楊繼娥， 左武旭， 潘月毅， 張　峰， 錢菊英， 葛　雷， 周　俊， 黃　東， 馬劍英， 姚　康， 葛均波

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海　200032

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·論著·

國(guó)產(chǎn)鈷鉻合金平臺(tái)藥物洗脫支架植入術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的臨床分析

楊繼娥， 左武旭， 潘月毅， 張峰*， 錢菊英， 葛雷， 周俊， 黃東， 馬劍英， 姚康， 葛均波

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海200032

[摘要]目的： 分析國(guó)產(chǎn)第二代鈷鉻合金平臺(tái)藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)植入術(shù)后支架內(nèi)血栓(stent thrombosis，ST)的發(fā)生情況和臨床預(yù)后，從而為國(guó)產(chǎn)第二代DES的推廣應(yīng)用提供臨床證據(jù)。 方法： 該研究分析了大型前瞻性、國(guó)際多中心注冊(cè)研究——FOCUS 研究中5 084例植入Firebird 2鈷鉻合金平臺(tái)DES患者的3年期ST累積發(fā)生率，以及ST發(fā)生患者的臨床特征、雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy， DAPT)使用情況、ST發(fā)生后的處理及預(yù)后等。結(jié)果： 5 084例入選患者中，ST的3年累積發(fā)生率為0.67%(35例)，包括急性ST 8例，亞急性ST 11例，晚期ST 8例及遲發(fā)晚期ST 8例。其中28例再行介入治療或溶栓治療后血管再通，其余7例死亡，病死率為20.6%。35例ST患者中，除3例早期停服DAPT、1例僅服用氯吡格雷外，其他患者均接受DAPT治療至少12個(gè)月。結(jié)論： FOCUS研究3年隨訪結(jié)果顯示國(guó)產(chǎn)第二代Firebird 2鈷鉻合金平臺(tái)DES植入術(shù)后ST的發(fā)生率低于1%，為該支架的臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]藥物洗脫支架；支架血栓；雙聯(lián)抗血小板治療

支架血栓(stent thrombosis，ST)作為導(dǎo)致支架植入術(shù)失敗的主要原因之一，一直備受心血管介入醫(yī)師的關(guān)注。近年來(lái)，隨著支架技術(shù)的發(fā)展和雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)的應(yīng)用, ST的發(fā)生率大大降低。大型臨床研究結(jié)果顯示，第一代藥物洗脫支架(drug-eluting stent, DES)植入術(shù)后，3年ST累積發(fā)生率約為2.2%[2]，而第二代DES 的應(yīng)用則能將3年ST累積發(fā)生率降至1.0%左右[3]。近期，一些大型臨床注冊(cè)研究同樣證實(shí)，第二代DES植入后，聯(lián)合抗血栓治療，早期ST的發(fā)生率<1%[4-6]。Firebird 2鈷鉻合金雷帕霉素洗脫支架是國(guó)產(chǎn)的第二代DES。與第一代DES相比，F(xiàn)irebird 2支架采用了鈷鉻合金支架平臺(tái)，從而能夠大大降低支架金屬梁厚度。研究證實(shí)，降低支架金屬梁厚度能夠有效緩解支架周圍的炎癥反應(yīng)，從而降低支架相關(guān)臨床不良事件的發(fā)生。

目前，F(xiàn)irebird 2支架已被廣泛應(yīng)用于臨床，然而對(duì)于Firebird 2支架植入術(shù)后ST發(fā)生的臨床數(shù)據(jù)較少，為此，本研究分析了FOCUS研究中發(fā)生ST患者的臨床特征、雙聯(lián)抗血小板藥物服用情況以及ST發(fā)生后的處理和預(yù)后, 從而為國(guó)產(chǎn)第二代DES的臨床應(yīng)用提供更多的臨床證據(jù)。

1資料與方法

1.1研究設(shè)計(jì)該研究為FOCUS研究的一項(xiàng)亞組分析。FOCUS研究為一項(xiàng)多中心、前瞻性、非對(duì)照單一治療組臨床注冊(cè)研究。研究入選所有適于置入Firebird 2支架的患者，1周內(nèi)發(fā)生過(guò)急性心肌梗死的患者除外。所有入選患者一律只接受Firebird 2支架治療。自2009年3月至2011年1月，共計(jì)5 084例患者被入選到FOCUS研究中，其中4 720例(92.8%)患者完成了3年隨訪。本研究旨在分析血栓事件的3年累計(jì)發(fā)生率，發(fā)生血栓事件患者的臨床特征，血栓形成后的處理及預(yù)后。

