陳彤

環(huán)烯醚萜對(duì)煙酰胺-鏈脲霉素誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠生精功能的影響

陳彤

摘要：目的探討環(huán)烯醚萜對(duì)煙酰胺-鏈脲霉素誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠生精功能的影響。方法56只雄性小鼠隨機(jī)均分為7組（n=8）：對(duì)照組；糖尿病組；糖尿病小鼠服用格列本脲（0.25 mg/kg）治療組；糖尿病小鼠接受環(huán)烯醚萜（20和40 mg/kg）治療組；正常小鼠接受環(huán)烯醚萜（20和40 mg/kg）治療組。糖尿病模型制作，由腹腔注射鏈脲霉素65 mg/kg，15 min后注射煙堿120 mg/kg，然后，連續(xù)喂服格列本脲和環(huán)烯醚萜28 d。最后1次治療24 h后，提取各組血清樣本、睪丸及附睪組織，測(cè)定血激素、觀察睪丸病理切片、進(jìn)行精子參數(shù)評(píng)估。結(jié)果環(huán)烯醚萜40 mg/kg和格列本脲治療可以恢復(fù)糖尿病引起的小鼠體質(zhì)量減少（P＜0.05）；糖尿病組小鼠附睪的精子濃度和存活率顯著低于對(duì)照組，糖尿病+環(huán)烯醚萜40 mg/kg組的精子濃度和存活率顯著高于糖尿病組，糖尿病+格列本脲組比糖尿病組的小鼠精子濃度增高（均P＜0.05）；糖尿病組小鼠與對(duì)照組相比血清黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）水平顯著降低，環(huán)烯醚萜40 mg/kg和格列本脲可提升糖尿病動(dòng)物的血清LH、FSH、T水平（均P＜0.05）。結(jié)論環(huán)烯醚萜可降低糖尿病小鼠氧化損傷的危重程度，有效提升其生育能力。

關(guān)鍵詞：糖尿病，2型；環(huán)烯醚萜類；促黃體激素；卵泡刺激素；睪酮；精子；小鼠,近交C57BL；抗氧化作用

最新的預(yù)計(jì)表明，到2030年，全世界將有2.8億人面臨糖尿病的威脅，且絕大部分是2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。此外，男性不育是人類社會(huì)面臨的又一重要難題。世界范圍內(nèi)，不孕不育夫婦比例占總數(shù)的1/7，其中大約有50%的病因歸因于男性［2］。生精功能障礙是糖尿病最重要的并發(fā)癥之一，約90%的糖尿病男性會(huì)面臨生育能力下降的問(wèn)題，其中25%的T2DM患者伴有繼發(fā)性性腺功能減退，4%伴有原發(fā)性性腺功能減退［3］。還有一些研究表明糖尿病可導(dǎo)致大鼠睪丸質(zhì)量明顯降低和精子生成異常，一些糖尿病動(dòng)物模型發(fā)生下丘腦-垂體-性腺軸功能損傷和促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）釋放減少［4］。還有研究稱糖尿病患者黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）對(duì)GnRH的反應(yīng)不敏感［5］。許多糖尿病動(dòng)物性腺功能減退都與氧化應(yīng)激損傷、線粒體活性氧（Reactive oxygen species，ROS）生成增加有關(guān)［6］。因此，抗氧化劑可被用于治療氧化應(yīng)激損傷引起的內(nèi)分泌失衡和不孕不育。萜類化合物是指具有異戊二烯（C5H8）n通式以及其含氧和飽和程度不同的衍生物，可以看成是由異戊二烯或異戊烷以各種方式連結(jié)而成的一類天然化合物，在自然界中廣泛存在。環(huán)烯醚萜是萜類化合物中最常見的一類，具有廣泛的生物學(xué)活性。研究表明，環(huán)烯醚萜對(duì)人體多系統(tǒng)存在抗氧化、類似抗低溫、抗疲勞、耐缺氧及促進(jìn)皮質(zhì)激素樣作用，可以改善體內(nèi)自由基代謝和組織環(huán)境，修復(fù)細(xì)胞損傷，增加抗氧化劑的活性酶超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶等，對(duì)糖尿病的多種并發(fā)癥具有治療作用［7］。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)煙酰胺（nicotinamide，NA）和鏈脲霉素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的T2DM小鼠血清LH、FSH、睪酮（T）和精子參數(shù)變化，以期從抗氧化損傷角度深入探討糖尿病小鼠不育的可能機(jī)制。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象56只7～8周齡SPF級(jí)健康雄性C57BL小鼠，購(gòu)自天津醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心。實(shí)驗(yàn)期間小鼠自由取食，于（20±4）℃、12 h/12 h的光/暗周期飼養(yǎng)，每周測(cè)量體質(zhì)量。喂養(yǎng)1周后，按65 mg/kg給予造模組小鼠腹腔注射STZ（枸櫞酸溶解作緩沖，pH4.5，Sigma-Aldrich公司，美國(guó)），15 min后注射NA 120 mg/kg（生理鹽水溶解，Sigma-Aldrich公司，美國(guó)），連續(xù)5 d，對(duì)照組小鼠給予腹腔注射等體積的檸檬酸鈉緩沖液。小鼠空腹血糖水平超過(guò)13.89 mmol/L被認(rèn)為是糖尿病造模成功，血清葡萄糖水平較低者被剔除實(shí)驗(yàn)。

