解，沒有解釋接受專業(yè)兒童保健機構(gòu)的推薦。魏麗惠說，這些情況在中國都會遇到，需要采取積極謹慎、逐步推進的態(tài)度。

為了提高接種率，美國有專家給出的建議是，不要談論性。我們在接種百白破疫苗前并不談論白喉，以及你如何會得白喉。換句話說，HPV疫苗不是關(guān)于性，而是關(guān)于癌癥。

2007年3月8日，美國得州州長佩里頒布州長令，要求2008年進入六年級的女生都要接種HPV疫苗。圖為4名HPV受害者和醫(yī)生在新聞發(fā)布會上

那么，打了疫苗是否就萬事大吉呢？“雖然HPV疫苗對70%的宮頸癌有效，但是還有30%的宮頸癌怎么辦？”魏麗惠說，“打了疫苗后還是應該做定期體檢、篩查，不能打過疫苗就不篩查了，因為你有可能感染疫苗不能預防的HPV類型。只有烈性傳染病是終身免疫的，比如麻疹、天花、鼠疫等等，很多非烈性傳染病都不是終身免疫，包括乙肝也不是。并且，你打了乙肝疫苗，還是要去查肝功能，看看有沒有得甲肝、丙肝、戊肝等等。”

事實上，從感染HPV病毒到出現(xiàn)宮頸癌這個過程大約有20年，如果你錯過了疫苗，也不代表你最終會得宮頸癌。在這20年中，你依然可以通過篩查發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變，在早期進行治療。

據(jù)魏麗惠統(tǒng)計，50%得宮頸癌的人從沒進行過婦科篩查，一發(fā)現(xiàn)就是晚期?！昂芏喑鞘械墓ぷ魅藛T也是如此，問她為什么不查，說不認為自己會得這個病，還有人認為宮頸癌是作風問題導致的，這都是誤區(qū)。所以我們強調(diào)一級預防接種疫苗，二級預防進行篩查，都是要走在疾病前面，不要得了病才開始注意自己的身體?！?/p>

“有人說我潔身自好，我就不用打疫苗了吧？但是你總會有月經(jīng)、有性生活、要生孩子，每個過程都是一個感染通道。而且80%的人都有HPV病毒的一過性感染，并非只有行為不檢點的人才會感染?！蔽蝴惢菡f。

10年，錯過了什么？

2013年，喬友林研究室的王少明博士在《疫苗》雜志發(fā)表了一篇論文，分析了HPV疫苗缺席中國10年造成的影響。文中，他先分析了乙肝疫苗缺席所帶來的影響。

目前，全世界有2.4億慢性乙肝病毒感染者，中國占了三分之一。慢性乙肝病毒感染會導致肝硬化和肝癌的風險增加，這是一個巨大的疾病負擔。直到2010年，中國的乙肝病毒攜帶者一直遭受社會歧視，教育、就業(yè)、婚戀受到各種影響。

1981年，第一個乙肝疫苗上市后，一些國家和地區(qū)的政策隨之轉(zhuǎn)變。比如，臺灣1986年實現(xiàn)了新生兒疫苗接種計劃。1992年世界衛(wèi)生組織提出，到1997年世界各國都要把乙肝疫苗納入本國的計劃免疫項目，以期幾代人之后，在世界范圍內(nèi)消滅乙肝。

1992年，中國衛(wèi)生部將乙肝疫苗納入兒童計劃免疫管理，但家長需支付乙型肝炎疫苗及其接種費用。直到1999年，全國的乙肝疫苗覆蓋率都非常不均勻，北京的接種率是99%，但是一些西部地區(qū)只有7.8%。

2002年，我國將新生兒普種乙肝疫苗納入國家免疫規(guī)劃，家長僅需支付少量的注射勞務費即可。然而，疫苗接種幅度并沒有大規(guī)模上升。2005年，政府開始對全國所有新生兒和兒童實行全部免費的乙肝疫苗接種，由此實現(xiàn)了城市95%的覆蓋率，農(nóng)村地區(qū)83.5%～96.5%的覆蓋率。

2008年，中國衛(wèi)生部報告稱，國家免疫政策是一個偉大的成就，在1992～2006年，成功預防了8000萬新的乙肝感染病例和1900萬乙肝病毒攜帶者。王少明的文章寫道：“然而，這些榮耀并沒有考慮到昂貴的執(zhí)行延誤。我們計算過，如果在1986年就實現(xiàn)2002年的政策，可以防止6.4萬肝癌病例，42.6萬肝硬化病例，213.1萬慢性肝炎病例和852萬乙肝病毒攜帶者?！?/p>

對于HPV疫苗來說，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)公布了關(guān)于HPV疫苗的立場文件，認定疫苗是安全有效的。目前，全球已有64個國家將HPV疫苗接種納入了國家免疫規(guī)劃項目，包括一些發(fā)展中國家和新興的工業(yè)化國家，比如印度、泰國、柬埔寨、越南和菲律賓等等。

HPV疫苗在中國晚了這些年究竟造成什么影響？王少明分析，若未來我國HPV疫苗項目的接種對象為9～15歲的女孩，2006～2012年HPV疫苗的免疫接種延遲，可能造成我國5900萬女孩錯失接種良機。若這部分女孩未來不接受篩查等其他干預措施，她們中將出現(xiàn)38萬的宮頸癌新發(fā)病例和21萬宮頸癌死亡病例。

盡管世界衛(wèi)生組織推薦，但是HPV疫苗價格昂貴，三劑量方案在一些國家接近400美元，這阻止了在發(fā)展中國家的廣泛推廣，而宮頸癌死亡人數(shù)85%都發(fā)生在發(fā)展中國家。即便有協(xié)議折扣價，疫苗的成本依然阻礙了許多發(fā)展中國家全國性的接種運動。

“我們不能以犧牲一代女性的健康為代價。”喬友林說。他認為，國產(chǎn)疫苗上市后，價格將大大降低，有可能會納入國家免疫計劃，而且這個過程不會太長。目前，國產(chǎn)HPV二價疫苗的三期臨床研究也正在推進之中，喬友林和魏麗惠都參與了此試驗。該臨床研究已經(jīng)開展3年多，涉及7000多名女性，從目前情況來看，國產(chǎn)疫苗與進口疫苗的安全性相當，有效性還有待揭盲。“我們很期待?！眴逃蚜终f。