1.2手術(shù)及用藥所有入選患者均接受標(biāo)準(zhǔn)冠脈造影及支架植入手術(shù)治療。多支病變患者若需植入多枚支架，則所有支架均需選擇Firebird 2支架。術(shù)前用藥包括阿司匹林100 mg/d×3 d ，及氯吡格雷75 mg/d×3 d，或者單次給予阿司匹林及氯吡格雷負(fù)荷劑量各300 mg。根據(jù)患者情況，部分患者術(shù)前及術(shù)后48 h合并應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑。術(shù)后所有患者均接受DAPT治療(氯吡格雷75 mg/d， 阿司匹林100 mg/d)至少12個(gè)月，阿司匹林100 mg/d需終生服用。同時(shí)根據(jù)患者病情，給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類及他汀類藥物治療。

1.3臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)支架植入成功的標(biāo)準(zhǔn)為靶血管殘余狹窄程度<30%，心肌梗死溶栓實(shí)驗(yàn)血流分級(jí)(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)為3級(jí)。血栓形成參照ARC關(guān)于支架血栓的定義，具體如下：(1)明確的或確診的支架血栓：患者表現(xiàn)為急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)，冠脈造影或活檢見(jiàn)血栓或堵塞證據(jù)；(2)很可能的支架血栓：患者在術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生的不能用其他原因解釋的死亡，或支架植入血管供血區(qū)域再發(fā)心肌梗死，但沒(méi)有明確的冠脈造影證據(jù)證實(shí)；(3)可疑的支架血栓：支架植入30 d后發(fā)生的不能用其他原因解釋的死亡。根據(jù)血栓發(fā)生的時(shí)間不同，支架血栓還可進(jìn)一步分為：(1)急性血栓：血栓發(fā)生在術(shù)后24 h內(nèi)；(2)亞急性血栓：血栓發(fā)生于術(shù)后24 h至30 d內(nèi)；(3)晚期血栓：血栓發(fā)生于術(shù)后30 d至1年內(nèi)；(4)遲發(fā)晚期血栓：血栓發(fā)生于支架植入1年后。另外，為研究方便，大多數(shù)研究還將血栓事件分為兩大類：早期血栓和晚期血栓。早期血栓指發(fā)生在術(shù)后30 d內(nèi)的血栓，晚期血栓則指在支架植入30 d后發(fā)生的血栓。

2結(jié)果

2.1Firebird 2支架植入術(shù)后3年ST累積發(fā)生率入組的5 084例患者中，35例發(fā)生了ARC定義明確的或確診的ST及很可能的ST，3年ST累積發(fā)生率為0.67%(圖1)，其中包括急性ST 8例，亞急性ST 11例，晚期ST 8例，遲發(fā)晚期ST 8例。35例患者中33例再發(fā)急性心肌梗死，其中15例經(jīng)冠脈造影證實(shí)原支架植入處完全性血栓閉塞，TIMI血流0級(jí)；18例未經(jīng)冠脈造影證實(shí)，但心電圖檢查示急性心肌梗死發(fā)生于靶血管供血區(qū)域；另外2例患者于支架植入術(shù)后30 d內(nèi)死亡，且無(wú)明確死亡原因。

圖1　支架血栓的3年累計(jì)發(fā)生率

2.2ST患者的臨床特征在發(fā)生ST的35例患者中，男性患者23例，占65.7%；女性患者12例，占34.3%。；平均(64.7±10.6)歲 。吸煙患者16例，占47.1%；合并2型糖尿病患者10例，合并高血壓患者25例，合并高脂血癥患者10例；8例既往心肌梗死病史，1例既往卒中史，5例既往PCI手術(shù)史，1例既往CABG手術(shù)史。34例患者共有53個(gè)靶病變，平均每例患者有靶病變(1.5±0.6)個(gè)，其中75.5%(40個(gè))屬于B2/C類病變，包括完全閉塞性病變6例；參照血管平均直徑為(2.9±0.8) mm，病變平均長(zhǎng)度為(30.3±17.3) mm，術(shù)前平均狹窄程度為(84.8±11.2)%。患者共計(jì)植入支架76枚，平均每例患者植入支架2.24枚，植入支架平均直徑為(2.9±0.7) mm，平均長(zhǎng)度為(24.3±6.6) mm。