1.2研究方法小鼠隨機(jī)數(shù)字表法均分為7組（n=8）：對(duì)照組，糖尿病組，糖尿病小鼠服用格列本脲0.25 mg/kg組（糖尿病+格列本脲組），糖尿病小鼠服用環(huán)烯醚萜（分別為20和40 mg/kg）組（糖尿病+環(huán)烯醚萜20 mg/kg組、糖尿病+環(huán)烯醚萜40 mg/kg組），正常小鼠服用環(huán)烯醚萜（分別為20和40 mg/kg）組（環(huán)烯醚萜20 mg/kg組、環(huán)烯醚萜40 mg/kg組）。格列本脲和環(huán)烯醚萜連續(xù)口服28 d［8］。最后1次治療24 h后，水合氯醛麻醉脫頸處死小鼠。心臟穿刺收集血液樣本，3 500 r/min離心20 min后，保存于-80℃。移除小鼠睪丸和附睪尾，稱取睪丸質(zhì)量，并按以下公式計(jì)算睪丸體積=長(zhǎng)×寬× 高×0.52［8］。

1.3精子濃度及存活率評(píng)估將小鼠附睪尾分離并轉(zhuǎn)移到1.5 mL生理鹽水的培養(yǎng)皿中，剪碎后擠壓組織使精子游離至培養(yǎng)液。待充分游離后，用精子計(jì)數(shù)板檢測(cè)精子濃度，并進(jìn)行精子活力分級(jí)（3級(jí)：原地不動(dòng)、非前向運(yùn)動(dòng)和前向運(yùn)動(dòng)）檢測(cè)，在400倍光學(xué)顯微鏡下測(cè)定精子存活率。

1.4放射免疫法檢測(cè)血清激素水平應(yīng)用德國(guó)Siemens公司ADVIA Centaur化學(xué)發(fā)光分析儀同批測(cè)定血清FSH、LH 和T水平。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，多樣本均數(shù)比較采用ANOVA分析，組間多重比較采用SNK-q檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1環(huán)烯醚萜對(duì)小鼠體質(zhì)量、睪丸質(zhì)量和體積的影響糖尿病組小鼠體質(zhì)量低于對(duì)照組，環(huán)烯醚萜40 mg/kg和格列本脲治療可以恢復(fù)糖尿病引起的小鼠體質(zhì)量減少（P＜0.05）。糖尿病組中睪丸質(zhì)量明顯減少，應(yīng)用環(huán)烯醚萜（20和40 mg/kg）和格列本脲后，睪丸質(zhì)量均比糖尿病組增加（P＜0.05），各組睪丸體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2環(huán)烯醚萜對(duì)小鼠精子參數(shù)的影響糖尿病組小鼠附睪的精子濃度和存活率顯著低于對(duì)照組，糖尿病+環(huán)烯醚萜40 mg/kg組的精子數(shù)量和活力顯著高于糖尿病組，糖尿病+格列本脲組比糖尿病組的小鼠精子濃度增高（均P＜0.05），見表2。