2.3ST患者的DAPT藥物服用情況8例急性ST患者均嚴(yán)格接受術(shù)前雙聯(lián)抗血小板治療：阿司匹林100 mg/d×3 d和氯吡格雷75 mg/d×3 d；或單次嚼服阿司匹林和氯吡格雷各300 mg，其中1例患者還接受血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班治療。11例亞急性ST患者中，3例患者擅自停服DAPT, 1例只服用了氯吡格雷，其余7例患者均正規(guī)服用DAPT藥物。8例晚期ST患者均堅(jiān)持服用DAPT藥物至12個(gè)月，未存在停服DAPT藥物的情況。8例遲發(fā)晚期ST患者中，6例患者12個(gè)月后仍堅(jiān)持服用DAPT至36個(gè)月，其余2例患者12個(gè)月后停服氯吡格雷，但仍堅(jiān)持服用阿司匹林。

2.4支架內(nèi)血栓形成的處理及預(yù)后33例再發(fā)急性心肌梗死的患者中，28例再行球囊成形術(shù)/支架術(shù)或組織型纖溶酶原激活劑溶栓處理后，血管再通，癥狀好轉(zhuǎn)；2例因室顫搶救無(wú)效死亡；2例經(jīng)治療后血管未再通，心源性休克死亡；1例保守治療無(wú)效死亡，加上2例支架植入術(shù)后30 d內(nèi)無(wú)明確病因死亡的患者，3年內(nèi)發(fā)生ST的患者病死率為20.6%。

3討論

Firebird 2鈷鉻合金雷帕霉素洗脫支架是由我國(guó)自主研發(fā)制造的第二代DES，在國(guó)內(nèi)得到了廣泛的應(yīng)用。本研究通過(guò)分析大型臨床登記研究FOCUS研究中ST的發(fā)生及預(yù)后，旨在為國(guó)產(chǎn)鈷鉻合金DES的廣泛應(yīng)用提供更可靠的臨床證據(jù)。

DAPT被認(rèn)為是預(yù)防DES植入術(shù)后ST發(fā)生的一個(gè)重要措施，然而對(duì)于最佳的DAPT藥物服用時(shí)間一直備受爭(zhēng)議。早期臨床研究認(rèn)為，患者在接受DES植入術(shù)后，應(yīng)服用DAPT藥物至少3～6個(gè)月，然而，很快就有研究證實(shí)，3～6個(gè)月的DAPT治療可能導(dǎo)致晚期ST的發(fā)生明顯增加[7-9]。這使得指南推薦開(kāi)始考慮至少12個(gè)月的DAPT治療，并且涌現(xiàn)了大量致力于探究最佳DAPT藥物持續(xù)時(shí)間的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。在FOCUS研究中，所有入組患者在Firebird 2 支架植入術(shù)后，均需接受DAPT藥物治療至少12個(gè)月。研究結(jié)果顯示，在DAPT藥物治療期間，ST的發(fā)生率為0.6%(26例)，低于1%，其中除4例患者停服DAPT藥物外，其余患者均正常服用DAPT藥物。推測(cè)ST發(fā)生的原因可能為：(1)手術(shù)相關(guān)因素，F(xiàn)OCUS研究為一項(xiàng)大型臨床登記研究，本研究除急性心?；颊咄猓瑹o(wú)其他排除標(biāo)準(zhǔn)，因此研究入組人群中包括大量多支病變、分叉病變、完全閉塞性病變等復(fù)雜病變患者，同時(shí)由于大量長(zhǎng)病變和小血管病變的存在使得手術(shù)難度提高，手術(shù)所需支架的數(shù)量增多，這無(wú)疑增加了ST發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；(2)患者相關(guān)因素，如上所述，F(xiàn)OCUS研究與其他臨床對(duì)照研究相比，排除標(biāo)準(zhǔn)減少，這使得大量合并嚴(yán)重疾病，如糖尿病、高血壓、既往心肌梗死、既往PCI術(shù)的患者均入選到該研究中，這些并發(fā)癥可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體血小板活性增加，纖溶系統(tǒng)活性降低，從而導(dǎo)致ST發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加；(3)遺傳因素，目前臨床廣泛使用的雙聯(lián)抗血小板藥物組合為阿司匹林和氯吡格雷，然而氯吡格雷需在肝臟被分解為其活性形式才能發(fā)揮抗血小板的作用，研究證實(shí)，有相當(dāng)一部分患者肝臟分解氯吡格雷的酶存在基因突變，這部分患者不能有效地將氯吡格雷代謝為其活性形式，從而不能有效發(fā)揮抗血小板作用，最終導(dǎo)致ST的發(fā)生。另外，在結(jié)束12個(gè)月的DAPT治療后，僅有21.27%的患者堅(jiān)持服用DAPT藥物至24個(gè)月，13.7%的患者堅(jiān)持至36個(gè)月，然而遲發(fā)晚期ST的發(fā)生率僅為0.2%(8例)，且進(jìn)一步分析顯示，在8例遲發(fā)晚期ST患者中，仍有6例堅(jiān)持服用DAPT，這一方面提示，服用DAPT藥物12個(gè)月后，停服DAPT并不會(huì)導(dǎo)致ST發(fā)生明顯增加，另一方面也提示，在12個(gè)月的基礎(chǔ)上進(jìn)一步延長(zhǎng)DAPT服用時(shí)間，可能并不會(huì)進(jìn)一步減少ST的發(fā)生。