2.3環(huán)烯醚萜對(duì)小鼠精子LH、FSH、T水平的影響糖尿病組小鼠與對(duì)照組相比血清LH、FSH、T水平顯著降低，環(huán)烯醚萜40 mg/kg和格列本脲可提升糖尿病小鼠的血清LH、FSH、T水平（均P＜0.05），見表2。

Tab.1　Comparison of body weights and testis weights and volumes between seven groups表1　各組小鼠體質(zhì)量、睪丸質(zhì)量和體積比較　?。╪=8，±s）

Tab.1　Comparison of body weights and testis weights and volumes between seven groups表1　各組小鼠體質(zhì)量、睪丸質(zhì)量和體積比較　?。╪=8，±s）

＊P＜0.05；a與對(duì)照組比較，b與糖尿病組比較，P<0.05

組別對(duì)照組糖尿病組糖尿病+格列本脲組糖尿病+環(huán)烯醚萜20 mg/kg組糖尿病+環(huán)烯醚萜40 mg/kg組環(huán)烯醚萜20 mg/kg組環(huán)烯醚萜40 mg/kg組F實(shí)驗(yàn)前體質(zhì)量（g）34.84±0.78 34.59±1.33 33.63±1.09 34.28±1.05 33.87±0.89 34.43±1.14 34.62±1.45 0.896實(shí)驗(yàn)后體質(zhì)量（g）39.59±2.45 28.23±0.78a32.34±1.89b30.22±2.01 37.44±1.14b38.39±2.44 38.69±2.65 19.246＊睪丸質(zhì)量（mg）91.89±4.07 67.21±4.12a81.27±5.20b87.55±5.44b94.47±5.13b101.45±9.23 96.12±4.65 51.542＊睪丸體積（mm3）3.95±0.84 2.88±0.69 3.90±0.73 2.73±0.68 2.79±0.51 3.92±0.78 4.15±0.95 2.466

Tab.2　Effects of iridoid on LH，F(xiàn)SH and T levels and sperm parameters in different groups表2　環(huán)烯醚萜對(duì)小鼠精子濃度和存活率及精子LH、FSH、T水平的影響　?。╪=8，±s）

Tab.2　Effects of iridoid on LH，F(xiàn)SH and T levels and sperm parameters in different groups表2　環(huán)烯醚萜對(duì)小鼠精子濃度和存活率及精子LH、FSH、T水平的影響　?。╪=8，±s）

＊P＜0.05；a與對(duì)照組比較，b與糖尿病組比較，P<0.05

組別對(duì)照組糖尿病組糖尿病+格列本脲組糖尿病+環(huán)烯醚萜20 mg/kg組糖尿病+環(huán)烯醚萜40 mg/kg組環(huán)烯醚萜20 mg/kg組環(huán)烯醚萜40 mg/kg組F精子濃度（×106/mL）1.98±0.20 1.51±0.16a1.99±0.19b1.66±0.16 2.04±0.16b2.02±0.21 2.14±0.20 54.658＊精子存活率（%）68.34±7.34 44.15±5.57a52.56±6.86 52.63±8.89 64.67±4.24b62.63±6.47 67.28±7.36 49.753＊組別對(duì)照組糖尿病組糖尿病+格列本脲組糖尿病+環(huán)烯醚萜20 mg/kg組糖尿病+環(huán)烯醚萜40 mg/kg組環(huán)烯醚萜20 mg/kg組環(huán)烯醚萜40 mg/kg組F LH（IU/L）26.89±1.68 19.37±1.41a24.16±1.40b22.11±1.35 26.33±1.11b28.56±2.31 28.01±2.09 15.646＊FSH（IU/L）4.67±0.33 3.78±0.18a4.47±0.32b4.27±0.36 4.73±0.28b5.11±0.63 5.22±0.44 25.179＊T（nmol/L）6.61±0.41 4.38±0.34a6.56±0.46b5.28±0.56 6.22±0.52b6.83±0.52 6.98±0.47 22.256＊