目前，關(guān)于第二代國(guó)產(chǎn)DES支架植入術(shù)后ST發(fā)生的臨床分析較少。一些小型的臨床研究結(jié)果顯示，第一代DES植入術(shù)后，ST的發(fā)生率約為2%[10-12]。本研究中，F(xiàn)irebird 2支架植入術(shù)后，ST的3年累積發(fā)生率僅為0.67%，明顯低于國(guó)內(nèi)報(bào)道的第一代DES植入術(shù)后的ST發(fā)生率[13]，同時(shí)也低于國(guó)際大型臨床研究報(bào)道的大多數(shù)第二代DES植入術(shù)后的3年ST累積發(fā)生率[14-15]。這進(jìn)一步說(shuō)明了Firebird 2支架相較于第一代DES能夠有效降低PCI術(shù)后ST的發(fā)生率。然而，ST一旦發(fā)生，其臨床后果嚴(yán)重，病死率較高。一項(xiàng)大型臨床研究分析結(jié)果顯示，ST患者病死率高達(dá)40%～50%，大面積心肌梗死發(fā)生率為60%～70%，ST的發(fā)生也大大增加了患者住院費(fèi)用[16]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)高度重視支架植入術(shù)后ST的發(fā)生，并嚴(yán)格指導(dǎo)患者接受DAPT治療。

此外，ST的發(fā)生受多種臨床因素影響，如高血壓、糖尿病、支架貼壁不良[17]、支架過(guò)長(zhǎng)或直徑過(guò)小，停用DAPT藥物或藥物抵抗等原因均可增加ST發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但由于本研究中ST發(fā)生例數(shù)較少，因此尚不能就ST形成的相關(guān)因素做出統(tǒng)計(jì)分析，這也是本研究的不足之處。因此，關(guān)于Firebird 2 支架植入術(shù)后ST發(fā)生的相關(guān)因素分析尚有待更大的臨床研究證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1]Byrne RA, Joner M, Kastrati A. Stent thrombosis and restenosis: what have we learned and where are we going The Andreas Grüntzig Lecture ESC 2014[J]. Eur Heart J, 2015:v511.

[2]Kimura T, Morimoto T, Kozuma K, et al. Comparisons of baseline demographics, clinical presentation, and long-term outcome among patients with early, late, and very late stent thrombosis of sirolimus-eluting stents: Observations from the Registry of Stent Thrombosis for Review and Reevaluation (RESTART)[J]. Circulation, 2010,122(1):52-61.

[3]Tada T, Byrne RA, Simunovic I, et al. Risk of stent thrombosis among bare-metal stents, first-generation drug-eluting stents, and second-generation drug-eluting stents: results from a registry of 18,334 patients[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2013,6(12):1267-1274.

[4]Raber L, Magro M, Stefanini GG, et al. Very late coronary stent thrombosis of a newer-generation everolimus-eluting stent compared with early-generation drug-eluting stents: a prospective cohort study[J]. Circulation, 2012,125(9):1110-1121.

[5]Stone GW, Witzenbichler B, Weisz G, et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study[J]. Lancet, 2013,382(9892):614-623.

[6]Im E, Hong MK. Drug-eluting stents to prevent stent thrombosis and restenosis[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2016,14(1):87-104.

[7]Moses JW, Leon MB, Popma JJ, et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery[J]. N Engl J Med, 2003,349(14):1315-1323.

[8]Pandit A, Giri S, Hakim FA, et al. Shorter (/=12 months) duration dual antiplatelet therapy after drug eluting stents: a meta-analysis of randomized clinical trials[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2015,85(1):34-40.

[9]Gwon HC, Hahn JY, Park KW, et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: the Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study[J]. Circulation, 2012,125(3):505-513.

[10]艾輝，朱小玲，顏紅兵，等.直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入雷帕霉素藥物洗脫支架內(nèi)血栓形成的臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)藥, 2008,3(6):332-334.

[11]劉曉飛，王勇，李憲倫，等.雷帕霉素藥物洗脫支架血栓形成原因分析與處理[J]. 臨床心血管病雜志, 2008,124(5):330-332.

[12]李彩榮，施佳，金惠根，等.急性心肌梗死急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后支架血栓事件的危險(xiǎn)因素[J].上海醫(yī)學(xué), 2013,36(4):342-345.

[13]Liu HB, Xu B, Gao RL, et al. Outcomes of using Firebird rapamycin eluting stents in routine coronary intervention practice: one-year results from the pilot study of Firebird in China registry[J]. Chin Med J (Engl), 2006,119(7):609-611.

[14]Lee JM, Park KW, Han JK, et al. Three-year patient-related and stent-related outcomes of second-generation everolimus-eluting Xience Ⅴ stents versus zotarolimus-eluting resolute stents in real-world practice (from the Multicenter Prospective EXCELLENT and RESOLUTE-Korea Registries)[J]. Am J Cardiol, 2014,114(9):1329-1338.

[15]Meredith I, Rothman M, Erglis A, et al. Extended follow-up safety and effectiveness of the Endeavor zotarolimus-eluting stent in real-world clinical practice: two-year follow-up from the E-Five Registry[J]. Catheter Cardiovasc Interv, 2011,77(7):993-1000.

[16]Rodriguez AE, Mieres J, Fernandez-Pereira C, et al. Coronary stent thrombosis in the current drug-eluting stent era: insights from the ERACI Ⅲ trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2006,47(1):205-207.

[17]錢菊英，張峰，吳鴻誼，等.藥物洗脫支架植入后晚期支架貼壁不良導(dǎo)致延遲晚期血栓的發(fā)生[J].上海醫(yī)學(xué), 2007,30(S1):112.

[本文編輯]葉婷，賈澤軍

[收稿日期]2016-01-28[接受日期]2016-05-09

[基金項(xiàng)目]新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金(2015211C226). Supported by Natural Science Foundation of the Xinjiang Uygur Autonomous Region (2015211C226) .

[作者簡(jiǎn)介]楊繼娥，碩士生. E-mail: 14211210012@fudan.edu.cn *通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: zhang.feng@zs-hospital.sh.cn

[中圖分類號(hào)]R 815

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

Clinical analysis of stent thrombosis after implantation of domestic cobalt-chromium drug-eluting stents

YANG Ji-e, ZUO Wu-xu, PAN Yue-yi, ZHANG Feng*, QIAN Ju-ying, GE Lei, ZHOU Jun, HUANG Dong, MA Jian-ying, YAO Kang, GE Jun-bo

Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai200032, China

[Abstract]Objective： To analyze the occurence and prognosis of stent thrombosis (ST) after implantation of the Firebird 2 cobalt-chromium drug-eluting stent (DES) so as to provide abundant clinical evidence for the wide application of domestic second-generation drug-eluting stents. Methods： This study retrospectively analyzed 5 084 DES patients on the Firebird 2 cobalt-chromium alloy platform during the 3-year follow-up in the large-scale, international, multicenter FOCUS registry. Three-year cumulative incidence of ST was reported. The clinical features of ST patients, duration of dual antiplatelet therapy (DAPT), and the treatment and as prognosis of ST were the main focuses of this study.Results： The 3-year cumulative incidence of ST was 0.67% (35 cases), including 8 cases of acute ST, 11 cases of subacute ST, 8 cases of late ST and 8 cases of very late ST. Among them, 28 patients of ST were recovered after re-intervention or thrombolysis, while 7 patients were died because of treatment failure. The mortality of ST patients was 20.6%. All ST patients were treated with DAPT for at least 12 months except for 3 patients who had stopped taking DAPT and 1 patient who took clopidegrel only. Conclusions： The 3-year follow-up FOCUS study shows that, the cumulative incidence of ST is less than 1% after DES implantation on the domestic second-generation Firebird 2 cobalt-chromium alloy platform, providing reliable safety evidence for the clinical application of Firebird 2 stents.

[Key Words]drug-eluting stent; stent thrombosis; dual antiplatelet therapy