3　討論

本研究表明，NA-STZ所致糖尿病可引起小鼠體質(zhì)量和睪丸質(zhì)量減少，這與許多之前的報(bào)道是一致的［9］。這可能是由于糖尿病引起的碳水化合物、脂類和蛋白質(zhì)代謝紊亂所致［10］。本研究進(jìn)一步研究表明，加用40 mg/kg環(huán)烯醚萜可以改善糖尿病小鼠下降的體質(zhì)量和睪丸質(zhì)量。既往的研究表明糖尿病可以導(dǎo)致嚙齒類動(dòng)物精子數(shù)量和活力降低［11］。本研究中糖尿病組小鼠精子濃度和精子存活率較對(duì)照組明顯降低。同時(shí)注射NA和STZ可以誘導(dǎo)小鼠T2DM的發(fā)病，NA可以保護(hù)STZ導(dǎo)致的胰島細(xì)胞損害。氧化應(yīng)激損傷在糖尿病引起的男性生殖功能障礙中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。還有一些研究表明，STZ具有殺精作用并可引起精子發(fā)生異常，過(guò)量生成的ROS是其重要機(jī)制之一［10］。精子膜含大量多不飽和脂肪酸，對(duì)氧化應(yīng)激高度敏感。此外，ROS，尤其是過(guò)氧化氫，可能跨膜擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞并抑制一些抗氧化劑酶活性，這可能會(huì)反過(guò)來(lái)導(dǎo)致ATP減少、睪丸氧化損傷、生殖細(xì)胞凋亡、精子數(shù)量和活力下降。諸多研究證實(shí)抗氧化劑治療對(duì)精子活性的保護(hù)作用［4，8，11］。一些報(bào)道稱，環(huán)烯醚萜具有改善骨代謝的作用，通過(guò)加強(qiáng)骨髓成骨細(xì)胞抗氧化酶活性可促進(jìn)骨形成和骨修復(fù)［12］；環(huán)烯醚萜能增加大鼠肝、腦組織中過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶及肝組織中的超氧化物歧化酶活力，改善大鼠大腦細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化損傷和腦細(xì)胞凋亡［13］；環(huán)烯醚萜還可使丙二醛（malondialdehyde，MDA）和過(guò)氧化脂含量降低，對(duì)帕金森患者腦細(xì)胞起到保護(hù)作用［14］。因此，在本研究結(jié)果的基礎(chǔ)上筆者認(rèn)為，環(huán)烯醚萜可以通過(guò)改善ROS生成和抗氧化防御，從而增加精子濃度并改善精子活力。

本研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠的血清LH、FSH和T水平較對(duì)照組降低，與之前的報(bào)道一致［15］。眾所周知，F(xiàn)SH和LH對(duì)睪丸生精功能至關(guān)重要，F(xiàn)SH是評(píng)估支持細(xì)胞功能的重要指標(biāo)，F(xiàn)SH的減少會(huì)導(dǎo)致支持細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致精子生成減少；LH促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生T，糖尿病導(dǎo)致的睪丸間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和功能的降低會(huì)降低血清T水平。血糖和胰島素的代謝變化也與LH和FSH的生成有關(guān)，胰島素對(duì)睪丸間質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮正常功能和T的生產(chǎn)發(fā)揮積極作用。胰島素水平降低會(huì)顯著影響睪丸間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和功能以及血清T水平。本研究發(fā)現(xiàn)環(huán)烯醚萜40 mg/kg治療恢復(fù)了糖尿病小鼠下降的血清LH、FSH和T水平，提示環(huán)烯醚萜改進(jìn)精子參數(shù)可能是通過(guò)提高血清促性腺激素和T的水平來(lái)發(fā)揮作用的。多種用于治療男性少弱精子癥的中藥或其提取物中均含有環(huán)烯醚萜類化合物，且該化合物可能是治療男性少弱精子癥的重要化學(xué)基礎(chǔ)之一［16］；Jiang等［17］將含有環(huán)烯醚萜的中藥制劑喂服小鼠，觀察其體內(nèi)、體外受精結(jié)局，發(fā)現(xiàn)環(huán)烯醚萜可以顯著提高小鼠精子頂體酶含量并且增加受精率；還有研究認(rèn)為環(huán)烯醚萜可呈劑量依賴性地促進(jìn)體外培養(yǎng)小鼠支持細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞凋亡，也可能通過(guò)促進(jìn)支持細(xì)胞的增殖與活性促進(jìn)精子發(fā)生，改善和修復(fù)睪丸、附睪及精子的超微結(jié)構(gòu)的病理性損傷，從而保護(hù)生精功能，改善精子活力等［18］。

格列本脲屬于磺酰脲類抗糖尿病的藥物，可促進(jìn)T2DM胰島分泌胰島素。這種藥物可以通過(guò)提高抗氧化酶活性、增加抗氧化防御、增加血清促性腺激素水平、T水平和糖尿病動(dòng)物的精子生成［19］。本研究結(jié)果與先前的研究結(jié)果一致，提示格列本脲可通過(guò)其抗氧化性能改善糖尿病小鼠的生精功能障礙。

綜上，環(huán)烯醚萜通過(guò)增加血清LH、FSH、T水平來(lái)改善T2DM引起的生殖功能障礙，使精子濃度、活力升高。

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（2016-04-08收稿2016-04-26修回）

（本文編輯閆娟）

中圖分類號(hào)：R587.1，R588

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.11958/20160275

Effects of iridoid on spermatogenesis of nicotinamide-streptozotocin induced type-2 diabetic mice

CHEN Tong
Department of Urology,Tianjin Hospital,Tianjin 300211,China

Abstract：ObjectiveTo investigate the effects of iridoid on the spermatogenesis in mice of type-2 diabetes induced by nicotinamide and streptozotocin.MethodsFifty-six male C57BL mice were randomly divided into seven groups(n=8 for each group):control group,diabetic group,diabetic and glibenclamide(0.25 mg/kg)group,diabetic and iridoid(20 and 40 mg/kg)group,and iridoid(20 and 40 mg/kg)group.Diabetic model was induced by intraperitoneal injection of streptozotocin(65 mg/kg)and nicotinamide(120 mg/kg).Glibenclamide and iridoid were orally fed for 28 days.Twenty-four hours after the last treatment,blood samples,testis and the epididymis were collected for detecting blood hormones, testicular biopsy,and the evaluation of sperm parameters.ResultsThe body weights of diabetic mice were recovered from the reduction after treatment with 40 mg/kg of iridoid and glibenclamide（P＜0.05).The sperm count and viability were significantly decreased in diabetic group compared with those of control group(P＜0.05).The sperm count was significantly increased in diabetic and glibenclamide group than that of diabetic group(P＜0.05).The serum levels of lutein hormone (LH),follicle stimulating hormone(FSH)and testosterone(T)were significantly decreased in diabetic group compared with those of control group(P＜0.05).The serum levels of LH,FSH and T were increased after treatment with 40 mg/kg of iridoid and glibenclamide(P＜0.05).ConclusionThese results suggest that iridoid can reduce the level of oxidative damage indiabetic mice,and effectively improve the fertility of mice.

作者單位：天津市天津醫(yī)院泌尿外科（郵編300211）

作者簡(jiǎn)介：陳彤（1969），男，副主任醫(yī)師，主要從事泌尿外科疾病的診斷及治療

Key words:diabetes mellitus，type 2；iridoides；luteinizing hormone；follicle stimulating hormone；testosterone；spermatozoa；mice,inbred C57BL；antioxidant